Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговые наименования | Zyvox, Zyvoxid и др. |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a602004 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Внутривенная инфузия, перорально |
| Класс препарата | Оксазолидинон антибиотик |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ~ 100% (перорально) |
| Связывание с белками | Низкое (31%) |
| Метаболизм | печень (50–70%, CYP не участвует) |
| Период полувыведения | 3–7 часов; более длительный период полувыведения в CSF, чем в плазме |
| Выведение | не почек, почки и фекалии |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| NIAID Chem PDB <58055>0709 лиганд | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.121.520  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C16H20FN3O4 |
| Молярная масса | 337,351 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
Линезолид - это антибиотик, Использование для лечения и нфекции, вызванные Гра m-положительные бактерии, устойчивые к другим антибиотикам. Линезолид активен в отношении пропагандистских бактерий, вызывающих заболевания, включая стрептококки, устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE) и метициллин-устойчивый золотистый стафилококк (MRSA). Основное применение - инфекции кожи и пневмония, хотя его можно использовать при множестве других инфекций, включая туберкулез с лекарственной устойчивостью. Он используется либо инъекцией в вену, либо перорально.
При краткосрочном применении линезолид является безопасным антибиотиком. Его можно применять людям любого возраста и людей с заболеванием печени или нарушением функции почек. Общие эффекты при краткосрочном использовании включают побочную боль головную, диарею, сыпь и тошноту. Серьезные побочные эффекты могут включать серотониновый синдром, подавление костного мозга и высокий уровень лактата в крови, особенно при использовании более двух недель. При более длительном использовании он может вызвать повреждение нерва, включая повреждение зрительного нерва, которое может быть необратимым.
Как ингибитор синтеза белка, линезолид путем подавления продукции бактериального белка. Это либо останавливает рост, либо приводит к гибели бактерий. Хотя многие антибиотики работают таким образом, точный механизм действия линезолида кажется уникальным в том смысле, что он блокирует начало белка, а не одну из стадий. По состоянию на 2014 год устойчивость бактерий к линезолиду оставалась низкой. Линезолид входит в класс препаратов оксазолидинонов.
Линезолид был открыт в середине 1990-х годов и был одобрен для коммерческого использования в 2000 году. Он внесен в список Всемирной организации здравоохранения. Список основных лекарственных средств. Всемирная организация здравоохранения классифицирует линезолид как критически важный для медицины человека. Линезолид доступен как непатентованный препарат.
Основное применение линезолида - лечение тяжелые инфекции, вызванные аэробными грамположительные бактерии, устойчивыми к другим антибиотикам; его следует применять против бактерий, чувствительных к лекарствам, таких как пенициллины и цефалоспорины. И в популярной прессе, и в научной литературе линезолид был назван «резервным антибиотиком» - тем, который следует использовать с осторожностью, чтобы он оставался эффективным лекарством последней инстанции против других трудноизлечимых инфекций. 104>
В США показания к применению линезолида, одобренными Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), являются лечение устойчивых к ванкомицину Enterococcus faecium. инфекции с или без бактериальной инвазии кровотока ; нозокомиальная пневмония (внутрибольничная) и внебольничная пневмония, вызванная S. aureus или S. pneumoniae; осложненные инфекции кожи и кожных структур (cSSSI), вызванные восприимчивыми инфекциями бактериями, включая диабетической стопы, если не осложнились остеомиелитом (инфекция костей и костного мозга); и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. pyogenes или S. aureus. Производитель не рекомендует использовать линезолид при внебольничной пневмонии или неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных MRSA. В Соединенном Королевстве пневмония и cSSSI являются единственными показаниями, указанными в маркировке продукта.
Линезолид, по-видимому, так же безопасен и эффективен для детей и новорожденных, как и для взрослых.
Большой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показали, что линезолид более эффективен, чем гликопептидные антибиотики (такие как ванкомицин и тейкопланин ) и бета-лактамные антибиотики в лечении инфекций кожи и мягких тканей (SSTI), вызванных грамположительными бактериями, и небольшие исследования, по-видимому, подтверждают его превосходство над тейкопланином в лечении всех грамположительных инфекций. 104>
При лечении инфекций диабетической стопы линезолид оказывается дешевле и эффективнее ванкомицина. В открытом исследовании 2004 г. он был так же эффективен, как ампициллин / сульбактам и амоксициллин / клавулановая кислота, намного превосходил пациентов с язвами стопы и без остеомиелит, но со значительно более высокой количество побочных эффектов. Метаанализ 18 рандомизированных контролируемых исследований 2008 года показал, что лечение линезолидом неэффективно так же часто, как и другие антибиотики независимо от того, был ли у пациентов остеомиелит.
Некоторые рекомендуют комбинации более дешевых или более рентабельных препаратов (такие как ко-тримоксазол с рифампицином или клиндамицин ) следует опробовать перед линезолидом при лечение SSTI, когда это позволяет чувствительность возбудителя.
