Войти
 Основная структура пенициллина, где «R» - переменная группа | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Беременность. категория |
|
| Способы. введение | Внутривенно, внутримышечно, перорально |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетика данные | |
| метаболизм | печень |
| период полувыведения | от 0,5 до 56 часов |
| экскреция | почки |
пенициллин (PCN или ручка ) представляет собой группу антибиотиков, происходящих от обычных плесневых грибов, известных как Penicillium плесени; который включает пенициллин G (внутривенное использование ), пенициллин V (использование внутрь), прокаин пенициллин и бензатин пенициллин (внутримышечно ). Пенициллиновые антибиотики были одними из первых препаратов, которые оказались эффективными против многих бактериальных инфекций, вызванных стафилококками и стрептококками. Они все еще широко используются сегодня, хотя многие типы бактерий выработали устойчивость после широкого использования.
Около 10% людей сообщают, что у них аллергия на пенициллин; однако до 90% этой группы на самом деле могут не иметь аллергии. Серьезные аллергии встречаются только у 0,03%. Тем, у кого аллергия на пенициллин, чаще всего назначают цефалоспорин C из-за его функциональных групп. Все пенициллины - это β-лактамные антибиотики, которые являются одними из самых мощных и успешных достижений современной науки.
Пенициллин был открыт в 1928 году шотландским ученым Александром Флемингом. Люди начали использовать его для лечения инфекций в 1942 году. Есть несколько расширенных семейств пенициллина, которые эффективны против дополнительных бактерий; к ним относятся антистафилококковые пенициллины, аминопенициллины и антипсевдомонадные пенициллины. Они происходят от грибов Penicillium. Флеминг разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года за свое открытие вместе с учеными Оксфордского университета учеными Говардом Флори и Эрнстом Борисом Чейном ( который разработал улучшенные способы производства и концентрирования препарата и доказал его антибактериальный эффект).
Термин «пенициллин» первоначально использовался для бензилпенициллина, пенициллина G. В настоящее время «пенициллин» используется как общий термин для антибиотиков, которые содержат звено бета-лактама в химической структуре. Например, таблетки амоксициллина могут быть помечены как «пенициллин». Другие производные, такие как прокаинбензилпенициллин (прокаин-пенициллин), бензатинбензилпенициллин (бензатин-пенициллин) и феноксиметилпенициллин (пенициллин V), также называются «пенициллинами». Прокаин-пенициллин и бензатин-пенициллин обладают такой же антибактериальной активностью, как бензилпенициллин, но действуют в течение более длительного периода времени. Феноксиметилпенициллин менее активен против грамотрицательных бактерий, чем бензилпенициллин. Бензилпенициллин, прокаин, пенициллин и бензатинпенициллин можно вводить только внутривенно или внутримышечно, но феноксиметилпенициллин можно вводить перорально из-за его кислотной стабильности.
Хотя количество устойчивых к пенициллину бактерий, пенициллин по-прежнему можно использовать для лечения широкого спектра инфекций, вызванных определенными чувствительными бактериями, в том числе вызывающими Streptococcus, Staphylococcus, Clostridium, роды Neisseria и Listeria. В следующем списке приведены данные о минимальной ингибирующей концентрации о чувствительности для нескольких значимых с медицинской точки зрения бактерий:
Общие (≥ 1% людей) побочные реакции на лекарства, связанные с использованием пенициллинов, включают диарею, гиперчувствительность, тошноту, сыпь, нейротоксичность, крапивница и суперинфекция (включая кандидоз ). К нечастым побочным эффектам (0,1–1% людей) относятся лихорадка, рвота, эритема, дерматит, ангионевротический отек, судороги (особенно у людей с эпилепсией ) и псевдомембранозный колит. Пенициллин может также вызывать сывороточную болезнь или реакцию, подобную сывороточной болезни у некоторых людей. Сывороточная болезнь - это реакция гиперчувствительности типа III, которая возникает через одну-три недели после воздействия лекарств, включая пенициллин. Это не настоящая лекарственная аллергия, потому что аллергия - это реакция гиперчувствительности типа I, но повторное воздействие вызывающего заболевания агента может привести к анафилактической реакции. Аллергия возникает у 1-10% людей и проявляется в виде кожной сыпи после воздействия. IgE-опосредованная анафилаксия возникает примерно у 0,01% пациентов.
