Войти
Семейство носителей растворенных веществ 46 член 3 (SLC46A3) белок , который у человека кодируется геном SLC46A3 . Также называемый FKSG16, белок принадлежит к суперсемейству основных фасилитаторов (MFS) и семейству SLC46A. SLC46A3, наиболее часто встречающийся в плазматической мембране и эндоплазматическом ретикулуме (ER), является многопроходным мембранным белком с 11 α-спиралью трансмембранные домены. Он в основном участвует в транспорте небольших молекул через мембрану через поры транслокации субстрата, находящиеся в домене MFS . Белок связан с раком груди и раком простаты, гепатоцеллюлярной карциномой (HCC), папилломой, глиомой, ожирение и SARS-CoV. Основываясь на дифференциальной экспрессии SLC46A3 в устойчивых к конъюгату антитело-лекарственное средство (ADC) и некоторых раковых клетках, текущие исследования сосредоточены на потенциале SLC46A3 как прогностического биомаркера и терапевтического мишень для рака. Хотя содержание белка у людей относительно низкое, высокая экспрессия была обнаружена, в частности, в печени, тонком кишечнике и почках.
Ген SLC46A3, также известный под своими псевдонимами, член 3 семейства 46 растворенных носителей и FKSG16, у человека расположен в 13q12.3 на обратной цепи. Ген охватывает 18 950 оснований от 28 700 064 до 28 719 013 (GRCh38 / hg38), фланкированных POMP выше по течению и CYP51A1P2 ниже по течению. SLC46A3 содержит 6 экзонов и 5 интронов. Существует два паралога для этого гена, SLC46A1 и SLC46A2, и ортолога, столь же далекие, как грибы. К настоящему времени идентифицировано более 4580 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) для этого гена. SLC46A3 экспрессируется на относительно низких уровнях, примерно в 0,5 раза превышающем средний уровень гена. Экспрессия генов особенно высока в печени, тонком кишечнике и почках.
SLC46A3 имеет несколько вариантов транскрипта, продуцируемых разными промоторами регионов и альтернативное соединение. Всего в базе данных RefSeq найдено 4 варианта транскрипции. Вариант 1 является наиболее распространенным.
| Вариант транскрипции | Номер доступа | Длина (bp) | Описание |
|---|---|---|---|
| 1 | NM_181785.4 | 3302 | Выбор MANE. Вариант 1 кодирует изоформу a. |
| 2 | NM_001135919.2 | 2758 | Вариант 2 кодирует изоформу b. В нем отсутствует сегмент в кодирующей области 3 ', и в результате сдвиг кадра изоформа b имеет более длинный C-конец, чем изоформа a. |
| 3 | NM_001347960.1 | 3099 | Вариант 3 также кодирует isofrom a. Варианты 1 и 3 отличаются своими 5 'нетранслируемыми областями (UTR). |
| X1 | XM_005266361.2 | 1845 | Вариант X1 кодирует изоформу X1. |
* Показанная длина не включает интроны.
3 изоформы описаны для SLC46A3. Изоформа А является отборной и наиболее распространенной изоформ. Все изоформы содержат домены MFS и MFS_1, а также 11 трансмембранных областей.
| Изоформа | Регистрационный номер | Длина (aa) | Запись |
|---|---|---|---|
| a | NP_861450.1 | 461 | 1,3 |
| b | NP_001129391.1 | 463 | 2 |
| X1 | XP_005266418.1 | 463 | X1 |
* Указанные длины относятся к белкам-предшественникам.
SLC46A3 представляет собой интегральный мембранный белок 461 аминокислот (аа) длиной с молекулярной массой (MW) 51,5 кДа. Базальная изоэлектрическая точка (pI) для этого белка составляет 5,56. Белок содержит 11 трансмембранных доменов в дополнение к доменам MFS и MFS_1. Домены MFS и MFS_1 в значительной степени перекрываются и содержат 42 поры предполагаемой транслокации субстрата, которые, как предполагается, связывают субстраты для трансмембранного транспорта. Поры субстрата для транслокации имеют доступ к обеим сторонам мембраны поочередно через конформационное изменение. В SLC46A3 отсутствуют заряженные и полярные аминокислоты, но в нем содержится избыток неполярных аминокислот, особенно фенилаланина (Phe). Результирующая гидрофобность в основном сосредоточена в трансмембранных областях для взаимодействий с цепями жирной кислоты в липидном бислое. В трансмембранных доменах также не хватает пролина (Pro), разрушителя спирали.
