Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговые наименования | Ванкоцин, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a604038 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Пути действия. введение | Внутривенно (в / в), внутрь |
| Класс препарата | Гликопептидный антибиотик |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Незначительная (внутрь) |
| Метаболизм | Выводится без изменений |
| Полувыведение -жизнь | от 4 до 11 часов (взрослые). от 6 до 10 дней (взрослые, нарушение функции почек) |
| Экскреция | моча (в / в), кал (устно) |
| Идентификаторы | |
Имя ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| PubChem SID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
ECHSID0042664  | |
| InfoCard | 100.014.338 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C66H75Cl2N9O24 |
| Молярная масса | 1449,27 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Ванкомицин является антибиотиком используется для лечения числа b актериальные инфекции. Рекомендуется внутривенно для лечения сложных кожных инфекций, инфекций кровотока, эндокардита, инфекций костей и суставов и менингит, вызванный метициллин-резистентным золотистым стафилококком. Для определения правильной дозы можно измерить уровень в крови. Ванкомицин также рекомендуется перорально для лечения тяжелого колита Clostridium difficile. При приеме внутрь он очень плохо всасывается.
Общие побочные эффекты включают боль в области инъекции и аллергические реакции. Иногда возникают потеря слуха, низкое кровяное давление или подавление костного мозга. Безопасность во время беременности не ясна, но доказательств вреда не обнаружено, и, вероятно, он безопасен для использования при грудном вскармливании. Это тип гликопептидного антибиотика, который блокирует построение клеточной стенки..
Ванкомицин впервые был продан в 1954 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.. Всемирная организация здравоохранения классифицирует ванкомицин как критически важный для медицины человека. Он доступен как универсальный препарат. Ванкомицин вырабатывается почвенной бактерией Amycolatopsis orientalis.
Ванкомицин показан для лечения серьезных, опасных для жизни инфекций, вызываемых грамположительными бактериями, не реагирующими на другие антибиотики.
Рост числа устойчивых к ванкомицину энтерококков привел к разработке рекомендаций для использования Центрами по контролю заболеваний Консультативным комитетом по практике борьбы с инфекциями в больницах. Эти руководящие принципы ограничивают использование ванкомицина следующими показаниями:
Ванкомицин считается лекарством последней инстанции для лечения сепсиса инфекции нижних дыхательных путей, кожи и костей, вызванные грамположительными бактериями. Данные о чувствительности минимальной ингибирующей концентрации для нескольких значимых с медицинской точки зрения бактерий составляют:
Уровни ванкомицина в сыворотке можно контролировать, чтобы уменьшить побочные эффекты, хотя ценность такого мониторинга ставится под сомнение. Обычно контролируются пиковые и минимальные уровни, а в исследовательских целях также иногда используется площадь под кривой концентрации. Токсичность лучше всего контролировать, глядя на минимальные значения.
Общие побочные реакции (≥1% пациентов), связанные с внутривенным введением ванкомицина, включают: местную боль, которая может быть сильной, и тромбофлебит.
Повреждение почек и слуха было побочным эффектом ранних нечистых версий ванкомицина, и они были заметны в клинических испытаниях, проведенных в середине 1950-х годов. Более поздние испытания с использованием более чистых форм ванкомицина показали, что нефротоксичность является нечастым побочным эффектом (от 0,1% до 1% пациентов), но это усиливается при наличии аминогликозидов.
Редкие побочные эффекты (<0.1% of patients) include: анафилаксия, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, синдром красного человека, суперинфекция, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, шум в ушах, головокружение и / или ототоксичность и синдром Дресса.
Ванкомицин может индуцировать у пациента антитела, реагирующие на тромбоциты, что приводит к тяжелой тромбоцитопении и кровотечению с витыми петехиальными кровоизлияниями, экхимозами и влажными пурпура.
Ванкомицин традиционно считался нефротоксическим и ототоксическим препаратом на основании наблюдений первых исследователей за повышенными уровнями в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью, которые испытали ототоксичность, а также на основании сообщений о случаях заболевания в медицинских учреждениях. литература. Однако по мере того, как использование ванкомицина увеличивалось с распространением MRSA, начиная с 1970-х годов, ранее сообщаемые уровни токсичности были признаны не наблюдаемыми. Это было связано с удалением примесей, присутствующих в более раннем составе препарата, хотя эти примеси специально не тестировались на токсичность.