Боль и воспаление в месте инъекции также характерны для парентерально бензатинбензилпенициллина, бензилпенициллина и, в меньшей степени прокаин бензилпенициллин. Состояние известно как ливедоидный дерматит или синдром Николау.
| Имена | Способ применения | Примечания |
|---|---|---|
| Пенициллин G, бензилпенициллин | внутривенно или внутримышечно | Он имеет высокую экскрецию с мочой и вырабатывается в виде соли калия или натрия. |
| Пенициллин V, феноксиметилпенициллин | Внутрь | Он менее активен, чем бензилпенициллин, в отношении грамотрицательных бактерий. |
| Бензатин, бензилпенициллин, бензатин, пенициллин G | IM | Бензатин - стабилизатор, который вызывает более медленное высвобождение в течение двух-четырех недель. |
| Прокаин, бензилпенициллин, пенициллин G прокаин | IM | Медленное высвобождение. |
Пенициллин подавляет активность ферментов, необходимых для перекрестного связывания пептидогликанов в стенках бактериальных клеток, что является заключительным этапом в биосинтез клеточной стенки. Это достигается путем связывания пенициллин-связывающих белков с бета-лактамным кольцом, структурой, обнаруженной на молекулах пенициллина. Это вызывает ослабление клеточной стенки из-за меньшего количества поперечных связей и означает, что вода неконтролируемо течет в клетку, поскольку она не может поддерживать правильный осмотический градиент. Это приводит к лизису и гибели клеток.
Некоторые бактерии вырабатывают ферменты, расщепляющие бета-лактамное кольцо, называемые бета-лактамазами, которые делают бактерии устойчивыми к пенициллину. Поэтому некоторые пенициллины модифицируются или вводятся вместе с другими лекарствами для использования против устойчивых к антибиотикам бактерий или у пациентов с ослабленным иммунитетом. Использование клавулановой кислоты или тазобактама, ингибиторов бета-лактамаз, вместе с пенициллином дает пенициллиновую активность против бактерий, продуцирующих бета-лактамазы. Ингибиторы бета-лактамаз необратимо связываются с бета-лактамазой, предотвращая расщепление бета-лактамных колец на молекуле антибиотика. В качестве альтернативы флуклоксациллин представляет собой модифицированный пенициллин, который обладает активностью против бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, за счет ацильной боковой цепи, которая защищает бета-лактамное кольцо от бета-лактамазы.
Бактерии, которые пытаются для роста и деления в присутствии пенициллина этого не происходит, и вместо этого они теряют свои клеточные стенки. 
Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики действуют, ингибируя связывающие пенициллин белки, которые обычно катализируют сшивание клеточных стенок бактерий. Бактерии постоянно реконструируют свои пептидогликановые клеточные стенки, одновременно создавая и разрушая части клеточной стенки по мере их роста и деления. β-лактамные антибиотики ингибируют образование пептидогликана поперечных связей в бактериальной клеточной стенке ; это достигается за счет связывания четырехчленного β-лактамного кольца пенициллина с ферментом DD-транспептидазой. Как следствие, DD-транспептидаза не может катализировать образование этих поперечных связей, и возникает дисбаланс между образованием и деградацией клеточной стенки, что приводит к быстрой гибели клетки.
Ферменты, которые гидролизуют поперечные связи пептидогликана продолжают функционировать, даже если те, которые образуют такие поперечные связи, не функционируют. Это ослабляет клеточную стенку бактерии, и осмотическое давление становится все более некомпенсированным, что в конечном итоге приводит к гибели клеток (цитолиз ). Кроме того, накопление предшественников пептидогликанов запускает активацию гидролаз и автолизинов клеточной стенки бактерий, которые дополнительно переваривают пептидогликаны клеточной стенки. Небольшой размер пенициллинов увеличивает их эффективность, позволяя им проникать на всю глубину клеточной стенки. Это отличается от гликопептидных антибиотиков ванкомицина и тейкопланина, которые намного больше, чем пенициллины.
Грамположительные бактерии называется протопластами, когда они теряют свои клеточные стенки. Грамотрицательные бактерии не теряют полностью свои клеточные стенки и называются сферопластами после обработки пенициллином.
Пенициллин проявляет синергетический эффект с аминогликозидами, поскольку ингибирование синтеза пептидогликана позволяет аминогликозидам легче проникать через стенку бактериальной клетки, что приводит к нарушению синтеза бактериального белка внутри клетки. Это приводит к снижению МБК для восприимчивых организмов.
