SLC6A2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | SLC6A2, NAT1, NET, NET1, SLC6A5, носитель растворенного вещества член 2 семейства 6, переносчик норэпинефрина, ген переносчика норадреналина | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM: 163970 MGI: 1270850 Гомологи : 816 Генные карты: SLC6A2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Orthologs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Виды | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Entrez | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ensembl | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
UniProt | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
RefSeq (mRNA) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) | транспортер норадреналина (NET ), также известный как транспортер норадреналина (NAT ) и член семейства 6 переносчиков растворенных веществ 2 (SLC6A2 ), является белком, который у человека кодируется геном SLC6A2 . NET является переносчиком моноаминов и отвечает за зависимый от хлорида натрия (Na / Cl) обратный захват внеклеточного норэпинефрина (NE), который также известен как норадреналин. NET также может повторно захватывать внеклеточный дофамин (DA). Обратный захват этих двух нейромедиаторов необходим для регулирования концентраций в синаптической щели. NET, наряду с другими переносчиками моноаминов, являются мишенями для многих антидепрессантов и рекреационных наркотиков. Кроме того, переизбыток NET ассоциируется с СДВГ. Имеются данные о том, что однонуклеотидный полиморфизм в гене NET (SLC6A2) может быть основным фактором некоторых из этих заболеваний. Содержание
Ген Ген транспортера норэпинефрина, SLC6A2, расположен в локусе 16q12.2 хромосомы 16 человека. Этот ген кодируется 14 экзонами. Основываясь на нуклеотидной и аминокислотной последовательности, транспортер NET состоит из 617 аминокислот с 12 доменами, пронизывающими мембрану. Структурная организация NET очень гомологична другим членам натрий / хлорид-зависимого семейства переносчиков нейромедиаторов, включая дофамин, адреналин, серотонин и транспортеры ГАМК. Однонуклеотидные полиморфизмыA однонуклеотидный полиморфизм (SNP) - это генетическая вариация, в которой последовательность генома изменена одним нуклеотидом (A, T, C или G ). NET-белки с измененной аминокислотной последовательностью (точнее, миссенс-мутация ) потенциально могут быть связаны с различными заболеваниями, которые связаны с аномально высокими или низкими уровнями норэпинефрина в плазме из-за измененной функции NET. NET SNP и возможные ассоциации с различными заболеваниями являются предметом внимания многих исследовательских проектов. Имеются данные, указывающие на связь между NET SNP и различными расстройствами, такими как психические расстройства с СДВГ, постуральная тахикардия и ортостатическая непереносимость. SNP rs3785143 и rs11568324 были связаны с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью. Однако до сих пор единственная подтвержденная прямая связь между SNP и клиническим состоянием - это SNP, Ala457Pro и ортостатическая непереносимость. На данный момент обнаружено тринадцать миссенс-мутаций NET.
Генетические вариацииэпигенетический механизм (гиперметилирование CpG-островков в промоторной области гена NET), который приводит к снижению экспрессии транспортера норадреналина (норэпинефрина) и, следовательно, фенотип нарушенного обратного захвата норэпинефрина нейронами был связан как с синдромом постуральной ортостатической тахикардии, так и паническим расстройством. Структура Упрощенная структура белка-переносчика норадреналина. Переносчиком норадреналина является состоит из 12 трансмембранных доменов (TMD). Внутриклеточная часть содержит группу амино (-NH. 2) и группу карбоксил (-COOH). Кроме того, существует большая внеклеточная петля, расположенная между TMD 3 и 4. Белок состоит из 617 аминокислот. Функция NET-функций для транспортировки синаптически высвобожденного норэпинефрина обратно в пресинаптический нейрон. До 90% высвободившегося норэпинефрина будет возвращено в клетку NET. NET функционирует, связывая приток натрия и хлорида (Na / Cl) с транспортом норэпинефрина. Это происходит при фиксированном соотношении 1: 1: 1. И NET, и транспортер дофамина (DAT) могут транспортировать норэпинефрин и дофамин. Обратный захват норадреналина и дофамина необходим для регулирования концентрации нейромедиаторов моноаминов в синаптической щели. Транспортер также помогает поддерживать гомеостатический баланс пресинаптического нейрона. Структура норэпинефринаНорэпинефрин (NE) высвобождается из норадренергических нейронов, которые иннервируют как CNS, так и ПНС. NE, также известный как норадреналин (NA), играет важную роль в контроле настроения, возбуждения, памяти, обучения и восприятия боли. NE является частью симпатической нервной системы. Нарушение регуляции выведения норадреналина с помощью NET связано со многими нервно-психическими заболеваниями, обсуждаемыми ниже. Кроме того, многие антидепрессанты