Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Vyvanse, Tyvense, Elvanse и другие |
| Другие названия | (2S) -2,6-Диамино-N - [(2S) -1-фенилпропан-2-ил] гексанамид. N - [(2S) -1-Фенил-2-пропанил] - L -лизинамид |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a607047 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Зависимость. ответственность | Высокая |
| Зависимость. ответственность | Умеренная |
| Пути введения. | Перорально (капсулы ) |
| код АТС | |
| Правовой статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 96,4% |
| Метабол ism | Гидролиз ферментами в эритроцитах изначально.. Последующий метаболизм следует за амфетамином # Фармакокинетика. |
| Начало действия | 2 ч |
| Полувыведение -жизнь | ≤1 час (пролекарство молекула). 9–11 часов (декстроамфетамин) |
| Продолжительность действия | 10–12 часов |
| Выведение | Почек: ~ 2% |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C15H25N3O |
| Молярная масса | 263,385 г · mol |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
ИнХИ
| |
| (что это?) | |
Lisdexamfetamine, продаваемый под торговой маркой Vyvanse среди других, представляет собой лекарство, которое является производное амфетамина. В основном он используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у людей старше пяти лет, а также умеренного и тяжелого компульсивного переедания у взрослых. Лисдексамфетамин принимают внутрь. В Соединенном Королевстве он обычно менее предпочтителен, чем метилфенидат. Его эффекты обычно начинаются в течение 2 часов и продолжаются до 12 часов.
Общие побочные эффекты лиздексамфетамина включают потерю аппетита, беспокойство, диарею, проблемы со сном, раздражительность и тошноту. Редкие, но серьезные побочные эффекты включают манию, внезапную сердечную смерть у людей с сердечными заболеваниями и психоз. Он имеет высокий потенциал злоупотребления в соответствии с DEA. Серотониновый синдром может возникать при использовании с некоторыми другими лекарствами. Его использование во время беременности может нанести вред ребенку, а использование во время кормления грудью не рекомендуется производителем. Лисдексамфетамин - это стимулятор центральной нервной системы (ЦНС) , который действует после преобразования организмом в декстроамфетамин. С химической точки зрения лиздексамфетамин состоит из аминокислоты L-лизина, , присоединенной к декстроамфетамину.
Лисдексамфетамин был одобрен для медицинского применения в США в 2007 году. Месячный запас в Соединенном Королевстве стоит британской Национальной службе здравоохранения около 58 фунтов стерлингов по состоянию на 2019 год. В Соединенных Штатах оптовая стоимость этой суммы составляет около долл. США 264. В 2017 году это было 91-е место в списке наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, на него было выписано более восьми миллионов рецептов. Это контролируемое вещество Списка II в Соединенном Королевстве и контролируемое вещество Списка II в Соединенных Штатах.
капсулы Vyvanse по 30 мг Лисдексамфетамин используется в основном для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и компульсивное переедание ; он имеет такое же применение вне инструкции, что и другие фармацевтические амфетамины. Лица старше 65 лет обычно не тестировались в клинических испытаниях лиздексамфетамина для лечения СДВГ. Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных вызывает аномальное развитие дофаминовой системы или повреждение нервов, но у людей с СДВГ фармацевтические амфетамины в терапевтических дозах, по-видимому, улучшают развитие мозга. и рост нервов. Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) предполагают, что длительное лечение амфетамином уменьшает нарушения структуры и функций мозга, обнаруживаемые у субъектов с СДВГ, и улучшает функцию в нескольких частях мозга, например, в правой хвостатое ядро базальных ганглиев.