Пенициллины, как и другие β-лактамные антибиотики, блокируют не только деление бактерий, включая цианобактерии, но также и деление цианелл, фотосинтетических органелл глаукофитов и деление хлоропластов мохообразных. Напротив, они не действуют на пластиды высокоразвитых сосудистых растений. Это подтверждает эндосимбиотическую теорию эволюции деления пластид у наземных растений.
Химическая структура пенициллина запускается очень точным, управляемым pH-зависимым механизмом., вызванный уникальной пространственной сборкой молекулярных компонентов, которые могут активироваться протонированием. Он может перемещаться через жидкости организма, нацеливая и инактивируя ферменты, ответственные за синтез клеточной стенки у грамположительных бактерий, избегая при этом окружающих нецелевых. Пенициллин может защищать себя от спонтанного гидролиза в организме в своей анионной форме, сохраняя при этом свой потенциал как сильного ацилирующего агента, активируемого только при приближении к ферменту-мишени транспептидазы и протонируемого в активном центре. Это целевое протонирование нейтрализует фрагмент карбоновой кислоты, который ослабляет связь N – C (= O) β-лактамного кольца, что приводит к самоактивации. Конкретные структурные требования равносильны созданию идеальной ловушки для мышей для поимки целевой добычи.
Пенициллин имеет низкое связывание с белками в плазме, биодоступность пенициллина зависит от типа; пенициллин G имеет низкую биодоступность, ниже 30%, тогда как пенициллин V имеет более высокую биодоступность от 60 до 70%. Пенициллин имеет короткий период полураспада и выводится через почки.
Химическая структура пенициллина G. Сера и азот пятичленного тиазолидинового кольца показаны желтым цветом. и синий соответственно. Изображение показывает, что тиазолидиновое кольцо и конденсированный четырехчленный β-лактам не находятся в одной плоскости .Термин «пенам » используется для описания общего каркаса ядра члена пенициллины. Это ядро имеет молекулярную формулу R-C 9H11N2O4S, где R - вариабельная боковая цепь, которая отличает пенициллины друг от друга. Ядро пенама имеет молярную массу 243 г / моль, при этом более крупные пенициллины имеют молярную массу около 450 - например, клоксациллин имеет молярную массу 436 г / моль. Ключевой структурной особенностью пенициллинов является четырехчленное β-лактамное кольцо; эта структурная составляющая важна для антибактериальной активности пенициллина. Само бета-лактамное кольцо конденсировано с пятичленным тиазолидиновым кольцом. Слияние этих двух колец приводит к тому, что β-лактамное кольцо становится более реакционноспособным, чем моноциклические β-лактамы, поскольку два конденсированных кольца искажают β-лактамную амидную связь и, следовательно, устраняют стабилизацию резонанса обычно встречается в этих химических связях.
Александр Флеминг, которому приписывают открытие пенициллина в 1928 году. 
Образец плесени пенициллия, представленный Александром Флемингом Дугласу Macleod, 1935 Начиная с конца 19 века, были сообщения об антибактериальных свойствах плесени Penicillium, но они не могли определить, какой процесс вызывает эффект. Шотландский врач Александр Флеминг из больницы Святой Марии в Лондоне (ныне часть Имперского колледжа ) первым показал, что Penicillium rubens имел антибактериальным свойством в 1928 году. Это произошло после заражения грибком его бактериальной (Staphylococcus aureus ) культуры, которую он наблюдал 3 сентября 1928 года. Он подтвердил это в новом эксперименте 28 сентября 1928 года. Он опубликовал свой эксперимент в 1929 и назвал антибактериальное вещество (экстракт грибов) пенициллином.
C. Ж. Ла Туш идентифицировал гриб как Penicillium rubrum (позже переклассифицированный Чарльзом Томом как P. notatum и P. chrysogenum, но позже исправленный как P. rubens ). Флеминг выразил первоначальный оптимизм в отношении того, что пенициллин будет полезным антисептиком из-за его высокой эффективности и минимальной токсичности по сравнению с другими антисептиками того времени, и отметил его лабораторную ценность для выделения Bacillus influenzae (теперь называемого Haemophilus influenzae ).
Флеминг никого не убедил в важности своего открытия. Во многом это было связано с тем, что пенициллин было трудно выделить, поэтому разработка лекарства была немыслимой. Предполагается, что если бы Флеминг добился большего успеха в привлечении внимания других ученых к своей работе, пенициллин, возможно, был бы был разработан несколькими годами ранее.
Важность его работы была признана благодаря размещению Международной исторической химической достопримечательности в Музее лаборатории Александра Флеминга в Лондоне 19 ноября 1999 года.