Анализ последовательности белка SLC46A3. Синие столбцы охватывают домен MFS, а красные скобки - трансмембранные области. i = LVIF. Белковая последовательность содержит кластеры смешанного, положительного и отрицательного заряда, по одному в каждом, которые содержат высокое содержание глутамина (Glu). Кластеры расположены вне трансмембранных областей и, таким образом, подвержены воздействию растворителя. Также присутствуют два ряда 0, которые проходят через несколько трансмембранных доменов в дополнение к + / * пробегу между двумя трансмембранными доменами. Белок содержит мотив C- (X) 2 -C (CLLC), который в основном присутствует в металл-связывающих белках и оксидоредуктаз. Мотив последовательности сигнала сортировки, YXXphi, также обнаруживается в Tyr246 - Phe249 (YMLF) и Tyr446 - Leu449 (YELL). Этот сигнал сортировки на основе Y направляет трафик внутри эндосомного и секреторного путей интегральных мембранных белков путем взаимодействия с мю-субъединицами комплекса адаптерных белков (AP). сигнальный адаптерный белок 1 (STAP1) Src гомология 2 (SH2) домен связывающий мотив в Tyr446 - Ile450 (YELLI) представляет собой фосфотирозин (pTyr) карман, который служит стыковочным сайтом для домена SH2, который является центральным для передачи сигналов тирозинкиназы . Множественные периодичности, типичные для α-спирали (периоды гидрофобности из 3,6 остатков ), охватывают трансмембранные домены. На протяжении всей последовательности наблюдаются 3 тандемных повтора с длиной ядра 3 аминокислотных остатка (GNYT, VSTF, STFI).
Спиральное колесо трансмембранного домена 3. На основании результатов Ali2D, вторичная структура SLC46A3 богата α-спиралями с случайными витками между ними. Более точно, прогнозируется, что белок состоит из 62,9% -спирали, 33,8% случайной спирали и 3,3% удлиненной цепи. Области α-спиралей охватывают большинство трансмембранных доменов. Сигнальный пептид также предположительно образует α-спираль, наиболее вероятно, в h-области. амфипатические α-спирали обладают определенной ориентацией с заряженными / полярными и неполярными остатками на противоположных сторонах спирали в основном из-за гидрофобного эффекта.
Топология мембраны SLC46A3. Топология мембраны SLC46A3 показывает 11 α-спиральных трансмембранных доменов, встроенных в мембрану с N-концом, ориентированным к внеклеточной области (или просвет ER) и С-конец простирается до цитоплазматической области.
Третичная структура SLC46A3. 
Сайты связывания лиганда SLC46A3. A: 78M, B: Y01, C: 37X Модель для третичной структуры SLC46A3 была построена I-TASSER на основе гомологичной кристаллической структуры человеческого переносчика органических анионов MFSD10 (Tetran) с TM-оценкой 0,853. Структура содержит группу из 17 α-спиралей, которые охватывают мембрану, и случайные катушки, соединяющие эти α-спирали. Также предполагается, что в структуре будут находиться множественные сайты связывания лиганда, в том числе для (2S) -2,3-дигидроксипропил (7Z) -пентадек-7-еноата (78M), гемисукцината холестерина (Y01), и октилглюкозо-неопентилгликоль (37X).
| лиганда | C-оценка | Размер кластера | Остатки сайтов связывания лиганда |
|---|---|---|---|
| 78M | 0,05 | 3 | 112, 116, 197, 198, 201, 204, 208 |
| Y01 | 0,05 | 3 | 89, 241, 265, 269, 273, 391, 394, 399 |
| 37X | 0,03 | 2 | 86, 89, 90, 94, 109, 136 |
SLC46A3 несет 4 промоторных области, которые приводят к различным вариантам транскрипта, как идентифицировано ElDorado в Genomatix. Промотор A поддерживает вариант транскрипта 1 (GXT_2836199).
| Промоутер | Имя | Начало | Конец | Длина (бит) | Транскрипт | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A | GXP_190678 | 28718802 | 28720092 | 1291 | GXT_2775378, GXT_29165870, GXT_23385588, GXT_2836199, GXT_XT_266227226>28714934 | 28715973 | 1040 | GXT_2785139 |
| C | GXP_190679 | 28713272 | 28714311 | 1040 | GXT_2781051 | |||
| D | GXP_19677 | 28704518 | 28705557 | 1040 | GXT_2781071 |
* Координаты указаны для GRCh38.