Обзоры клинических исследований стимуляторов подтвердили безопасность и эффективность длительного непрерывного использования амфетамина для лечения СДВГ. Рандомизированные контролируемые испытания непрерывная терапия стимуляторами для лечения СДВГ в течение 2 лет продемонстрировала эффективность и безопасность лечения. Два обзора показали, что длительная непрерывная терапия стимуляторами при СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. Е. Гиперактивности, невнимательности и импульсивности), повышения качества жизни и академических достижений, а также улучшения в большом количестве функциональных результатов по 9 категориям результатов, связанных с учёбой, антисоциальным поведением, вождением, немедицинским употреблением наркотиков, ожирением, родом занятий, самооценкой, использованием услуг (т. е. академической, профессиональной, медицинской, финансовой и юридической услуги), и социальная функция. В одном обзоре освещалось девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения амфетамином от СДВГ у детей, в котором было обнаружено среднее повышение на 4,5 IQ баллов, постоянное повышение внимания и продолжающееся снижение разрушительного поведения и гиперактивности. Другой обзор показал, что на основании самых длительных последующих исследований, проведенных на сегодняшний день, терапия стимуляторами в течение всей жизни, которая начинается в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ. как взрослый.
Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых системах нейротрансмиттеров мозга ; Эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна в префронтальная кора. Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они увеличивают активность нейромедиаторов в этих системах. Примерно 80% тех, кто использует эти стимуляторы, видят улучшение симптомов СДВГ. Дети с СДВГ, принимающие стимулирующие препараты, обычно лучше общаются со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. В Кокрановских обзорах лечения СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами указано, что краткосрочные исследования продемонстрировали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но при этом процент отмены у них выше, чем у других. стимулирующие препараты из-за их неблагоприятных побочных эффектов. Кокрановский обзор лечения СДВГ у детей с тиками, такими как синдром Туретта, показал, что стимуляторы в целом не усугубляют тики, но высокие дозы декстроамфетамин может обострять тики у некоторых людей.
В 2015 г. был проведен систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических испытаний обнаружили, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает умеренное, но однозначное улучшение когнитивных функций, включая рабочую память, долгосрочное эпизодическая память, тормозной контроль и некоторые аспекты внимания у нормальных здоровых взрослых; известно, что эти эффекты амфетамина, улучшающие познавательные способности, частично опосредуются посредством непрямой активации как рецептора допамина D 1, так и адренорецептора α 2 в префронтальной коре . Систематический обзор, проведенный в 2014 году, показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти, что, в свою очередь, приводит к улучшению запоминания информации. Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность корковой сети, эффект, который способствует улучшению рабочей памяти у всех людей. Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают выраженность задачи (мотивацию к выполнению задачи) и увеличивают возбуждение (бодрствование), в свою очередь способствуя целенаправленному поведению. Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и сдаче экзаменов. На основании исследований самоотчетов о незаконном употреблении стимуляторов, 5–35% студентов колледжей употребляют перенаправленные стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для повышения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут влиять на рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля.
Некоторые спортсмены используют амфетамин для психологических и эффекты повышения спортивных результатов, такие как повышенная выносливость и бдительность; однако немедицинское употребление амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами. Было показано, что у здоровых людей в терапевтических дозах перорально амфетамин увеличивает мышечную силу, ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (т.е. начало утомляемости ), улучшая при этом время реакции. Амфетамин улучшает выносливость и время реакции в основном за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированных уровнях воспринимаемого напряжения, игнорируя «предохранительный выключатель», позволяя предельному температурному пределу увеличиваться, чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно запрещено. В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты; однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают работоспособность, такие как быстрое разрушение мышц и повышение температуры тела.
Фармацевтический димезилат лиздексамфетамина противопоказан пациенты с гиперчувствительностью к амфетаминовым продуктам или любому из неактивных ингредиентов препарата. Он также противопоказан пациентам, принимавшим ингибитор моноаминоксидазы (MAOI) в течение последних 14 дней. Продукты с амфетамином противопоказаны Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA) людям с историей злоупотребления наркотиками, сердечными заболеваниями, или тяжелое возбуждение или беспокойство, или у тех, кто в настоящее время страдает артериосклерозом, глаукомой, гипертиреозом или тяжелой гипертонией. USFDA советует всем, у кого биполярное расстройство, депрессия, повышенное кровяное давление, проблемы с печенью или почками, мания, психоз, феномен Рейно, судороги, проблемы со щитовидной железой, тики или синдром Туретта для отслеживания их симптомов принимая амфетамин. Амфетамин классифицируется в категории C беременности в США. Это означает, что в исследованиях на животных наблюдались повреждения плода, а адекватные исследования на людях не проводились; Амфетамин по-прежнему можно назначать беременным женщинам, если потенциальные выгоды перевешивают риски. Также было показано, что амфетамин проникает в грудное молоко, поэтому USFDA советует матерям избегать грудного вскармливания при его употреблении. Из-за возможности задержки роста USFDA рекомендует контролировать рост и вес детей и подростков, которым прописаны амфетамины. Информация о назначении, утвержденная Австралийским управлением терапевтических товаров, дополнительно противопоказана к анорексии.