Последующие обзоры накопленных сообщений о случаях применения ванкомицина- связанная с ней нефротоксичность обнаружила, что многие пациенты также получали другие известные нефротоксины, в частности, аминогликозиды. У большинства остальных были другие смешивающие факторы или недостаточные данные о возможности таковых, которые запрещали четкую связь ванкомицина с наблюдаемой дисфункцией почек.
В 1994 г. использование монотерапии ванкомицином было четко задокументировано только в трех из 82 имеющихся в литературе случаев. Проспективные и ретроспективные исследования, пытающиеся оценить частоту нефротоксичности, связанной с ванкомицином, в значительной степени были методологически ошибочными и дали неоднозначные результаты. Наиболее методологически обоснованные исследования показывают, что фактическая частота нефротоксичности, вызванной ванкомицином, составляет от 5% до 7%. Чтобы представить это в контексте, аналогичные показатели дисфункции почек были зарегистрированы для цефамандола и бензилпенициллина, двух, по общему мнению, не нефротоксичных антибиотиков.
Кроме того, доказательства связи нефротоксичности с уровнями ванкомицина в сыворотке противоречивы. Некоторые исследования показали повышенный уровень нефротоксичности, когда минимальные уровни превышают 10 мкг / мл, но другие не воспроизводили эти результаты. Нефротоксичность также наблюдалась при концентрациях в «терапевтическом» диапазоне. По сути, репутация ванкомицина как нефротоксина преувеличена, и не было продемонстрировано, что поддержание уровней ванкомицина в сыворотке крови в определенных диапазонах предотвратит его нефротоксические эффекты, когда они действительно возникают.
Попытки установить уровни вызванной ванкомицином ототоксичности еще сложнее из-за нехватки качественных доказательств. В настоящее время консенсус состоит в том, что явно связанные случаи ототоксичности ванкомицина редки. Связь между уровнями ванкомицина в сыворотке крови и ототоксичностью также неясна. В то время как случаи ототоксичности были зарегистрированы у пациентов, у которых уровень ванкомицина в сыворотке превышал 80 мкг / мл, случаи были зарегистрированы и у пациентов с терапевтическими уровнями. Таким образом, предотвращает ототоксичность терапевтический мониторинг ванкомицина с целью поддержания «терапевтических» уровней, также остается недоказанным.
Другая область разногласий и неопределенностей касается вопроса о том, увеличивает ли ванкомицин токсичность других нефротоксинов и если да, то в какой степени. Клинические исследования дали разные результаты, но модели на животных указывают на некоторое усиление нефротоксического эффекта, вероятно, при добавлении ванкомицина к нефротоксинам, таким как аминогликозиды. Однако взаимосвязь между дозой или уровнем сыворотки и эффектом не установлена.
Ванкомицин необходимо вводить внутривенно (внутривенно) для системной терапии, так как он не всасывается из кишечника. Это большая гидрофильная молекула, которая плохо разделяется на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Из-за короткого периода полувыведения его часто вводят два раза в день.
Единственное одобренное показание для пероральной терапии ванкомицином - это лечение псевдомембранозного колита, при котором его необходимо вводить перорально, чтобы добраться до места инфекции в двоеточие. После перорального приема концентрация ванкомицина в кале составляет около 500 мкг / мл (чувствительные штаммы C. difficile имеют среднюю ингибирующую концентрацию ≤2 мкг / мл)
Также применялся вдыхаемый ванкомицин (не по назначению ) через небулайзер для лечения различных инфекций верхних и нижних дыхательных путей.
Едкая природа ванкомицина делает внутривенную терапию с использованием периферических линий риска тромбофлебита. В идеале следует использовать центральные линии или инфузионные порты.
Ванкомицин рекомендуется вводить в разбавленном растворе медленно, в течение как минимум 60 минут (максимальная скорость 10 мг / мин для доз>500 мг) из-за высокой частоты болей и тромбофлебита, а также во избежание инфузионной реакции, известной как «синдром красного человека» или «синдром красной шеи». Этот синдром, обычно появляющийся в течение 4–10 минут после начала или вскоре после завершения инфузии, характеризуется приливом крови и / или эритематозной сыпью, которая поражает лицо, шею и верхнюю часть туловища. Эти данные связаны с взаимодействием ванкомицина с MRGPRX2, GPCR, опосредующим IgE-независимую дегрануляцию тучных клеток. Реже могут возникать гипотония и ангионевротический отек. Симптомы можно лечить или предотвращать с помощью антигистаминных препаратов, включая дифенгидрамин, и они реже возникают при медленной инфузии.