Факторы транскрипции (TF) связываются с промоторной областью SLC46A3 и модулируют транскрипцию гена. В таблице ниже показан тщательно подобранный список прогнозируемых TF. протоонкоген MYC (c-Myc), самый сильный хит в Genomatix с матричным сходством 0,994, димеризуется с myc-ассоциированным фактором X (MAX) влиять на экспрессию генов, увеличивая пролиферацию и метаболизм клеток. Его экспрессия сильно усиливается при большинстве раковых заболеваний человека, включая лимфому Беркитта. гетеродимер может репрессировать экспрессию гена путем связывания с myc-взаимодействующим белком 1 «цинковые пальцы» (MIZ1), который также связывается с промотором SLC46A3. Белок замещения CCAAT (CDP) и ядерный фактор транскрипции Y (NF-Y) имеют несколько сайтов связывания в промоторной последовательности (3 сайта для CDP и 2 сайта для NF-Y). CDP, также известный как Cux1, является репрессором транскрипции . NF-Y представляет собой гетеротримерный комплекс из трех различных субъединиц (NF-YA, NF-YB, NF-YC ), который регулирует экспрессию генов, как положительно, так и отрицательно, путем связывания с CCAAT-боксом.
| Transcription Factor | Description | Matrix Similarity |
|---|---|---|
| HIF | фактор, индуцируемый гипоксией | 0,989 |
| c-Myc | онкоген миелоцитоматоза (протоонкоген c-Myc) | 0,994 |
| GATA1 | GATA-связывающий фактор 1 | 0,983 |
| PXR / RXR | гетеродимер рецептора прегнана X / ретиноидного рецептора X | 0,833 |
| RREB1 | Ras-чувствительный элемент, связывающий белок 1 | 0,815 |
| TFCP2L1 | фактор транскрипции CP2-подобный 1 (LBP-9) | 0,897 |
| ZNF34 | белок цинкового пальца 34 (KOX32) | 0,852 |
| MIZ1 | myc-взаимодействующий белок 1 цинкового пальца (ZBTB17) | 0,962 |
| RFX5 | регуляторный фактор X5 | 0,758 |
| CEB PB | CCAAT / энхансер-связывающий белок бета | 0,959 |
| KLF2 | Kruppel-подобный фактор 2 (LKLF) | 0,986 |
| CSRNP1 | богатый цистеином / серином ядерный белок 1 (AXUD1) | 1.000 |
| CDP | CCAAT-замещающий белок (CDP / Cux) | 0,983 0,949 0,955 |
| NF-Y | фактор ядерной транскрипции Y | 0,944 0,934 |
| ZNF692 | белок цинкового пальца 692 | 0,855 |
| KAISO | фактор транскрипции Kaiso (ZBTB33) | 0,991 |
| SP4 | фактор транскрипции Sp4 | 0,908 |
| ZBTB24 | цинковый палец и Домен BTB, содержащий 24 | 0,864 |
| E2F4 | фактор транскрипции E2F 4 | 0,982 |
Профиль на основе массива экспрессии генов для SLC46A3. RNAseq данные показывают, что SLC46A3 наиболее высоко экспрессируется в печени, тонком кишечнике и почках и относительно низко экспрессируется в мозге, скелетных мышцах, слюнной железе, плацента и желудок. У плодов 10-20 недель надпочечник и кишечник сообщают о высокой экспрессии, в то время как сердце, почки, легкие и желудок демонстрируют обратное. Данные микроматрицы от NCBI GEO демонстрируют высокую экспрессию в островках поджелудочной железы, гипофизе, лимфатических узлах, периферических кровь и печень с процентилем 75 или выше. Напротив, ткани среди наиболее низко экспрессируемых уровней SLC46A3 включают бронхиальные эпителиальные клетки, хвостатое ядро , верхний шейный ганглий, гладкие мышцы и колоректальная аденокарцинома, все с процентилем ниже 15. Иммуногистохимия поддерживает экспрессию гена в печени и почках, а также в коже тканей, в то время как иммуноблоттинг (вестерн-блоттинг) свидетельствует об изобилии белка в печени и миндалинах, а также в папилломе и глиоме клеток.