и рекреационные препараты конкурируют за связывание NET с NE. Транспортные механизмы Транспорт норэпинефрина обратно в пресинаптическую клетку становится возможным благодаря котранспорту с Na и Cl. Последовательное связывание ионов приводит к возможному обратному захвату норэпинефрина. Градиенты ионов Na и Cl делают этот обратный захват энергетически выгодным. Градиент создается Na + / K + -АТФазой, которая переносит три иона натрия и два иона калия в клетку. NET имеют проводимость, аналогичную проводимости ионных каналов, управляемых лигандом. Экспрессия NET приводит к активности канала утечки. Местоположение в нервной системе NET ограничены норадренергическими нейронами и не присутствуют на нейронах, выделяющих дофамин или адреналин. Транспортеры могут быть обнаружены вдоль тела клетки, аксонов и дендритов нейрона. Сети расположены далеко от синапса, где выделяется норэпинефрин. Они находятся ближе к плазматической мембране клетки. Для этого требуется, чтобы норэпинефрин диффундировал из места, где он высвобождается, к транспортеру для обратного захвата. Транспортеры норэпинефрина ограничены нейронами симпатической системы, а также нейронами, иннервирующими мозговое вещество надпочечников, легкие и плаценту. Регуляция Регуляция функции NET сложна и является предметом текущих исследований. NET регулируются как на клеточном, так и на молекулярном уровне после трансляции. Наиболее изученные механизмы включают фосфорилирование вторым мессенджером протеинкиназой C (PKC). Было показано, что PKC подавляет функцию NET за счет секвестрации переносчика из плазматической мембраны. Аминокислотная последовательность NET имеет несколько сайтов, связанных с фосфорилированием протеинкиназы. Посттрансляционные модификации могут иметь широкий спектр эффектов на функцию NET, включая скорость слияния NET-содержащих пузырьков с плазматической мембраной и оборот транспортера. Клиническое значение Ортостатическая непереносимостьОртостатическая непереносимость (НО) - это заболевание вегетативной нервной системы (подкатегория дизавтономии ), характеризующееся появлением симптомов в положении стоя. Симптомы включают усталость, головокружение, головную боль, слабость, учащенное сердцебиение / учащенное сердцебиение, беспокойство и нарушение зрения. Часто пациенты имеют высокие концентрации норадреналина (NE) в плазме (не менее 600 пг / мл) по сравнению с симпатическим оттоком при стоянии, что позволяет предположить, что НО является гипер адренергическим состоянием. Обнаружение однояйцевых сестер-близнецов, страдающих НО, предположило генетическую основу заболевания. Была обнаружена миссенс-мутация гена NET (SLC6A2), в которой остаток аланина был заменен остатком пролина (Ala457Pro) в высококонсервативной области транспортер. Дефектная NET пациентов имела только 2% активности версии гена дикого типа. Генетический дефект в белке NET приводит к снижению активности NET, что может объяснять аномально высокие уровни NE в плазме при OI. Однако у 40 других пациентов с ОИ не было той же миссенс-мутации, что указывает на другие факторы, влияющие на фенотип однояйцевых близнецов. Это открытие связи с мутациями NET, которое приводит к снижению активности норадреналина обратного захвата и ортостатической непереносимости, предполагает, что неправильные механизмы захвата NE могут способствовать сердечно-сосудистым заболеваниям. Терапевтическое применение Ингибирование транспортера норадреналина (NET) имеет потенциальное терапевтическое применение при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), токсикомании, нейродегенеративных расстройств (например, болезни Альцгеймера (AD) и болезнь Паркинсона (PD)) и клиническая депрессия. большое депрессивное расстройствоАминептин, трициклический антидепрессант NDRI Флуоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонинаНекоторые антидепрессанты действуют, повышая уровень норадреналина, например, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗНН), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI), ингибитор обратного захвата норэпинефрина s (NRI или NERI) и трициклические антидепрессанты (TCAs). Механизм действия этих препаратов заключается в том, что ингибиторы обратного захвата предотвращают повторный захват серотонина и норадреналина пресинаптическим нейроном, парализуя нормальную функцию NET. В то же время более высокие уровни 5-HT поддерживаются в синапсе, увеличивая концентрации последних нейротрансмиттеров. Поскольку переносчик норадреналина отвечает за большую часть клиренса дофамина в префронтальной коре, SNRIs также блокируют обратный захват дофамина, накапливая дофамин в синапсе. Однако DAT, основной путь транспортировки дофамина из клетки, может снижать концентрацию дофамина в синапсе, когда NET заблокирована. В течение многих лет выбором номер один в лечении расстройств настроения, таких как депрессия, было введение ТЦА, таких как дезипрамин (норпрамин), нортриптилин (арентил, памелор), протриптилин (вивактил). и амоксапин (азендин). СИОЗС, которые в основном регулируют серотонин, впоследствии заменили трициклические препараты в качестве основного варианта лечения депрессии из-за их лучшей переносимости и меньшей частоты побочных эффектов. СДВГАтомоксетин, ингибитор NET, продаваемый как StratteraДля лечения СДВГ существует множество лекарств. Декстроамфетамин (Декседрин, Декстростат), Аддералл, метилфенидат (Риталин, Метадат, Концерта, Дайтрана) и лиздексамфетамин (Вывансе). реабсорбция катехоламинов дофамина и норэпинефрина через переносчики моноаминов (включая NET), тем самым повышая уровни этих нейротрансмиттеров в головном мозге. Сильный селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI), атомоксетин (Strattera), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения СДВГ в взрослые люди. Роль НЕТ при СДВГ аналогична тому, как она работает для облегчения симптомов депрессии. NET блокируется атомоксетином и увеличивает уровни NE в головном мозге. Он может помочь повысить способность сосредотачиваться, уменьшить импульсивность и уменьшить гиперактивность как у детей, так и у взрослых, страдающих СДВГ. Психостимуляторы КокаинКокаин - это мощный психостимулятор, который, как известно, является одним из самых распространенных веществ. Кокаин является неселективным ингибитором обратного захвата переносчиков норэпинефрина, серотонина и дофамина. Это препятствует абсорбции этих химических веществ в пресинаптическом конце и позволяет высокой концентрации дофамина, серотонина и норэпинефрина накапливаться в синаптической щели. Считается, что вероятность кокаиновой зависимости является результатом его воздействия на переносчики дофамина в ЦНС, в то время как было высказано предположение, что опасные для жизни сердечно-сосудистые эффекты кокаина могут включать в себя ингибирование NET в симпатических и Автономные синапсы ЦНС. АмфетаминыХимическая структура МДМА или «экстази»Амфетамины влияют на уровни норэпинефрина, аналогичные кокаин в том, что они оба повышают уровни NE в головном мозге. Амфетаминоподобные препараты являются субстратами для переносчиков моноаминов, включая NET, которые вызывают изменение направления транспорта нейротрансмиттеров. Амфетамины вызывают большое скопление внеклеточного NE. Высокие уровни NE в головном мозге являются причиной большинства глубоких эффектов амфетаминов, включая бдительность и аноректические, локомоторные и симпатомиметические эффекты. Однако эффекты, которые амфетамины оказывают на мозг, медленнее, но длится дольше, чем эффекты кокаина на мозг. МДМА (3,4-метилендиоксиметамфетамин или «экстази») - амфетамин, широко используемый в рекреационных целях. В исследовании сообщается, что ингибитор NET ребоксетин снижает стимулирующие эффекты MDMA у людей, демонстрируя решающую роль NET в сердечно-сосудистых и подобных стимуляторам эффектах MDMA. Дальнейшие исследования Роль NET во многих заболеваниях мозга лежит в основе важности понимания (дис) регуляции переносчика. Полная модель белков, которые связываются с переносчиком, будет полезна при разработке лекарственной терапии таких заболеваний, как шизофрения, аффективное расстройство и вегетативные расстройства. Недавно обнаруженные механизмы NET, включая способность действовать обратимо и в качестве ионного канала, открывают другие области исследований. ШизофренияХимическая структура 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (MHPG), метаболит NE. Аномально высокие уровни MHPG также указывают на нарушение регуляции NE.Роль NE в шизофрении полностью не изучена, но стимулировала исследования в этой области. Единственная связь, которая была понята между исследователями, заключается в том, что существует положительная корреляция между повышенными уровнями NE в головном мозге и спинномозговой жидкости (CSF) и активностью шизофрении. В одном исследовании было показано, что клонидин, препарат, используемый для лечения таких заболеваний, как СДВГ и высокое кровяное давление, вызывает значительное снижение уровня в плазме MHPG (3-метокси-4-гидроксифенилгликоль), метаболит NE, в нормальной контрольной группе, но не в группе больных шизофренией. Это свидетельствует о том, что при шизофрении альфа-2-адренергический рецептор, пресинаптический ингибирующий рецептор, может быть менее чувствительным по сравнению с нормально функционирующими альфа-2-рецепторами и, таким образом, иметь отношение к повышенным уровням NE при расстройстве. Помимо повышенных уровней NE в головном мозге и спинномозговой жидкости, повышенные уровни MHPG также связаны с диагнозом шизофрении. Нарушение регуляции NE при шизофрении является областью интереса для исследователей, и исследования по этой теме все еще продолжаются. Визуализация С помощью позитронно-эмиссионной томографии метод визуализации NET имеет были выборочно исследованы. 11C ME @ HAPTHI и два NET-селективных радиоиндикатора для ПЭТ-визуализации. См. Также
Ссылки Внешние ссылки
Последняя правка сделана 2021-05-31 12:31:43
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное). |