Плазма Контроль уровня ванкомицина необходим из-за биэкспоненциального распределения препарата, промежуточной гидрофильности и потенциальной ототоксичности и нефротоксичности, особенно в группах населения с плохой функцией почек и / или повышенной склонностью к бактериальной инфекции. Считается, что активность ванкомицина зависит от времени; то есть противомикробная активность зависит от времени, в течение которого концентрация лекарственного средства в сыворотке превышает минимальную ингибирующую концентрацию целевого организма. Таким образом, не было показано, что пиковые уровни в сыворотке коррелируют с эффективностью или токсичностью; действительно, в большинстве случаев мониторинг концентрации не нужен. Обстоятельства, при которых требуется мониторинг терапевтических препаратов, включают: пациентов, получающих сопутствующую терапию аминогликозидами, пациентов с (потенциально) измененными фармакокинетическими параметрами, пациентов, находящихся на гемодиализе, пациентов, которым вводят высокие дозы -дозировка или длительное лечение, а также пациентам с нарушением функции почек. В таких случаях измеряются минимальные концентрации.
Целевые диапазоны концентраций ванкомицина в сыворотке крови с годами менялись. Ранние авторы предлагали пиковые уровни от 30 до 40 мг / л и минимальные уровни от 5 до 10 мг / л, но текущие рекомендации заключаются в том, что пиковые уровни не нужно измерять и минимальные уровни от 10 до 15 мг / л или от 15 до 20 мг / л, в зависимости от характера инфекции и конкретных потребностей пациента. Использование измеренных концентраций ванкомицина для расчета доз оптимизирует терапию у пациентов с увеличенным почечным клиренсом.
Ванкомицин вырабатывается почвенной бактерией Amycolatopsis orientalis.
Рис. 1: Модули и домены Сборка ванкомицина Биосинтез ванкомицина происходит в основном посредством трех нерибосомных белков (NRPS): VpsA, VpsB и VpsC. Ферменты определяют аминокислотную последовательность во время сборки через 7 модулей. Перед сборкой ванкомицина с помощью NRPS сначала синтезируются непротеиногенные аминокислоты. L -тирозин модифицируется с образованием остатков β-гидрокситирозина (β-HT) и 4-гидроксифенилглицина (4-Hpg). 3,5-дигидроксифенилглициновое кольцо (3,5-DPG) происходит из ацетата.
Рис. 2: Линейный гептапептид, который состоит из модифицированных ароматических колец Нерибосомный пептидный синтез происходит через отдельные модули, которые могут загружают и удлиняют белок на одну аминокислоту на модуль за счет образования амидной связи в сайтах контакта активирующих доменов. Каждый модуль обычно состоит из домена аденилирования (A), домена (PCP) и домена конденсации (C). В домене A конкретная аминокислота активируется путем превращения в ферментный комплекс аминоациладенилата, присоединенный к кофактору 4'-фосфопантетеина путем тиоэтерификации. Комплекс затем переносится в домен PCP с удалением AMP. Домен PCP использует присоединенную простетическую группу 4'-фосфопантетеина для загрузки растущей пептидной цепи и их предшественников. Организация модулей, необходимых для биосинтеза ванкомицина, показана на рисунке 1. В биосинтезе ванкомицина присутствуют дополнительные домены модификации, такие как домен эпимеризации (E), который изомеризует аминокислоту из одной стереохимия к другому, и домен тиоэстеразы (ТЕ) используется в качестве катализатора для циклизации и высвобождения молекулы посредством разрыва тиоэстеразы.
Фиг. 3. Модификации, необходимые для того, чтобы ванкомицин стал биологически активным. Набор ферментов NRPS (пептид-синтаза VpsA, VpsB и VpsC) отвечает за сборку гептапептида. (Фигура 2). Коды VpsA для модулей 1, 2 и 3. Коды VpsB для модулей 4, 5 и 6 и коды VpsC для модуля 7. Агликон ванкомицина содержит 4 D-аминокислоты, хотя NRPS содержат только 3 домена эпимеризации. Происхождение D-Leu по остатку 1 неизвестно. Три пептидных синтеза расположены в начале области бактериального генома, связанной с биосинтезом антибиотиков, и охватывают 27 т.п.н.