Гибридизация in situ на позвоночнике мыши и шейном отделе позвоночника. (a) - (c) спинной столб молодой мыши (P4) и (d) шейный отдел позвоночника взрослой мыши (P56). Данные гибридизации in situ показывают повсеместную экспрессию гена в эмбрионах мыши на стадии E14.5 и в мозге взрослой мыши на 56-й день постнатального развития (P56). В позвоночнике ювенильной мыши (P4) SLC46A3 относительно высоко экспрессируется в суставной фасетке, нервной дуге и переднем и заднем бугорках.. дорсальный рог демонстрирует значительную экспрессию в шейном отделе позвоночника взрослой мыши (P56).
РНК-связывающие белки (RBP), которые связываются с 5 'или 3' UTR, регулируют экспрессию мРНК, участвуя в процессинге и модификации РНК, ядерный экспорт, локализация и перевод. Список некоторых из наиболее предсказуемых RBP в консервативных областях 5 'и 3' UTR показан ниже.
| Белок | Описание | Мотив | P-значение |
|---|---|---|---|
| MBNL1 (регулятор сплайсинга, подобный мышечному слепому) 1) | модулирует альтернативный сплайсинг пре-мРНК ; специфически связывается с увеличенной РНК dsCUG с необычным размером повторов CUG; способствует миотонической дистрофии | ygcuky | 8,38 × 10 2,52 × 10 |
| ZC3H10 (цинковый палец типа CCCH, содержащий 10) | функционирует как опухолевый супрессор посредством ингибирования независимого от закрепления роста опухолевых клеток; митохондриальный регулятор | ssagcgm | 6,33 × 10 |
| FXR2 (аутосомный гомолог 2 FMR1) | связанный с 60S большая рибосомная субъединица из полирибосом ; может способствовать синдрому когнитивной инвалидности ломкой X | dgacrrr | 7,01 × 10 |
| SRSF7 (фактор сплайсинга 7, богатый серином / аригинином) | критичен для мРНК сплайсинг как часть сплайсосомы ; участвует в экспорте и трансляции мРНК в ядро | acgacg | 6,44 × 10 |
| FMR1 (регулятор трансляции 1 FMRP) | связанный с полирибосомами; участвует в торговле мРНК; негативный регулятор трансляции | kgacarg | 7,53 × 10 |
| HNRNPM (гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин M) | влияет на процессинг пре-мРНК, метаболизм мРНК и транспорт мРНК | gguugguu | 5,07 × 10 |
| YBX2 (Y-бокс-связывающий белок 2) | регулирует стабильность и трансляцию мРНК зародышевой клетки | aacawcd | 1,68 × 10 |
| RBM24 (белок 24 с РНК-связывающим мотивом) | тканеспецифичный регулятор сплайсинга; участвует в стабильности мРНК | wgwgugd | 5,83 × 10 |
| PABPC4 (поли (A) -связывающий белок цитоплазматический 4) | регулирует стабильность лабильных видов мРНК в активированные Т-клетки ; участвует в трансляции в тромбоцитах и мегакариоцитах | aaaaaar | 5,61 × 10 |
| HuR (человеческий антиген R) | стабилизирует мРНК путем связывание AU богатых элементов (ARE) | uukruuu | 4,61 × 10 |
| Белка | Описание | Мотив | Р-значение |
|---|---|---|---|
| ENOX1 (экто-NOX дисульфид-тиоловый обменник 1) | участвует в путях транспорта электронов плазматической мембраны (PMET) с чередующейся активностью гидрохинона (NADH ) оксидазы и протеина дисульфид-тиоловый обмен | hrkacag | 5,17 × 10 |
| CNOT4 (субъединица 4 комплекса транскрипции CCR4-NOT) | субъединица комплекса CCR4-NOT ; активность убиквитинлигазы E3 ; взаимодействует с CNOT1 | gacaga | 5,14 × 10 |