Флори (на фото), Флеминг и Чейн разделили Нобелевскую премию в 1945 году за свою работу по пенициллину. В 1930 году Сесил Джордж Пейн, a с. атолог в Королевском лазарете в Шеффилде 25 ноября успешно вылечил ophthalmia neonatorum, гонококковую инфекцию у младенцев, пенициллином (грибковый экстракт). 1930.
В 1940 году австралийский ученый Ховард Флори (позже барон Флори) и группа исследователей (Эрнст Борис Чейн, Эдвард Абрахам Артур Дункан Гарднер, Норман Хитли, Маргарет Дженнингс, Дж. Орр-Юинг и Дж. Сандерс) в Школе патологии сэра Уильяма Данна, Оксфордский университет добился прогресса в производстве концентрированного пенициллина из культурального бульона грибов, который показал бактерицидное действие как in vitro, так и in vivo. В 1941 году они вылечили полицейского Альберта Александра с серьезной инфекцией лица; его состояние улучшилось, но потом закончились запасы пенициллина, и он умер. Впоследствии еще несколько пациентов были успешно вылечены. В декабре 1942 г. выжившие в пожаре в Кокоанат-Гроув в Бостоне стали первыми ожоговыми пациентами, которые успешно прошли курс лечения пенициллином.
Техник, готовивший пенициллин в 1943 г. Когда медицинское приложение было установлено, оксфордская команда обнаружила, что невозможно получить полезное количество из их лаборатории. В 1941 году Флори и Хитли отправились в США, чтобы заинтересовать фармацевтические компании в производстве препарата и проинформировать их о процессе.
14 марта 1942 года первый пациент прошел курс лечения от стрептококкового сепсиса с US- изготовил пенициллин, производимый Merck Co. Половина общего объема производства, произведенного в то время, была израсходована на одного пациента, Энн Миллер. К июню 1942 года американского пенициллина было достаточно для лечения десяти пациентов. В июле 1943 года Управление военного производства разработало план массового распределения запасов пенициллина среди войск союзников, сражающихся в Европе. Результаты исследования ферментации кукурузного настоя в Северной региональной исследовательской лаборатории в Пеории, штат Иллинойс, позволили США произвести 2,3 миллиона доз вовремя для вторжения Нормандия весной 1944 года. После всемирных поисков в 1943 году было обнаружено, что заплесневелая дыня на рынке Пеория, штат Иллинойс, содержит лучший штамм плесени для производства с использованием процесс закваски кукурузы. Pfizer ученый Джаспер Х. Кейн предложил использовать метод ферментации в глубоких резервуарах для производства больших количеств пенициллина фармацевтического качества. Крупномасштабное производство стало результатом разработки инженером-химиком Маргарет Хатчинсон Руссо установки глубоководной ферментации. В результате войны и Управления по военному производству к июню 1945 года производилось более 646 миллиардов единиц в год.
Пенициллин производился серийно в 1944 году. 
Плакат Второй мировой войны, восхваляющий использование пенициллина. Г. Раймонд Реттью внес значительный вклад в американскую военную деятельность своими методами производства пенициллина в промышленных количествах, в которых он объединил свои знания о грибной икре с функцией сепаратора сливок Шарплса. К 1943 году лаборатория Реттью производила большую часть пенициллина в мире. Во время Второй мировой войны пенициллин существенно повлиял на количество смертей и ампутаций, вызванных инфицированными ранами, среди союзных войск, спасая примерно 12–15% жизней. Однако доступность была сильно ограничена трудностью производства больших количеств пенициллина и быстрым почечным клиренсом препарата, что требовало частого приема. Методы массового производства пенициллина были запатентованы Эндрю Джексоном Мойером в 1945 году. Флори не запатентовал пенициллин, поскольку сэр Генри Дейл посоветовал это сделать быть неэтичным.
Пенициллин активно выводится, и около 80% дозы пенициллина выводится из организма в течение трех-четырех часов после приема. Действительно, в начале эры пенициллина препарат был настолько дефицитным и высоко ценимым, что стало обычным делом собирать мочу у пациентов, проходящих лечение, чтобы пенициллин в моче можно было выделить и повторно использовать. Это не было удовлетворительным решением, поэтому исследователи искали способ замедлить выведение пенициллина. Они надеялись найти молекулу, которая могла бы конкурировать с пенициллином за переносчик органической кислоты, ответственный за выведение, таким образом, чтобы переносчик преимущественно выводил из организма конкурирующую молекулу, а пенициллин сохранялся. урикозурический агент пробенецид оказался подходящим. Когда пробенецид и пенициллин вводятся вместе, пробенецид конкурентно подавляет выведение пенициллина, увеличивая концентрацию пенициллина и продлевая его активность. В конце концов, появление технологий массового производства и полусинтетических пенициллинов решило проблемы с поставками, поэтому использование пробенецида сократилось. Однако пробенецид по-прежнему полезен при некоторых инфекциях, требующих особенно высоких концентраций пенициллинов.