β-гидрокситирозин (β-HT) синтезируется до включения в гептапептидный остов. L-тирозин активируется и загружается на NRPS VpsD, гидроксилируется OxyD и высвобождается тиоэстеразой Vhp. Время хлорирования галогеназой VhaA во время биосинтеза в настоящее время не определено, но предполагается, что оно должно происходить до полной сборки гептапептида.
После синтеза линейной молекулы гептапептида ванкомицин должен подвергнуться дальнейшим модификациям, таким как окислительное поперечное сшивание и гликозилирование в транс с помощью различных ферментов, называемых адаптирующими ферментами, чтобы стать биологически активными (рис. 3). Для превращения линейного гептапептида в сшитый гликозилированный ванкомицин требуется шесть ферментов. Ферменты OxyA, OxyB, OxyC и OxyD являются ферментами цитохрома P450. OxyB катализирует окислительное сшивание между остатками 4 и 6, OxyA между остатками 2 и 4 и OxyC между остатками 5 и 7. Это сшивание происходит, когда гептапептид ковалентно связан с доменом PCP 7-го модуля NRPS. Эти P450 рекрутируются доменом X, присутствующим в 7-м модуле NRPS, что не соответствует биосинтезу гликопептидного антибиотика. Сшитый гептапептид затем высвобождается под действием ТЕ-домена, а метилтрансфераза Vmt затем N-метилирует концевой остаток лейцина. Затем GtfE присоединяет D-глюкозу к фенольному кислороду остатка 4 с последующим добавлением ванкозамина, катализируемого GtfD.
Некоторые из гликозилтрансфераз, способных гликозилировать ванкомицин и родственные нерибосомные пептиды, обладают заметной проницаемостью и были использованы для создания библиотек дифференциально гликозилированных аналогов посредством процесса, известного как гликорандомизация.
И ванкомицин агликон, и полная молекула ванкомицина были успешно достигнуты с помощью полного синтеза. Впервые цель была достигнута Дэвидом Эвансом в октябре 1998 г., К. К. Николау в декабре 1998 г., Дейлом Богером в 1999 г. и недавно была вновь более избирательно синтезирована Дейлом Богером в 2020 г.
Ванкомицин представляет собой разветвленный трициклический гликозилированный нерибосомный пептид, продуцируемый актинобактериями видами Amycolatopsis orientalis (ранее обозначавшимися Nocardia orientalis).
Ванкомицин проявляет атропоизомерию - он имеет несколько химически различных ротамеров из-за ограничения вращения некоторых связей. Форма, присутствующая в лекарстве, является термодинамически более стабильным конформером.
Кристаллическая структура короткого пептида L -Lys- D -Ala- D -Ala (предшественник бактериальной клеточной стенки, обозначен зеленым), связанный с ванкомицином (синий) посредством водородных связей Ванкомицин действует путем ингибирования собственно синтеза клеточной стенки у грамположительных бактерий. Из-за разного механизма образования клеточных стенок грамотрицательных бактерий и различных факторов, связанных с проникновением через внешнюю мембрану грамотрицательных организмов, ванкомицин не действует против них (за исключением некоторых негонококковых видов Нейссерия ).
Большая гидрофильная молекула способна образовывать водородную связь взаимодействия с концевым D -аланил- D - аланиновые фрагменты NAM / NAG-пептидов. В обычных обстоятельствах это взаимодействие из пяти пунктов. Это связывание ванкомицина с D -Ala- D -Ala предотвращает синтез в клеточной стенке длинных полимеров N-ацетилмурамовой кислоты (NAM) и N-ацетилглюкозамина (NAG), которые образуют основные цепи бактериальной клеточной стенки, и это предотвращает образование поперечных связей между полимерами основной цепи, которые действительно успевают сформироваться.
Механизм действия и устойчивости ванкомицина: На этой диаграмме показан только один из двух способов действия ванкомицина против бактерий (ингибирование сшивания клеточной стенки) и только один из многих способов, с помощью которых бактерии могут стать к нему устойчивыми. Ванкомицин - один из немногих антибиотиков, используемых в культуре ткани растений для устранения грамположительной бактериальной инфекции. Он обладает относительно низкой токсичностью для растений.