Не наблюдается значительных различий в показателях успешности лечения линезолидом, гликопептидами или установлен бета-лактамными антибиотиками при лечении пневмонии. Клинические рекомендации для лечения внебольничных заболеваний. приобретенная пневмония, разработанная Американским обществом инфекционных заболеваний и Американским обществом инфекционных заболеваний, рекомендуют зарезервировать линезолид в тех случаях, когда MRSA подтвержден как возбудитель, или когда MRSA-инфекция подозревается на основании клинической картины. Рекомендации Британского торакального общества не рекомендуют его в лечении первой линии, а скорее как альтернативу ванкомицину. Линезолид также является приемлемым средством лечения второй линии внебольничной пневмококковой пневмонии при наличии устойчивости к пенициллину.
Руководящие принципы рекомендуют линезолид или ванкомицин в лечении первой линии при внутрибольничной (нозокомиальной) пневмонии, вызванной MRSA. Некоторые исследования показали, что линезолид лучше ванкомицина против нозокомиальной пневмонии, особенно вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной MRSA, возможно потому, что проникновение линезолида в бронхиальные жидкости намного выше, чем у ванкомицина. Однако были подняты некоторые вопросы в дизайне исследования, ставящие под сомнение результаты, свидетельствующие о превосходстве линезолида. Невзирая на это, предоставляет возможность использования льготной пероральной биодности, что позволяет легко переключиться на пероральную терапию, и тот факт, что плохая функция почек не является препятствием для использования. Напротив, получение правильной дозировки ванкомицина у пациентов с почечной недостаточностью очень сложно.
На этой эхокардиограмме видны вегетации на трикуспиде. клапан (белая стрелка), вызванным инфекционным эндокардитом. Пациент получил обычное лечение с помощью ампициллина, имипенема и глюкокортикоидов и полностью выздоровел после операции на сердце Традиционно считается, что так называемое «Глубокие» инфекция, такие как остеомиелит или инфекционный эндокардит, следует лечить бактерицидными, не бактериостатическими антибиотиками. Эффективность линезолида при этих инфекциях, применяемых в клинической практике, успешно применяется. Линезолид, по-видимому, является разумным применением инфекционного эндокардита, вызванного мультирезистентными грамположительными бактериями, несмотря на отсутствие доказательств высокого качества, подтверждающих его использование. Результаты лечения энтероккового эндокардита были разными: в некоторых случаях лечение было успешным, а в других - нет ответа на терапию. Доказательства низкого и среднего качества также растут в отношении его использования при инфекциях и суставов, включая хронический остеомиелит., хотя побочные эффекты вызывают серьезную озабоченность при необходимости применения.
В сочетании с другими лекарствами линезолид применлся для лечения туберкулеза. Оптимальная доза для этой цели не установлена. У взрослых хороший эффект достигается доз приировке ежедневно и дважды в день. Часто требуется много месяцев лечения, и частота побочных эффектов высока независимо от дозировки. Недостаточно надежных доказательств эффективности и безопасности подтверждения этого показания в качестве рутинного использования.
Линезолид изучал как альтернатива ванкомицину при лечении фебрильной нейтропении у онкологических больных, когда Подозревается грамположительная инфекция. Это один из немногих антибиотиков, которые проникают в стекловидное тело и поэтому могут быть эффективны при лечении эндофтальмита (воспаление внутренней оболочки и полостей глаза), вызванного восприимчивыми бактериями.. Опять же, существует мало глазных доказательств использования в этой ситуации, как инфекционный эндофтальмит широко и эффективно лечится ванкомицином , вводимым непосредственно в.
В исследованиях на животных менингит, вызванный Streptococcus pneumoniae, линезолид хорошо проникает в спинномозговую жидкость, но его эффективность ниже, чем у других антибиотиков. По-видимому, недостаточно доказательств высокого качества в поддержке рутинного использования линезолида для лечения бактериального менингита. Тем не менее, он успешно использовался во многих случаях инфекцией центральной нервной системы, включая менингит, вызванную чувствительной бактериями, а также был предложен в качестве разумного выбора для этой показания, когда варианты лечения ограничены или когда другие антибиотики не помогли. Руководящие принципы Американского общества инфекционистов рекомендуют линезолид в качестве препарата первой линии выбора при менингите VRE и в качестве альтернативы ванкомицину при менингите MRSA. Линезолид превосходит ванкомицин в лечении внебольничных инфекций MRSA центральной нервной системы, хотя было опубликовано очень мало случаев таких инфекций (по состоянию на 2009 год).