Продукты, содержащие лиздексамфетамин, имеют профиль безопасности, сопоставимый с профилями содержащие амфетамин.
Фармакодинамика амфетамина в дофамине нейрон.
 через AADC  Амфетамин проникает в пресинаптический нейрон через нейрональную мембрану или через DAT . Попав внутрь, он связывается с TAAR1 или входит в синаптические пузырьки через VMAT2 . Когда амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, что, в свою очередь, вызывает высвобождение дофамина в цитозоль (область светло-коричневого цвета) через VMAT2. Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость возбуждения дофаминового нейрона через калиевые каналы и активирует протеинкиназу A (PKA) и протеинкиназу. C (PKC), который впоследствии фосфорилирует DAT. PKA-фосфорилирование заставляет DAT выводиться в пресинаптический нейрон (интернализировать ) и прекращать транспорт. PKC-фосфорилированный DAT может либо действовать в обратном направлении, либо, как PKA-фосфорилированный DAT, интернализировать и прекращать транспорт. Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через CAMKIIα -зависимый путь, в свою очередь, вызывая отток дофамина. |
Лисдексамфетамин является неактивным пролекарством который превращается в организме в декстроамфетамин, фармакологически активное соединение, которое отвечает за активность препарата. После перорального приема лиздексамфетамин расщепляется ферментами красных кровяных телец с образованием L-лизина, незаменимой аминокислоты естественного происхождения, и декстроамфетамина. На превращение лиздексамфетамина в декстроамфетамин не влияет pH желудочно-кишечного тракта, и на него вряд ли повлияют изменения нормального времени прохождения через желудочно-кишечный тракт.
оптические изомеры из амфетамин, т.е. декстроамфетамин и левоамфетамин, являются агонистами TAAR1 и ингибиторами везикулярного переносчика моноаминов 2, которые могут проникать в моноаминовые нейроны; это позволяет им высвобождать моноамин нейротрансмиттеры (дофамин, норадреналин и серотонин, среди прочих) из их мест хранения в пресинаптическом нейроне, а также для предотвращения обратного захвата этих нейротрансмиттеров из синаптической щели.
Лисдексамфетамин был разработан с целью обеспечения длительного действия эффект, который сохраняется в течение дня, с уменьшением вероятности злоупотребления. Присоединение аминокислоты лизина замедляет относительное количество декстроамфетамина, доступного в кровоток. Поскольку в капсулах лиздексамфетамина нет свободного декстроамфетамина, декстроамфетамин не становится доступным при механических манипуляциях, таких как дробление или простая экстракция. Для производства декстроамфетамина из лиздексамфетамина необходим относительно сложный биохимический процесс. В отличие от Adderall, который содержит примерно равные части рацемических солей амфетамина и декстроамфетамина, лиздексамфетамин представляет собой формулу декстроамфетамина с одним энантиомером. Проведенные исследования показывают, что димезилат лиздексамфетамина может иметь меньший потенциал злоупотребления, чем декстроамфетамин, и профиль злоупотребления подобен диэтилпропиону в дозировках, одобренных FDA для лечения СДВГ, но по-прежнему имеет высокий уровень злоупотребления потенциал, когда эта дозировка превышена более чем на 100%.