После Второй мировой войны Австралия была первой страной, сделавшей этот препарат доступным для использования в гражданских целях. В США пенициллин стал доступен широкой публике 15 марта 1945 года.
Флеминг, Флори и Чейн разделили Нобелевскую премию 1945 года по физиологии и медицине за разработку пенициллина.
Дороти Ходжкин определила химическую структуру пенициллина. 
Модель структуры пенициллина Дороти Ходжкин. химическая структура пенициллина была впервые предложена Эдвард Абрахам в 1942 году и позже было подтверждено в 1945 году с помощью рентгеновской кристаллографии Дороти Кроуфут Ходжкин, которая также работала в Оксфорде. Позже она получила Нобелевскую премию за это и другие определения структуры.
Химик Джон С. Шихан из Массачусетского технологического института (MIT) завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 году. начал свои исследования синтеза пенициллина в 1948 году, и в ходе этих исследований разработал новые методы синтеза пептидов, а также новых защитных групп - групп, которые маскируют реактивность определенных функциональных групп.. Хотя первоначальный синтез, разработанный Шиханом, не подходил для массового производства пенициллинов, одним из промежуточных соединений в синтезе Шихана была 6-аминопеницилановая кислота (6-АРА), ядро пенициллина. Присоединение различных групп к «ядру» 6-APA пенициллина позволило создать новые формы пенициллина.
Узкий диапазон излечимых заболеваний или «спектр активности» пенициллинов, наряду с низкой активностью перорально активного феноксиметилпенициллина, привели к поиску производных пенициллина который может лечить более широкий спектр инфекций. Выделение 6-АРА, ядра пенициллина, позволило получить полусинтетические пенициллины с различными улучшениями по сравнению с бензилпенициллином (биодоступность, спектр, стабильность, толерантность).
Первой крупной разработкой был ампициллин в 1961 году. Он предлагал более широкий спектр действия, чем любой из исходных пенициллинов. Дальнейшие разработки привели к появлению устойчивых к β-лактамазам пенициллинов, включая флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Они были значительными по своей активности против видов бактерий, продуцирующих β-лактамазу, но были неэффективны против метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), которые впоследствии появились.
Еще одно развитие линии. Из настоящих пенициллинов были антипсевдомонадные пенициллины, такие как карбенициллин, тикарциллин и пиперациллин, полезные из-за их активности против грамотрицательных бактерий.. Однако полезность β-лактамного кольца была такова, что родственные антибиотики, в том числе мециллинамы, карбапенемы и, что наиболее важно, цефалоспорины, все еще сохраняют он находится в центре их структур.
Ферментер (биореактор) 1957 года, используемый для выращивания плесени Penicillium. Пенициллин является вторичным метаболитом некоторых видов Penicillium и вырабатывается, когда рост грибка подавляется стрессом. Во время активного роста не вырабатывается. Производство также ограничено обратной связью в пути синтеза пенициллина.
Побочный продукт, l-лизин, ингибирует выработку гомоцитрата, поэтому при производстве пенициллина следует избегать присутствия экзогенного лизина.
Клетки Penicillium выращивают с использованием методики, называемой периодической культурой с подпиткой, в которой клетки постоянно подвергаются стрессу, необходимому для индукции продукции пенициллина. Доступные источники углерода также важны: глюкоза подавляет выработку пенициллина, тогда как лактоза нет. pH и уровни азота, лизина, фосфата и кислорода в партиях также должны тщательно контролироваться.
биотехнологический метод направленной эволюции был применен для получения путем мутации большого количества штаммов Penicillium. Эти методы включают подверженную ошибкам ПЦР, перетасовку ДНК, ITCHY и ПЦР с перекрытием цепей.
Полусинтетические пенициллины получают, исходя из пенициллина. ядро 6-APA.
Биосинтез пенициллина G В целом, существует три основных и важных этапа биосинтеза пенициллина G (бензилпенициллин).
 | Викискладе есть материалы, связанные с пенициллиновыми антибиотиками. |