| SRSF3 (фактор сплайсинга 3, богатый серином / аргинином) | критически важен для сплайсинга мРНК как часть сплайсосома; участвует в ядерном экспорте и трансляции мРНК | wcwwc | 4,00 × 10 |
| KHDRBS2 (KH-связывающий домен РНК, связанный с передачей сигнала 2) | влияет на выбор сайта сплайсинга мРНК и включение экзона | rauaaam | 5,90 × 10 |
| HuR (человеческий антиген R) | стабилизирует мРНК путем связывания ARE | uukruuu | 7,12 × 10 |
| RBMS3 (РНК-связывающий мотив, одноцепочечный взаимодействующий белок 3) | (может быть) вовлечен в контроль метаболизма РНК | hauaua | 1,89 × 10 |
| KHDRBS1 (содержащий KH РНК-связывающий домен, сигнальная трансдукция связана 1) | участвует в альтернативном сплайсинге, регуляция клеточного цикла, РНК Образование 3'-конца, туморогенез и регуляция экспрессии гена вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) | auaaaav | 2,66 × 10 |
| PABPN1 (поли (A) связывающий белок ядерный 1) | связывается с формирующимися поли (A) хвостами и направляет полимеризацию поли (A) хвостов на 3'-концах эукариотических транскриптов | araaga | 9,11 × 10 |
| RBM42 (белок 42 РНК-связывающего мотива) | участвует в поддержании клеточных уровней АТФ в условиях стресса путем защиты целевых мРНК | aacuamg | 4,44 × 10 |
Несколько миРНК имеют сайты связывания в консервативных областях 3 'UTR SLC46A3. Следующие ниже miRNA могут отрицательно регулировать экспрессию мРНК посредством подавления РНК. Механизмы молчания включают расщепление мРНК и репрессию трансляции на основе уровня комплементарности между последовательностями-мишенями миРНК и мРНК.
| Имя | Последовательность сайта связывания | Целевой показатель |
|---|---|---|
| hsa-miR-494-3p | ATGTTTCA | 97 |
| hsa-miR- 106b-5p | GCACTTT - GCACTTT - GCACTTTA | 94 |
| hsa-miR-7159-5p | TTGTTGA - TTGTTGAA | 94 |
| hsa-miR-5680 | ATTTCTA - CATTTCT | 91 |
| hsa-miR-4477b | TCCTTAAA - TCCTTAAA | 91 |
| hsa-miR-660-5p | AATGGGT - AATGGGTA | 89 |
| hsa-miR-4319 | CTCAGGGA | 89 |
| hsa-miR-7162-3p | ACCTCAG | 89 |
| hsa -miR-137-3p | AGCAATAA | 88 |
| hsa-miR-6071 | CAGCAGAA | 88 |
| hsa-miR-597-3p | GAGAACCA | 86 |
| hsa-miR-510-3p | TTTCAAA - GTTTCAAA | 86 |
Вторичная структура 3 'UTR. вторичная структура РНК имеет как структурное, так и функциональное значение. Среди различных мотивов вторичной структуры структура стебель-петля (петля шпильки) часто является консервативной для разных видов из-за ее роли в укладке РНК, защите структурной стабильности и обеспечении сайтов узнавания для RBP. 5'-UTR-область SLC46A3 имеет 7 идентифицированных структур «стебель-петля» и 3'-UTR-область, всего 10. Большинство сайтов связывания RBP и miRNA, указанных выше, расположены в структуре «стебель-петля», что также верно для сигнал poly (A) на конце 3 '.
Прогноз k-Nearest Neighbor (k-NN) с помощью PSORTII предсказывает, что SLC46A3 будет главным образом расположен на плазматической мембране (78,3%) и ER (17,4%), но также, возможно, в митохондрии (4,3%). Иммунофлуоресцентное окрашивание SLC46A3 показывает положительность в плазматической мембране, цитоплазме и актиновые филаменты, хотя положительность в последних двух, скорее всего, связана с процессом транспортировки белка с помощью миозина от ER к плазматической мембране; миозин транспортирует содержащие груз мембраны везикулы вдоль актиновых филаментов.