В марте 2007 года FDA сообщило о результатах рандомизированного, открытого клинического исследования фазы III, сравнивавшего линезолид и ванкомицин в лечении инфекций кровотока, связанного с катетером. Пациенты, получавшие ванкомицин, могли быть переведены на оксациллин или диклоксациллин, если было обнаружено, что бактерии, вызвавшие их инфекцию, чувствительны, и пациенты в обеих группах (линезолид и ванкомицин) могли вызвать специфическое лечение при необходимости против грамотрицательных бактерий. Само исследование было опубликовано в январе 2009 года.
Линезолид был связан с значительно более высокой смертностью, чем антибиотики сравнения. Когда данные всех участников были объединены, исследование показало, что 21,5% тех, кто принимал линезолид, умерли по сравнению с 16% тех, кто его не получал. Было обнаружено, что разница с неэффективностью линезолида при лечении только грамотрицательных инфекций или смешанных грамотрицательных / грамположительных инфекций. У участников, у которых инфекция вызвана только грамположительными бактериями, линезолид был так же безопасен и эффективен, как ванкомицин. В свете этих результатов FDA выдало предупреждение, напомнившим медицинским работникам, что линезолид не одобрен для лечения катетер-связанных инфекций или инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, и что при возникновении грамотрицательной инфекции следует назначать более подходящую терапию. подтверждено или подозревается.
Взрослым и детям старше 12 лет линезолид обычно вводят каждые 12 часов, перорально или внутривенно. Детям младшего и младенцам назначают каждые восемь часов. У пожилых людей, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести или у людей с нарушением функций почек коррекции дозировки не требуется. Людям, которому требуется гемодиализ, следует с осторожностью назначать линезолид после сеанса, потому что диализ выводит из организма 30–40% дозы; У людей, проходящих непрерывную гемофильтрацию, корректировка дозировки не требуется, хотя в некоторых случаях может потребоваться более частое введение. Согласно одному исследованию, линезолид может потребоваться чаще, чем обычно, людям с ожогами, исследивающими более 20% площади тела, из-за повышенного непочечного клиренса препарата.
Линезолид относится к категории беременности C США, что означает отсутствие адекватных исследований его безопасности при использовании беременными женщинами, и хотя исследования на животных показали умеренную токсичность для плода, использование препарата может перевесить его риски. Он также переходит в грудное молоко, хотя клиническое значение этого (если таковое имеется) неизвестно.
Сканирующие электронные микрофотографии ванкомицина- устойчивый энтерококк (вверху) и метициллин-устойчивый золотистый стафилококк (внизу; ложные цвета) Линезолид эффективен против всех клинически важных грамположительных бактерий - тех, у которых клеточная стенка содержит толстый слой пептидогликана и без внешней мембраны, особенно Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые энтерококки ), Staphylococcus aureus (включая метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus, MRSA), Streptocectia 270>, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus 270>, виды стрептококков группы viridans, Listeria monocytogenes и Corynebacterium (последние являются одними из наиболее восприимчивых к линезолиям). d, с минимальными ингибирующими веществами обычно ниже 0,5 мг / л). Линезолид также очень активен in vitro против нескольких микобактерий. Похоже, что он очень эффективен против Нокардия, но из-за высоких качественных побочных эффектов авторы рекомендовали сочетать его другими антибиотиками или зарезервировать для случаев, которые не помогли традиционному лечению.
Линезолид считается бактериостатическим против большинства организмов, то есть останавливает их рост и размножение, фактически не убивая их, но обладает некоторой бактерицидной (убивающей) активностью против стрептококков. Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на его бактериостатическое действие in vitro, линезолид «ведет себя» как бактерицидный антибиотик in vivo, поскольку он подавляет продукцию токсинов стафилококками и стрептококками. Он также имеет постантибиотический эффект, длящийся от одного до четырех часов для большинства бактерий, что означает, что рост бактерий временно подавляется даже после прекращения приема препарата.
Линезолид не оказывает клинически значимого действия на большинство грамотрицательных бактерий. Pseudomonas и Enterobacteriaceae, например, не восприимчивы. In vitro он активен против Pasteurella multocida, Fusobacterium, Moraxella catarrhalis, Legionella, Bordetella и Elizabethkingia meningoseptica и умеренно активный (имеющий минимальную ингибирующую концентрацию для 90% штаммов 8 мг / л) в отношении Haemophilus influenzae. Он также был использован с большим эффектом в качестве лечения второй линии при инфекциях капноцитофагами.
Спектр активности линезолида против грамположительных бактерий аналогичен эффективность гликопептидного антибиотика ванкомицина, который долгое время был стандартом для лечения инфекций MRSA, и эти два препарата часто сравнивают. Другие сопоставимые антибиотики включают гликопептидные антибиотики, такие как тейкопланин (торговое название Targocid), далбаванцин (Dalvance) и телаванцин (Vibativ); хинупристин / далфопристин (синерцид, комбинация двух стрептограминов, не активен против E. faecalis); даптомицин (кубицин, липопептид ); и цефтобипрол (Zevtera, цефалоспорин 5-го поколения). Линезолид - единственный препарат, который можно принимать внутрь для лечения системных инфекций. В будущем оритаванцин и иклаприм могут быть полезными пероральными альтернативами линезолиду - оба они находятся на ранних стадиях клинической разработки.
