Протеинкиназа C | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
Номер EC | 2.7.11.13 | ||||||||
Номер CAS | 141436-78-4 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | Представление IntEnz | ||||||||
BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
ExPASy | Представление NiceZyme | ||||||||
KEGG | Запись KEGG | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
PRIAM | профиль | ||||||||
PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Онтология гена | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
Концевой домен протеинкиназы C | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
Символ | Pkinase_C | ||||||||
Pfam | PF00433 | ||||||||
InterPro | IPR017892 | ||||||||
|
Протеинкиназа C, обычно сокращенно PKC (EC 2.7.11.13), представляет собой семейство протеинкиназы ферменты, которые участвуют в контроле функции других белков посредством фосфорилирования гидроксильных групп серина и треонин аминокислотных остатков на этих белках или члене этого семейства. Ферменты PKC, в свою очередь, активируются сигналами, такими как увеличение концентрации диацилглицерина (DAG) или ионов кальция (Ca). Следовательно, ферменты PKC играют важную роль в нескольких каскадах передачи сигнала.
Семейство PKC состоит из пятнадцати изоферментов у человека. Они делятся на три подсемейства в зависимости от их требований к вторичному посланнику: обычные (или классические), новые и нетипичные. Обычные (c) PKC содержат изоформы α, β I, β II и γ. Для их активации требуется Ca, DAG и фосфолипид, такой как фосфатидилсерин. Новые (n) PKC включают изоформы δ, ε, η и θ и требуют DAG, но не требуют Ca для активации. Таким образом, обычные и новые PKC активируются через тот же путь передачи сигнала , что и фосфолипаза C. С другой стороны, атипичные (а) PKC (включая изоформы протеинкиназы Mζ и ι / λ) не требуют для активации ни Са, ни диацилглицерина. Термин «протеинкиназа С» обычно относится ко всему семейству изоформ.
Структура всех PKC состоит из регуляторного домена и каталитического домена, связанных вместе эфир шарнирной областью. Каталитическая область является высококонсервативной среди различных изоформ, а также, в меньшей степени, среди каталитической области других серин / треониновых киназ. Различия в требованиях второго мессенджера в изоформах являются результатом регуляторной области, которые сходны в пределах классов, но различаются между ними. Большая часть кристаллической структуры каталитической области PKC не была определена, за исключением PKC theta и iota. Благодаря сходству с другими киназами, кристаллическая структура которых была определена, структура может быть строго предсказана.
Регуляторный домен или амино-конец PKC содержит несколько общих субрегионов. Домен C1, присутствующий во всех изоформах PKC, имеет сайт связывания для DAG, а также негидролизуемых нефизиологических аналогов, называемых сложными эфирами форбола. Этот домен является функциональным и способен связывать DAG как в обычных, так и в новых изоформах, однако домен C1 в атипичных PKC неспособен связываться с DAG или сложными эфирами форбола. Домен C2 действует как сенсор Са и присутствует как в обычных, так и в новых изоформах, но функционирует как сенсор Са только в традиционных. Область псевдосубстрата, которая присутствует во всех трех классах PKC, представляет собой небольшую последовательность аминокислот, которая имитирует субстрат и связывается с полостью для связывания субстрата в каталитическом домене, без критических остатков фосфоакцептора серина, треонина, сохраняя фермент неактивным. Когда Ca и DAG присутствуют в достаточных концентрациях, они связываются с доменами C2 и C1 соответственно и рекрутируют PKC на мембрану. Это взаимодействие с мембраной приводит к высвобождению псевдосубстрата из каталитического сайта и активации фермента. Однако для того, чтобы эти аллостерические взаимодействия произошли, PKC должен быть сначала правильно свернут и в правильной конформации, допускающей каталитическое действие. Это зависит от фосфорилирования каталитической области, обсуждаемой ниже.
Каталитическая область или киназное ядро PKC позволяет обрабатывать различные функции; PKB (также известная как Akt ) и киназы PKC содержат приблизительно 40% сходства аминокислотных последовательностей . Это сходство увеличивается до ~ 70% в PKC и даже выше при сравнении внутри классов. Например, две атипичные изоформы PKC, ζ и ι / λ, идентичны на 84% (Selbie et al., 1993). Из более чем 30 структур протеинкиназ, кристаллическая структура которых была выявлена, все имеют одинаковую базовую организацию. Они представляют собой двулопастную структуру с β-листом, состоящим из N-концевой доли, и α-спиралью, составляющей C-концевую долю. Сайты связывания АТФ и субстрата расположены в щели, образованной этими двумя долями. Это также место, где связывается псевдосубстратный домен регуляторной области.