Некоторые грамположительные бактерии обладают внутренней устойчивостью к ванкомицину: Leuconostoc и Pediococcus виды, но эти организмы редко вызывают заболевания у людей. Большинство видов Lactobacillus также по своей природе устойчивы к ванкомицину, за исключением L. acidophilus и L. delbrueckii, которые чувствительны. Другие грамположительные бактерии с внутренней устойчивостью к ванкомицину включают Erysipelothrix rhusiopathiae, Weissella confusa и Clostridium innocuum.
Большинство грамотрицательных бактерий внутренне устойчивы к ванкомицину, потому что их внешние мембраны непроницаемы для крупных молекул гликопептидов (за исключением некоторых видов, не гонококковых Neisseria ).
Эволюция микробов устойчивость к ванкомицину - растущая проблема, в частности, в медицинских учреждениях, таких как больницы. Хотя существуют более новые альтернативы ванкомицину, такие как линезолид (2000) и даптомицин (2003), широкое использование ванкомицина вызывает серьезную обеспокоенность резистентностью к этому препарату, особенно для отдельных пациентов, если резистентные инфекции не выявляются быстро, и пациент продолжает неэффективное лечение. Устойчивый к ванкомицину энтерококк появился в 1987 году. Устойчивость к ванкомицину развивалась у более распространенных патогенных организмов в течение 1990-х и 2000-х годов, включая промежуточный с ванкомицином S. aureus (VISA) и ванкомицин- устойчивый S. aureus (VRSA). Использование в сельском хозяйстве авопарцина, другого аналогичного гликопептидного антибиотика, могло способствовать развитию устойчивых к ванкомицину организмов.
Один из механизмов устойчивости к ванкомицину включает изменение концевых аминокислотных остатков субъединицы NAM / NAG-пептида, в нормальных условиях, D -аланил- D -аланин, с которым связывается ванкомицин. Вариация D -аланил- D -лактата приводит к потере одного взаимодействия водородных связей (4, в отличие от 5 для D -аланил- D320>-аланин) возможно между ванкомицином и пептидом. Эта потеря всего одной точки взаимодействия приводит к снижению аффинности в 1000 раз. Вариация D -аланил- D -серина вызывает шестикратную потерю аффинности между ванкомицином и пептидом, вероятно, из-за стерических затруднений.
В энтерококках эта модификация, по-видимому, связана с экспрессией фермента, который изменяет концевой остаток. На сегодняшний день среди устойчивых популяций Enterococcus faecium и E. faecalis охарактеризованы три основных варианта устойчивости:
Был протестирован вариант ванкомицина, который связывается с устойчивым вариантом D-молочной кислоты в стенках устойчивых к ванкомицину бактериальных клеток, а также хорошо связывается с исходной мишенью (чувствительные к ванкомицину бактерии).
Ванкомицин был впервые выделен в 1953 году Эдмундом Корнфельдом (работающим в Eli Lilly ) из образца почвы, взятого во внутренних джунглях Борнео миссионером преподобным Уильямом М. Боу (1918-2006). Организм, который его продуцирует, получил название Amycolatopsis orientalis. Первоначальным показанием к применению ванкомицина было лечение пенициллин-устойчивого Staphylococcus aureus.
Первоначально соединение называлось соединением 05865, но в конечном итоге ему было дано родовое название ванкомицин, производное от термина «победить». Одно преимущество, которое было быстро выявлено, заключалось в том, что стафилококки не развивали значительной устойчивости, несмотря на серийное пассирование в культуральной среде, содержащей ванкомицин. Быстрое развитие устойчивости стафилококков к пенициллину привело к тому, что в 1958 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов ускорило процесс его одобрения. Eli Lilly впервые представила на рынке гидрохлорид ванкомицина под торговым названием Ванкоцин
Ванкомицин так и не стал препаратом первой линии для S. aureus по нескольким причинам:
В 2004 году Eli Lilly предоставила Ванкоцин лицензии ViroPharma в США, Flynn Pharma в Великобритании и Aspen. Pharmacare в Австралии. Срок действия патента истек в начале 1980-х, и FDA разрешило продажу нескольких дженериков в США, в том числе от производителей Bioniche Pharma, Baxter Healthcare, Sandoz, Акорн - Страйдс и Хоспира.
Ванкомицин доступен в виде дженерика. Оптовая стоимость внутривенной дозы составляет от 1,70 до 6,00 долларов США. В Соединенных Штатах оптовая стоимость таблеток по состоянию на 2018 год составляет около 300 долларов США за курс лечения. Для снижения затрат внутривенный раствор можно принимать внутрь от C. difficile.