При кратковременном применении линезолид является безопасным лекарством. Общие побочные эффекты приема линезолида (участвующие у более чем 1% людей, принимающих линезолид), включая диарею (о которой сообщили 3–11% участников клинических испытаний), головную боль (1–11%), тошноту ( 3–10%), рвота (1–4%), сыпь (2%), запор (2%), изменение вкусового восприятия (1–2%) и изменение цвета языка (0,2–1%). Грибковые инфекции, такие как молочница и вагинальный кандидоз, также возникать, поскольку линезолид подавляет нормальную бактериальную флору и открывает нишу для грибов (так называемый кандидоз с антибиотиками ). Менее распространенные (и более серьезные) побочные эффекты аллергические реакции, панкреатит и повышение уровня трансаминаз, что может быть признаком повреждения печени. В отличие от некоторых антибиотиков, таких как эритромицин и хинолоны, линезолид не влияет на интервал QT, показатель сердечной электрической проводимости. Побочные эффекты у аналогичных тем, которые наблюдаются у взрослых.
Как почти все антибиотики, линезолид был связан с диареей, опытом с Clostridium difficile (CDAD) и псевдомембранозным колитом, хотя последнее встречается редко и встречается примерно примерно у одного из двух тысяч пациентов в клинических испытаниях. C. difficile, по-видимому, чувствителен к линезолиду in vitro, и линезолид даже рассматривался в качестве возможного средства лечения CDAD.
Подавление костного, в частности, тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов) может возникнуть во время лечения линезолидом; это, по-видимому, единственный побочный эффект, который значительно чаще встречается у линезолида, чем у гликопептидов или бета-лактамов. Это нечасто у пациентов, которые имеют более длительные курсы или у них меньше, но чаще встречаются у пациентов, которые имеют более длительные курсы или у пациентов, которые имеют почечную недостаточность. В описании случая 2004 года было высказано предположение, что пиридоксин (форма витамина B 6 ) может обратить вспять анемию и тромбоцитопению, вызванную линезолидом, но более позднее более крупное исследование не обнаружило защитный эффект.
Длительное употребление линезолида также связано с периферической нейропатией, вызванной химиотерапией, прогрессирующим и стойким, часто необратимым покалыванием, онемением, сильной болью и гиперчувствительностью к холоду, начиная с в руках и ногах, а иногда и в руках и ногах. Химиотерапевтические препараты, связанные с CIPN, включают талидомид, эпотилоны, такие как иксабепилон, алкалоиды барвинка винкристин и винбластин, таксаны паклитаксел и доцетаксел, ингибиторы протеасом, например бортезомиб, и препараты на основе платины цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин. и оптическая нейропатия, наиболее часто встречающаяся после нескольких месяцев лечения и также может быть необратимой. Хотя механизм повреждения все еще плохо изучен, в качестве причины предложена митохондриальная токсичность ; линезолид токсичен для митохондрий, вероятно, из-за сходства митохондриальных и бактериальных рибосом. Лактоацидоз, опасное для жизни накопление молочной кислоты в организме, также может возникнуть из-за митохондриальной токсичности. Из-за этих долгосрочных эффектов производитель рекомендует еженедельно проводить полный анализ крови во время терапии линезолидом для возможного угнетения костного мозга и рекомендует, чтобы лечение длилось не более 28 дней. Группой исследователей из Мельбурна, Австралия, разработан и предложен более обширный протокол мониторинга для раннего токсичности у тяжелых пациентов, получающих линезолид. Протокол включает анализы крови два раза в неделю и тесты функции печени ; уровень уровней лактата в сыворотке для раннего текущего лактоацидоза; обзор всех лекарств, принимаемых пациентом, прерывание приема тех, которые могут взаимодействовать с линезолидом; и периодические глазные и неврологические осмотры у пациентов, которым назначен прием линезолида в течение более четырех недель.
Неблагоприятные эффекты длительной терапии линезолидом были впервые выявлены во время постмаркетного наблюдения. Подавление костного мозга не было выявлено во время испытаний III фазы, в которой продолжительность лечения не превышала 21 день. Хотя у некоторых ранних испытаний действительно наблюдалась тромбоцитопения, более часто, чем в контрольной группе (участники, не принимавшие линезолид). Также были постмаркетинговые сообщения о припадках и по состоянию на 2009 год, в одном случае каждого из паралича Белла (паралич лицевого нерва ) и токсичность почек. Было опубликовано доказательство ингибирования синтеза белка в клетках млекопитающих линезолидом.