Пероральная биодоступность амфетамина зависит от рН желудочно-кишечного тракта; он хорошо всасывается из кишечника, и его биодоступность обычно составляет более 75% для декстроамфетамина. Амфетамин - слабое основание с pKa 9,9; следовательно, когда pH является основным, больше лекарственного средства находится в его липидной растворимой форме свободного основания и больше всасывается через богатые липидами клеточные мембраны кишечника эпителий. И наоборот, кислый pH означает, что лекарственное средство преимущественно находится в водорастворимой катионной (соли) форме и меньше абсорбируется. Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связывается с белками плазмы. После абсорбции амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости и тканях мозга.
9>период полураспада энантиомеров амфетамина различается и зависит от pH мочи. При нормальном pH мочи период полураспада декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9-11 часов и 11-14 часов соответственно. Сильно кислая моча сокращает период полураспада энантиомера до 7 часов; очень щелочная моча увеличивает период полувыведения до 34 часов. Варианты с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением солей обоих изомеров достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после введения дозы соответственно. Амфетамин выводится через почки, при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. Когда pH мочи является щелочным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. Когда pH мочи ненормальный, извлечение амфетамина с мочой может варьироваться от 1% до 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой соответственно. После приема внутрь амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. Примерно 90% проглоченного амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы.
Пролекарство лиздексамфетамин не так чувствительно к pH, как амфетамин, когда всасывается в желудочно-кишечном тракте; после абсорбции в кровоток он превращается ассоциированными с эритроцитами -ассоциированными ферментами в декстроамфетамин посредством гидролиза. Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа.
CYP2D6, дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА-лигаза (XM-лигаза) и глицин-N-ацилтрансфераза (GLYAT) - это ферменты, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты у людей. Амфетамин имеет различные экскретируемые продукты метаболизма, включая 4-гидроксиамфетамин, 4-гидроксиноэфедрин, 4-гидроксифенилацетон, бензойную кислоту, гиппуровая кислота, норэфедрин и фенилацетон. Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин, 4-гидроксиноэфедрин и норэфедрин. Основные метаболические пути включают ароматическое пара-гидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N-окисление, N-деалкилирование и дезаминирование. Известные метаболические пути, определяемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у людей включают следующее:
Метаболические пути амфетамина у людей  4-гидроксифенилацетон Фенилацетон Бензойная кислота Гиппуриновая кислота Амфетамин Норефедрин 4- Гидроксиамфетамин 4- Гидроксиноэфедрин Пара-. ГидроксилированиеПара-. ГидроксилированиеПара-. Гидроксилирование 640>CYP2D6 CYP2D6 неопознанный Бета-. Гидроксилирование Бета-. Гидроксилирование DBH DBH. Окислительное. Дезаминирование FMO3 Окисление неопознано Глицин. Конъюгация XM-лигаза. GLYAT Основными активными метаболитами амфетамина являются 4-гидроксиамфетамин и норэфедрин; при нормальном pH мочи около 30–40% амфетамина выводится в неизменном виде и примерно 50% выводится в виде неактивных метаболитов (нижний ряд). Остальные 10–20% выводятся в виде активных метаболитов. Бензойная кислота метаболизируется ХМ-лигазой в промежуточный продукт, бензоил-КоА, который затем метаболизируется ГЛИАТ в гиппуровую кислоту. |
Лисдексамфетамин представляет собой замещенный амфетамин с амидной связью, образованной конденсацией декстроамфетамина с карбоксилатом. группа из незаменимой аминокислоты L-лизин. Реакция протекает с сохранением стереохимии, поэтому продукт лиздексамфетамин существует в виде единственного стереоизомера. Существует много возможных названий лиздексамфетамина на основе номенклатуры ИЮПАК, но обычно его называют N - [(2S) -1-фенил-2-пропанил] - L -лизинамид или (2S) -2,6-диамино-N - [(1S) -1-метил-2-фенилэтил] гексанамид. Реакция конденсации происходит с потерей воды:
Амин функциональные группы уязвимы к окислению в воздухе, и поэтому содержащие их фармацевтические препараты обычно формулируют в виде солей, где этот фрагмент был протонирован. Это увеличивает стабильность, растворимость в воде и, преобразовывая молекулярное соединение в ионное соединение, увеличивает температуру плавления и тем самым обеспечивает получение твердого продукта. В случае лиздексамфетамина это достигается путем взаимодействия с двумя эквивалентами метансульфоновой кислоты с образованием соли ди мезилата, водорастворимой (792 мг · мл) порошок от белого до кремового цвета.