Концептуальная трансляция SLC46A3. Белок SLC46A3 содержит сигнальный пептид, который способствует котрансляционная транслокация и расщепляется между Thr20 и Gly21. Полученный зрелый белок, длина которого составляет 441 аминокислоту, подлежит дальнейшим посттрансляционным модификациям (PTM). Последовательность имеет 3 сайта N-гликозилирования (Asn38, Asn46, Asn53), которые все расположены в нецитоплазматической области, фланкированной сигнальным пептидом и первым трансмембранным доменом. Жесткость N-концевой области вблизи мембраны увеличивается с помощью O-GalNAc в Thr25. O-GlcNAc в сайтах Ser227, Thr231, Ser445 и Ser459 участвуют в регуляции сигнальных путей. Фактически, Ser445 и Ser459 также подвержены фосфорилированию, где оба сайта связаны с казеинкиназой II (CKII), что указывает на сеть перекрестных помех, которая регулирует активность белка. Другие высококонсервативные сайты фосфорилирования включают Thr166, Ser233, Ser253 и Ser454, которые, скорее всего, являются мишенью для киназ протеинкиназы C (PKC), CKII, PKC и CKI / II, соответственно. Консервативные сайты гликирования в эпсилон-аминогруппах лизинов предсказываются в Lys101, Lys239 и Lys374 с возможным разрушающим действием на конформацию молекулы и функцию белка. 803>S-пальмитоилирование, которое помогает белку более плотно связываться с мембраной, способствуя гидрофобности белка и мембранной ассоциации, предсказывается на Cys261 и Cys438. S-пальмитоилирование может также модулировать белок-белковые взаимодействия SLC46A3, изменяя сродство белка к липидным рафтам.
SLC46A1 : также известные как протон-связанный транспортер фолиевой кислоты, SLC46A3 транспортирует субстраты фолиевой кислоты и антифолат через клеточные мембраны в зависимости от pH.
SLC46A2: псевдонимы включают Гомолог котранспортера стромы тимуса, TSCOT и Ly110. SLC46A2 участвует в деятельности symporter.
| Paralog | Расчетная дата расхождения (MYA) | Регистрационный номер | Последовательность Длина (aa) | Идентичность последовательности (%) | Сходство последовательности (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| SLC46A1 | 724 | NP_542400.2 | 459 | 31 | 49 |
| SLC46A2 | 810 | NP_149040.3 | 475 | 27 | 44 |
SLC46A3 представляет собой высококонсервативный белок, ортологи которого столь же далеки, как и грибы. Близкородственные ортологи были обнаружены у млекопитающих со сходством последовательностей более 75%, в то время как умеренно родственные ортологи происходят от видов птиц, рептилий, земноводных и рыба со сходством последовательностей 50-70%. Более отдаленно родственные ортологи имеют сходство последовательностей менее 50% и включают беспозвоночных, плакозоа и грибы. MFS, MFS_1 и трансмембранные домены в основном остаются консервативными у всех видов. Выбранный список ортологов, полученных с помощью NCBI BLAST, показан в таблице ниже.
| Род и виды | Обычное название | Таксономическая группа | Дата расхождения (MYA) | Регистрационный номер | Длина последовательности (аа) | Идентичность последовательности (%) | Сходство последовательности (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Homo sapiens | Человек | Mammalia | 0 | NP_861450.1 | 461 | 100 | 100 |
| Macaca mulatta | Макака-резус | Mammalia | 29 | XP_014976295.2 | 460 | 95 | 96 |
| Mus musculus | House Mouse | Mammalia | 90 | NP_001343931.1 | 460 | 75 | 86 |
| Ornithorhynchus anatinus | Platypus | Mammalia | 177 | XP_028904425.1 | 462 | 68 | 81 |
| Gallus gallus | Курица | Авес | 312 | NP_001025999.1 | 464 | 51 | 69 |
| Pseudonaja textilis | Восточная коричневая змея | Рептилии | 312 | XP_026564717.1 | 461 | 44 | 63 |
| Xenopus tropicalis | тропическая когтистая лягушка | амфибия | 352 | XP_002934077.1 | 473 | 42 | 62 |
| Danio rerio | данио | Actinopterygii | 435 | XP_021329877.1 | 463 | 42 | 62 |
| Rhincodon typus | Китовая акула | Chondrichthyes | 473 | XP_020383213.1 | 456 | 39 | 56 |