Линезолид - слабый, неселективный, обратимый ингибитор моноаминоксидазы (MAOI), и не должны быть одновременно с другими MAOI, большими количествами тирамина -содержащих продуктов (таких как свинина, выдержанные сыры, алкогольные напитки, копченые и маринованные продукты) или серотонинергических препаратов. Были постмаркетинговые отчеты о серотониновом синдроме, когда линезолид давался вместе с или вскоре после прекращения приема серотонинергических препаратов, в частности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как пароксетин и сертралин. Он также может усиливать действие симпатомиметических препаратов, повышающих артериальное давление, таких как псевдоэфедрин или фенилпропаноламин. Его также не следует назначать в сочетании с петидином (меперидин ) ни при каких обстоятельствах из-за риска серотонинового синдрома.
Линезолид не подавляет или индуцируют цитохрома P450 (CYP), которая отвечает за метаболизм многих широко используемых лекарств и, следовательно, не имеет никаких взаимодействий, связанных с CYP.
Упрощенная схема трансляции мРНК. Линезолид занимает сайт A (в центре) и предотвращает связывание тРНК. Линезолид, как и другие оксазолидиноны, является бактериальным ингибитором синтеза белка и слабым, неселективным, обратимый ингибитор моноаминоксидазы. Как ингибитор синтеза белка, линезолид останавливает рост и размножение бактерий, нарушая трансляцию матричной РНК (мРНК) в белки в бактериальных рибосомах. Линезолид ингибирует трансляцию на первой стадии синтеза белка, инициации, в отличие от других ингибиторов синтеза белка, которые ингибируют удлинение. Это достигается путем предотвращения инициирования образования комплекса, состоящего из субъединиц 30S и 50S рибосомы, тРНК и мРНК. Линезолид связывается с частью 23S субъединицы 50S (центр активности пептидилтрансферазы ), близко к сайтам связывания хлорамфеникола, линкомицин и другие антибиотики. Благодаря этому уникальному механизму действия перекрестная резистентность между линезолидом и другими ингибиторами протеина встречается редко или отсутствует.
В 2008 г. кристаллическая структура линезолида, связанный с 50S-субъединицей рибосомы из архей Haloarcula marismortui, был провернен группой ученых из Йельского университета и депонирован в банке данных по белкам. Другая группа ученых в 2008 году определила структура линезолида, связанного с субъединицей 50S Deinococcus radiodurans. Авторы предложили уточненную модель механизма действия оксазолидинонов, обнаружив, что линезолид занимает сайт A 50S рибосомной субъединицы, вызывая конформационное изменение, которое предотвращает проникновение тРНК в этот сайт. и в конечном итоге заставляет тРНК отделяться от рибосомы.
Основные метаболиты линезолида Одним из преимуществ линезолида является то, что он имеет абсолютную пероральную биодоступность, равную 100% из-за его быстрого и полного всасывания после перорального введения ; Словами, вся доза осуществляет кровотока, как если бы она была другими введена внутривенно. Это означает, что люди, получающие линезолид внутривенно, могут быть переведены на пероральный линезолид, как только их состояние позволяет это, в то время, как сопоставимые антибиотики (такие как ванкомицин и хинупристин / далфопристин) можно вводить только внутривенно. Прием линезолида с пищей несколько замедляет его всасывание, но площадь под кривой не изменяется.
Связывание линезолида с белками плазмы составляет примерно 31% (диапазон 4–32). %), а его объем распределения в устойчивом состоянии составляет в среднем 36,1–47,3 литров у здоровых взрослых добровольцев. Пиковые концентрации в плазме (C макс) достигаются через один-два часа после приема препарата. Линезолид легко распределяется по всем тканям организма, кроме костного матрикса и жировой ткани. Примечательно, что авторы линезолида в жидкости эпителиальной выстилки (ELF) нижних дыхательных путей, по крайней мере, равна, часто и выше, чем достигнутая в сыворотке крови (некоторые сообщили бронхиальный в жидкости до четырех раз выше, чем в сыворотке крови), что может объяснить его эффективность при лечении монии. Однако метаанализ клинических испытаний показал, что линезолид не превосходит ванкомицин, который обеспечивает более низкие уровни в СНЧ. Концентрации спинномозговой жидкости (ЦСЖ) рассматриваются; пиковые концентрации в спинномозговой жидкости ниже, чем в сыворотке, из-за медленной диффузии через гематоэнцефалический барьер, а минимальные концентрации в спинномозговой жидкости выше по той же причине. Средний период полувыведения составляет три часа у детей, четыре часа у подростков и пять часов у взрослых.