Другой особенностью каталитической области PKC, которая важна для жизнеспособности киназы, является ее фосфорилирование. Традиционные и новые PKC имеют три сайта фосфорилирования, называемых: петлей активации, мотивом поворота и гидрофобным мотивом. Атипичные PKC фосфорилируются только по активационной петле и поворотному мотиву. Фосфорилирование гидрофобного мотива становится ненужным благодаря присутствию глутаминовой кислоты вместо серина, который, будучи отрицательным зарядом, действует аналогично фосфорилированному остатку. Эти события фосфорилирования необходимы для активности фермента, и 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 (PDPK1 ) является киназой, расположенной выше по течению, ответственной за инициирование процесса путем трансфосфорилирования петли активации
.консенсусная последовательность ферментов протеинкиназы C аналогична последовательности протеинкиназы A, поскольку она содержит основные аминокислоты, близкие к Ser / Thr фосфорилироваться. Их субстратами являются, например, белки MARCKS, киназа MAP, ингибитор фактора транскрипции IκB, рецептор витамина D 3VDR, Raf-киназа, кальпаин и рецептор эпидермального фактора роста.
После активации ферменты протеинкиназы C перемещаются к плазматической мембране посредством Белки RACK (мембраносвязанный рецептор для активированных белков протеинкиназы С). Ферменты протеинкиназы C известны своей долгосрочной активацией: они остаются активированными после того, как исходный сигнал активации или Са-волна исчезла. Предполагается, что это достигается путем производства диацилглицерина из фосфатидилинозита фосфолипазой ; жирные кислоты также могут играть роль в долгосрочной активации.
PKC было приписано множество функций. Повторяющиеся темы заключаются в том, что PKC участвует в десенсибилизации рецепторов, в модуляции событий структуры мембраны, в регуляции транскрипции, в опосредовании иммунных ответов, в регуляции роста клеток, а также в обучении и памяти. Эти функции достигаются посредством PKC-опосредованного фосфорилирования других белков. Однако белки-субстраты, присутствующие для фосфорилирования, различаются, поскольку экспрессия белков различна в разных типах клеток. Таким образом, эффекты PKC зависят от типа клеток:
Протеинкиназа C, активированный промотором опухоли сложным эфиром форбола, может фосфорилировать сильные активаторы транскрипции и, таким образом, приводить к повышенной экспрессии онкогенов, способствуя прогрессированию рака, или препятствовать другим явлениям. Однако продолжительное воздействие эфира фобола способствует подавлению протеинкиназы C. Мутации с потерей функции и низкий уровень белка PKC распространены при раке, что подтверждает общую подавляющую опухоль роль протеинкиназы C.
Ферменты протеинкиназы C являются важными медиаторами проницаемости сосудов и участвуют в различных сосудистых заболеваниях, включая нарушения, связанные с гипергликемией при сахарном диабете, а также в повреждение эндотелия и повреждение тканей, связанное с сигаретным дымом. Активации PKC на низком уровне достаточно, чтобы обратить хиральность клеток через передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / AKT и изменить организацию соединений белка между клетками с противоположной хиральностью, что приводит к неожиданному существенному изменению проницаемости эндотелия, что часто приводит к воспалению и заболеванию.
Ингибиторы протеинкиназы C, такие как рубоксистаурин, потенциально могут быть полезны при периферической диабетической нефропатии.
Хелеритрин - природный селективный ингибитор PKC. Другими встречающимися в природе PKCI являются миябенол C, мирицитрин, госсипол.
Другие PKCI: вербаскозид, BIM-1.
бриостатин 1 может действовать как ингибитор PKC; Его исследовали на предмет рака.
Тамоксифен является ингибитором PKC.
Активатор протеинкиназы C мебутат ингенола, полученный из растения Euphorbia peplus, одобрен FDA для лечения актинического кератоза.
Бриостатин 1 может действовать как активатор PKC, и с 2016 года исследуется на болезнь Альцгеймера.
На сайте Wikimedia Commons есть средства массовой информации Протеинкиназа C и активаторы PKC. |