| Anneissia japonica | Feather Star | Crinoidea | 684 | XP_033118008.1 | 466 | 29 | 47 |
| Pecten maximus | Большой гребешок | Bivalvia | 797 | XP_033735180.1 | 517 | 24 | 40 |
| Drosophila navojoa | Fruit Fly | Insecta | 797 | XP_030245348.1 | 595 | 19 | 34 |
| Nematostella vectensis | Starlet Sea Anemone | Anthozoa | 824 | XP_001640625.1 | 509 | 28 | 46 |
| Плоский червь | Rhabditophora | 824 | AKN21695.1 | 483 | 23 | 38 | |
| Trichoplax adhaerens | Tric hoplax | Tricoplacia | 948 | XP_002114167.1 | 474 | 19 | 36 |
| Chytriomyces confervae | C. confervae | Chytridiomycetes | 1105 | TPX75507.1 | 498 | 23 | 40 |
| Tuber magnatum | Белый трюфель | Pezizomycetes | 1105 | PWW79074.1 | 557 | 21 | 34 |
| Cladophialophora bantiana | C. bantiana | Eurotiomycetes | 1105 | XP_016623985.1 | 587 | 21 | 32 |
| Exophiala mesophila | Черные дрожжи | Евротиомицеты | 1105 | RVX69813.1 | 593 | 19 | 32 |
| Aspergillus terreus | Плесень | Евротиомицеты | 1105 | GES65939.1 | 604 | 19 | 31 |
Скорость эволюции SLC46A3. Ген SLC46A3 впервые появился у грибов примерно 1105 миллионов лет назад (MYA). Он развивается с относительно умеренной скоростью. Для изменения белковой последовательности на 1% требуется около 6,2 миллиона лет. Ген SLC46A3 развивается примерно в 4 раза быстрее, чем цитохрома c, и в 2,5 раза медленнее, чем альфа-цепь фибриногена.
Как белок MFS, SLC46A3 является мембраной транспортер, в основном участвующий в перемещении субстратов через липидный бислой. Белок работает через вторичный активный транспорт, где энергия для транспорта обеспечивается электрохимическим градиентом.
Предполагаемая функция SLC46A3, значение которой возрастает, - прямой транспорт майтанзина -основанные катаболиты из лизосомы в цитоплазму путем связывания макролидной структуры майтанзина. Среди различных типов конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC), нерасщепляемые линкерные катаболиты ADC на основе майтансина, такие как лизин-MCC-DM1, особенно чувствительны к активности SLC46A3. Белок функционирует независимо от поверхности клетки-мишени или линии клеток, поэтому наиболее вероятно распознавание майтанзина или составляющей внутри каркаса майтанзина. Благодаря трансмембранной транспортной активности белок регулирует концентрацию катаболита в лизосоме. Кроме того, экспрессия SLC46A3 была идентифицирована как механизм устойчивости к ADC с нерасщепляемыми боеголовками майтанзиноид и пирролобензодиазепин. Хотя предсказания субклеточной локализации не смогли идентифицировать лизосому в качестве конечного пункта назначения белка, мотив YXXphi, идентифицированный в последовательности белка, показал, что он управляет сортировкой лизосом.
SLC46A3 может участвовать в транспорте электронов плазматической мембраны (PMET).), аналог плазматической мембраны митохондриальной цепи переноса электронов (ETC), который окисляет внутриклеточный NADH и способствует выработке аэробной энергии, поддерживая гликолитическое производство АТФ. 3'-UTR-область SLC46A3 включает сайт связывания для ENOX1, белка, активно участвующего в PMET. Мотив C- (X) 2 -C в последовательности белка также предполагает возможную активность оксидоредуктазы.
SLC46A3, как было обнаружено, обычно взаимодействует с вовлеченными белками при мембранном транспорте иммунный ответ, каталитическая активность или окисление субстратов. Некоторые из наиболее определенных и клинически важных взаимодействий включают следующие белки.
SNP являются очень распространенным типом генетической изменчивости и большую часть времени молчат. Однако определенные SNP в консервативных или функционально важных областях гена могут оказывать неблагоприятное воздействие на экспрессию и функцию гена. Некоторые из SNP с потенциально повреждающими эффектами, идентифицированными в кодирующей последовательности SLC46A3, показаны в таблице ниже.