Линезолид метаболизируется в печени на окисление кольца морфолина без участия системы цитохрома P450. Этот метаболический путь приводит к двум основным неактивным метаболитам (каждый из которых составляет около 45% и 10% экскретируемой дозы в устойчивом состоянии), одному второстепенному метаболиту и нескольким следовым метаболитам, ни один из которых не составляет более 1 % от выведенной дозы. Клиренс линезолида зависит от возраста и пола; он быстрее всего у детей (что составляет более короткий период полураспада) и, по-видимому, на 20% ниже у женщин, чем у мужчин. Существует сильная корреляция между клиренсом линезолида и клиренсом креатинина.
При физиологическом pH (7,4) линезолид существует в незаряженном состоянии. Он умеренно растворим в воде (приблизительно 3 мг / мл), с logP 0,55.
![Формула скелета N - {[(5S) -3- [3-фтор-4- (морфолин- 4-ил) фенил] -2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил] метил} ацетамид, морфолино- и фтор-группы выделены оранжевым цветом, а остальные - синим. Атомы углерода родительской цепи пронумерованы.](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/ea/Linezolid_showing_oxazolidinone_pharmacophore.svg/220px-Linezolid_showing_oxazolidinone_pharmacophore.svg.png)
пронумерованная структура линезолида, показывающая фармакофор, необходимый для хорошей активности (синим цветом) и желаемые структурные особенности (отмечены оранжевым). Оксазолидинон фармакофор - химический «шаблон», необходимый для противомикробной активности - состоит из 1,3-оксазолидина -2-один фрагмент с арильной группой в положении 3 и S- метильной группой, с замещающей ей, в позиции 5 (энантиомеры R- из всех оксазолидинонов лишены антибиотических свойств). В дополнение к этому важному ядру линезолид также содержит несколько структурных характеристик, повышающих его эффективность и безопасность. Заместитель ацетамид в 5-метильной группе является лучшим выбором с точки зрения антибактериальной эффективности и используется во всех более активных оксазолидинонах, разработанных к настоящему времени; фактически, слишком большое отклонение от ацетамидной группы в этом положении приводит к тому, что лекарство теряет свои противомикробные свойства, хотя активность от слабой до умеренной сохраняется при использовании некоторых изостерических групп. Атом фтора в положении 3 'практически удваивает активность in vitro и in vivo, а атом , отдающий электроны азота в морфолине кольцо помогает поддерживать высокую эффективность антибиотика и приемлемый профиль безопасности.
антикоагулянт ривароксабан (Ксарелто) имеет поразительное структурное сходство с линезолидом; оба препарата имеют общий фармакофор оксазолидинона, различающиеся только в трех областях (дополнительный кетон и хлор тиофен и отсутствие атома фтора). Однако это сходство не имеет клинического значения.
Линезолид - полностью синтетический препарат: он не встречается в природе (в отличие от эритромицина и многих других антибиотиков) и не был разработан на основе естественного скелета (в отличие от большинства бета-лактамов, которые являются полусинтетическими ). Существует множество подходов к синтезу оксазолидинона, и несколько способов синтеза линезолида описаны в химической литературе. Несмотря на хорошие выходы, оригинальный метод (разработанный Upjohn для пилотного завода - масштабного производства линезолида и эперезолида) является длительным, требует использования дорогостоящих химикатов, таких как палладий на углероде и высокочувствительных реагентах метансульфонилхлорид и н-бутиллитий - и требует низкотемпературных условий. Большая часть высокой стоимости линезолида объясняется расходами на его синтез. Несколько более краткий и экономичный способ, более подходящий для крупномасштабного производства, был запатентован Upjohn в 1998 году.
Более поздние синтезы включали метод «атомарной экономии, начиная с D-маннитол, разработанный индийской фармацевтической компанией Dr. Reddy's и описанный в 1999 году, а также способ, начинающийся с (S) -глицеральдегида ацетонида (полученный из витамина C ), разработанный группой исследователей из Hunan Normal University в Чанша, Хунань, Китай. 25 июня 2008 г. во время 12-й ежегодной конференции по экологической химии и инженерии в Нью-Йорке компания Pfizer сообщила о разработке своего «второго поколения» синтеза линезолида: конвергентный, зеленый синтез. начиная с (S) - эпихлоргидрин, с более высоким выходом и сокращением общего количества отходов на 56%.
О приобретенной устойчивости к линезолиду сообщалось еще в 1999 г. у двух пациентов с тяжелой инфекцией с множественной лекарственной устойчивостью Enterococcus faecium, которые получали препарат в рамках программы бережливого употребления. Устойчивый к линезолиду Staphylococcus aureus был впервые изолирован в 2001 году.