Димезилат лиздексамфетамина является одним из имеющихся в продаже препаратов, доставляющих декстроамфетамин. В следующей таблице сравнивается препарат с другими фармацевтическими препаратами на основе амфетамина.
| лекарственное средство | формула | молекулярная масса. | амфетаминовое основание. | амфетаминовое основание. в равных дозах | доз с. равное содержание основания.. | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (г / моль) | (процент) | (доза 30 мг) | ||||||||
| всего | основание | всего | декстро- | лево- | декстро- | лево- | ||||
| сульфат декстроамфетамина | (C9H13N)2•H2SO4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 73,38% | — | 22,0 мг | — | 30,0 мг | |
| сульфат амфетамина | (C9H13N)2•H2SO4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 36,69% | 36,69% | 11,0 мг | 11,0 мг | 30,0 мг | |
| Аддералл | 62,57% | 47,49% | 15,08% | 14,2 мг | 4,5 мг | 35,2 мг | ||||
| 25% | сульфат декстроамфетамина | (C9H13N)2•H2SO4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 73,38% | — | |||
| 25% | сульфат амфетамина | (C9H13N)2•H2SO4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 36,69% | 36,69% | |||
| 25% | сахарат декстроамфетамина | (C9H13N)2•C6H10O8 | 480,55 | 270,41 | 56,27% | 56,27% | — | |||
| 25% | амфетамин моногидрат аспартата | (C9H13N) • C 4H7NO4•H2O | 286,32 | 135,21 | 47,22% | 23,61% | 23,61% | |||
| димезилат лиздексамфетамина | C15H25N3O • (CH 4O3S)2 | 455,49 | 135,21 | 29,68% | 29,68% | — | 8,9 мг | — | 74,2 мг | |
| суспензия на основе амфетамина | C9H13N | 135,21 | 135,21 | 100% | 76,19% | 23,81% | 22,9 мг | 7,1 мг | 22,0 мг | |
Лисдексамфетамин был разработан компанией New River Pharmaceuticals, которая была куплена Takeda Pharmaceuticals путем ее приобретения из Shire Pharmaceuticals незадолго до начала продаж. Он был разработан с целью создания более долговечной и менее используемой версии декстроамфетамина, поскольку требование превращения в декстроамфетамин с помощью ферментов в эритроцитах задерживает начало его действия, независимо от путь введения.
23 апреля 2008 г. FDA одобрило лиздексамфетамин для лечения СДВГ у взрослых. 19 февраля 2009 г. Министерство здравоохранения Канады одобрило капсулы 30 мг и 50 мг лиздексамфетамина для лечения СДВГ.
В январе 2015 г. лиздексамфетамин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения компульсивного переедания у взрослых.
Квота производства на 2016 год в США составила 29750 килограммов.
Лисдексамфетамин представляет собой сокращение L-лизина - декстроамфетамин.
По состоянию на июль 2014 года лиздексамфетамин продавался под следующими брендами: Elvanse, Samexid, Tyvense, Venvanse и Vyvanse.
Некоторые клинические испытания, в которых лиздексамфетамин использовался в качестве дополнительной терапии с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI) или Ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI) для резистентной к лечению депрессии показал, что он не более эффективен, чем использование SSRI или SNRI отдельно. Другие исследования показали, что психостимуляторы усиливают действие антидепрессантов и не назначаются при лечении устойчивой депрессии. В этих исследованиях пациенты показали значительное улучшение энергии, настроения и психомоторной активности. В феврале 2014 года компания Shire объявила, что два поздних клинических испытания показали, что Vyvanse не является эффективным средством от депрессии.