| SNP | положение мРНК | положение аминокислоты | изменение основания | изменение аминокислоты | Функция | Описание |
|---|---|---|---|---|---|---|
| rs1456067444 | 554 | 1 | [T / G] | [M / R] | missense | стартовый кодон |
| rs749501877 | 679 | 46 | [A / G] | [N / S] | missense | сайт N-гликозилирования |
| rs776889950 | 897 | 119 | [T / G] | [C / G] | missense | C- (X) 2 -C мотив |
| rs1403613207 | 967 | 142 | [G / A] | [G / D] | missense | консервативная пора транслокации субстрата |
| rs764198426 | 1322 | 261 | [CT / -] | [ C / F] | сдвиг рамки | Сайт S-пальмитоилирования |
| rs1373735793 | 1878 | 446 | [T / C] | [Y / H] | missense | мотив YXXphi и мотив связывания с доменом STAP1 SH2 |
| rs1342327615 | 1906 | 455 | [G / A] | [S / N] | missense | фосфорилирование и сайт O-GlcNAc |
| rs757225275 | 1917 | 459 | [T / G] [T / -] | [S / A] [ S / Q] | missense сдвиг рамки | фосфорилирование и сайт O-GlcNAc |
f * Координаты / положения указаны для GRCh38.p7.
Клиническое значение SLC46A3 связано с активностью белка как переносчика катаболитов ADC на основе майтанзина. shRNA скрининг с использованием двух библиотек идентифицировано SLC46A3 как единственный хит в качестве медиатора нерасщепляемой на основе майтанзина ADC-зависимой цитотоксичности с q-значениями 1,18 × 10 и 9,01 × 10. Исследования показывают либо потерю, либо значительное снижение экспрессии SLC46A3 (снижение в -2,79 раза на микрочипе с p-значением 5,80 × 10) в T-DM1 (полезная нагрузка DM1, прикрепленная к антителу трастузумаб ) -резистентные клетки рака молочной железы (KPL-4 TR). Кроме того, нокдаун миРНК в линии клеток опухоли груди человека BT-474M1 также приводит к устойчивости к T-DM1. Такая связь между потерей экспрессии SLC46A3 и устойчивостью к ADC также применима к пирролобензодиазепиновым боеголовкам, что указывает на важную роль SLC46A3 в лечении рака.
CDP, один из факторов транскрипции SLC46A3, работает как опухолевый супрессор, при котором активируется дефицит CDP передача сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), которая приводит к росту опухоли. Утрата гетерозиготности и мутации CDP также связаны с различными видами рака.
Анализ SLC46A3 на микрочипах в двух разных Клеточные линии рака простаты, LNCaP (андроген -зависимый) и DU145 (андроген-независимый), показывают, что экспрессия SLC46A3 в DU145 примерно в 5 раз выше, чем в LNCaP для процентильных рангов и в 1,5 раза выше для трансформированных количеств, демонстрируя связь между SLC46A3 и ускоренным ростом клеток рака простаты. SLC46A3, возможно, способствует андроген-независимому развитию рака.
Было обнаружено, что SLC46A3 подавляется в 83,2% тканей ГЦК человека на основании результатов вестерн-блоттинга и qRT-PCR результаты по экспрессии мРНК (p < 0.0001). Overexpression of the gene also reduced resistance to лечение сорафенибом и улучшенная общая выживаемость (p = 0,00085).
Вестерн-блот-анализ подтверждает существенно сильную экспрессию SLC46A3 в клетках папилломы и глиомы по сравнению с экспрессией в печени, одном из органов, где ген наиболее экспрессируется.
A полногеномное исследование ассоциации ожирения выявило 10 вариантов во фланкирующей области 5'UTR SLC46A3, которые были сильно связаны с диетическим жиром (% энергии) (p = 1,36 × 10 - 9,57 × 10). У мышей с ожирением (DIO), вызванным диетой, SLC46A3 показывает снижение экспрессии гена после истощения c-Jun N-концевой киназы 1 (JNK1), что предполагает возможную роль в инсулинорезистентности, а также в глюкозе / триглицеридах гомеостаз.
Понимание взаимодействия между SLC46A3 и NSP2 в дополнение к функциям каждого белка имеет решающее значение для понимания патогенеза коронавирусов, а именно SARS-CoV и SARS-CoV-2. Белковый домен NSP2 находится в области коронавируса репликазы, которая не особенно консервативна для коронавирусов, и, таким образом, изменение последовательности белка приводит к значительным изменениям в структуре белка, что приводит к структурной и функциональной изменчивости.
| journal =()| journal =()