В Соединенных Штатах устойчивость к линезолиду отслеживается и отслеживается с 2004 года с помощью программы под названием LEADER, которая (по состоянию на 2007 год) проводился в 60 медицинских учреждениях по всей стране. Устойчивость осталась стабильной и чрезвычайно низкой - менее половины одного процента изолятов в целом и менее одной десятой одного процента образцов S. aureus. Аналогичная всемирная программа - «Ежегодная оценка эффективности и спектра действия препарата Zyvox» или ZAAPS - проводится с 2002 года. По состоянию на 2007 год общая устойчивость к линезолиду в 23 странах составляла менее 0,2% и отсутствовала среди стрептококков. Устойчивость была обнаружена только в Бразилии, Китае, Ирландии и Италии среди коагулазонегативных стафилококков (0,28% образцов устойчивы), энтерококков (0,11%) и S. aureus (0,03%). В Соединенном Королевстве и Ирландии резистентность не была обнаружена у стафилококков, собранных из бактериемии случаев в период с 2001 по 2006 год, хотя сообщалось о резистентности энтерококков. Некоторые авторы предсказывают, что устойчивость E. faecium повысится, если использование линезолида будет продолжаться на текущих уровнях или увеличиваться. Тем не менее, линезолид продолжает оставаться противомикробным средством почти полной активностью (устойчивость 0,05%).
Внутренняя устойчивость вируса антибиотиков к линезолиду обусловлена активностью оттокных насосов, которые активно «выкачивают» линезолид из клетки быстрее, чем он может накапливаться.
В результате грамположительных бактерий обычно развивают устойчивость к линезолиду точечной мутации , известная как G2576T, в основе которой гуанина заменено на тимин в паре оснований 2576 генов, кодирующих 23S рибосомная РНК. Это наиболее распространенный механизм устойчивости стафилококков и единственный известный на сегодняшний день изолятов E. faecium. Другие алгоритмы идентифицированы у Streptococcus pneumoniae (включая мутации в РНК метилтрансферазе, метилирует G2445 23S рРНК, и мутации, вызывающие повышенную экспрессию ABC транспортера ) и в Staphylococcus epidermidis.
оксазолидиноны были известны как ингибиторы моноаминоксидазы с конца 1950-х годов. Их антимикробные свойства были обнаружены исследователями из Э.И. дюпон де Немур в 1970-е годы. В 1978 г. DuPont запатентовал серию производных оксазолидинона как эффективное при лечении бактериальных и грибковых болезней растений, а в 1984 г., в другом патенте описана их полезность при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих. В 1987 году ученые DuPont представили подробное описание оксазолидинонов как нового класса антибиотиков с новым механизмом действия. Однако было обнаружено, что первые соединения вызывают токсичность для печени, и разработка была прекращена.
Pharmacia Upjohn (теперь часть Pfizer) началась собственная программа исследования оксазолидинона в 1990-е годы. Исследования взаимосвязей структура - активность вызывает соединения к развитию нескольких подклассов производных оксазолидинона с различными профилями безопасности и антимикробной активностью. Два соединения рассматривались как кандидаты в лекарственные средства: эперезолид (кодовое название PNU-100592) и линезолид (PNU-100766). На доклинических стадиях разработки были взяты методы безопасности и антибактериальной активности, поэтому они были взяты на фазу I клинические испытания для существующих различных в фармакокинетике. Было обнаружено, что линезолид обладает фармакокинетическим преимуществом - требуется только дозировка в два раза в день, в то время как эперезолид необходимо ввести в два раза в день для достижения аналогичной экспозиции - и поэтому были продолжены дальнейшие испытания. США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило линезолид 18 апреля 2000 года. Утверждение последовало в Бразилии (июнь 2000 года), Великобритании (январь 2001 года), Японии и Канаде (апрель 2001 года), Европе (на протяжении 2001 года) и других странах. в странах Латинской Америки и Азии.
По состоянию на 2009 год линезолид был единственным доступным оксазолидиноновым антибиотиком. Другие представители этого класса вошли в разработку, такие как позизолид (AZD2563), ранбезолид (RBx 7644) и радезолид (RX-1741). В 2014 году FDA одобрило тедизолид фосфат, производное оксазолидинона второго поколения, для лечения острой бактериальной инфекции кожи и кожных структур.
Линезолид в 2009 году стоил довольно дорого; курс лечения может стоить одну или две тысячи долларов США только за лекарство, не говоря уже о других расходах (например, связанных с пребыванием в больнице). Когда лекарство стало непатентованным, цена снизилась так, что в Соединенных Штатах оптовая стоимость курса лечения по состоянию на 2016 год составила около 137,90 долларов США. В Индии по состоянию на 2015 год месяц линезолида, который использовался бы для лечения туберкулеза, стоил около 60 долларов США.
Однако, поскольку внутривенное введение линезолида может быть заменено пероральным препаратом (таблетками или пероральным раствором) без ущерба для эффективности, люди могут быть выписаны из больницы относительно рано и продолжать лечение дома, тогда как лечение в домашних условиях с помощью инъекционных антибиотиков может оказаться непрактичным. Сокращение продолжительности пребывания в больнице снижает общую стоимость лечения, даже несмотря на то, что линезолид может иметь более высокую стоимость приобретения, то есть может быть более дорогим, чем сопоставимые антибиотики.
В нескольких странах были проведены исследования с различными моделями системы здравоохранения для оценки экономической эффективности линезолида по сравнению с гликопептидами, такими как ванкомицин или тейкопланин. В большинстве стран линезолид был более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики, для лечения внутрибольничной пневмонии и осложненных инфекций кожи и кожных структур либо из-за более высоких показателей излечения и выживаемости, либо из-за более низких общих затрат на лечение.
В В 2009 году компания Pfizer заплатила 2,3 миллиарда долларов и заключила соглашение о корпоративной этике для урегулирования обвинений в том, что компания произвела неправильный брендинг и незаконно продвигала четыре препарата, а также вызвала подачу ложных заявлений в государственные программы здравоохранения в отношении использования, которое не было одобрено Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 1,3 миллиарда долларов было выплачено для урегулирования уголовных обвинений в незаконном сбыте противовоспалительного вальдекоксиба, а 1 миллиард долларов был выплачен в виде гражданских штрафов за незаконный маркетинг трех других препаратов, включая Zyvox.
| A | Амизол 500 (Кения), Анозилад (Польша), Антизолид (Греция), Арлид (Индия), Арлин (Бангладеш), Аверозолид и Дебакозолин (Египет) |
| B | |
| C | |
| D | Дилизолен (Польша, Словакия, Нидерланды, Болгария) |
| E | Энтавар (Индия) |
| F | |
| G | Грамполид (Нидерланды), Грамполив (Нидерланды), Грампозимид (Польша, Нидерланды), Грампоксид (Нидерланды) |
| H | |
| I | |
| J | |
| K | |
| L | Лидобакт (Нидерланды)), Linez (Бангладеш, Египет), Linezolid Accord (Нидерланды), Linezolid Amneal (Нидерланды), Linezolid Betapharm (Нидерланды), Linezolid Farmaprojects (Нидерланды), Linezolid Fresenius Kabi (Нидерланды), Linezolid GNP (Египет), Linezolid Hetero (Нидерланды)), Линезолид Каби (Хорватия, Польша), Линезолид Милан (Нидерланды), Линезолид Пфайзер (Нетерла nds), Линезолид Плива (Хорватия), Линезолид Польфарма (Нидерланды, Польша), Линезолид Рише (Аргентина), Линезолид Сандоз (Бельгия, Швейцария, Нидерланды, Словакия, Эстония, Хорватия, Польша), Линезолид Тева (Нидерланды, Румыния), Линезолид Zentiva (Польша), Linezolida Teva (Португалия), Linezone (Турция), Linid (Индия), Linosept (Индия), Linozid (Бангладеш), Linxyd (Нидерланды), Linzolid (Бангладеш), Linzowin (Индия), Litrecan (Аргентина), Livegramide (Нидерланды), Lizbid (Индия), Lizemox (Индия), Lizolid (Индия, Вьетнам), Lizoliden (Нидерланды), Lizomac (Индия), Lizomed (Индия), Lizorex (Индия), Lizox (Нидерланды), Lorezogram ( Нидерланды), Lynvox (Нидерланды), Lynz (Хорватия) |
| M | |
| N | Natlinez (Нидерланды) |
| O | |
| P | Pneumolid (Хорватия, Нидерланды, Польша, Румыния, Болгария) |
| Q | |
| R | Ralinz (Индия), Respenzo (Египет) |
| S | Synzolid (Нидерланды) |
| T | |
| U | |
| V | Voxazoldin (Египет) |
| W | |
| X | |
| Y | |
| Z | Zenix (Босния, Герцеговина, Сербия), Zizolid (Турция), Zodlin (Индия), Zolinid (Болгария), Zyvox (Грузия, Чили, Ar гентина, Австралия, Китай, Эквадор, Египет, Великобритания, Гонконг, Индонезия, Ирландия, Южная Корея, Мальта, Малайзия, Новая Зеландия, Филиппины, Сингапур, Таиланд, Тайвань, Япония, США), зивоксам (Канада), зивоксид (Израиль, Австрия, Бельгия, Болгария, Швейцария, Чехия, Дания, Эстония, Испания, Финляндия, Франция, Греция, Германия, Хорватия, Исландия, Литва, Латвия, Нидерланды, Норвегия, Португалия, Румыния, Швеция, Словакия, Тунис, Турция, Южная Африка, Польша, Италия, Босния, Герцеговина) |
| Общая комбинация | Торговая марка |
|---|---|
| линезолид и цефиксим | Zifi-Turbo (Индия) |
