Войти
 | |
| моноклональные антитела | |
|---|---|
| тип | цельное антитело |
| источник | гуманизированное (от мыши ) |
| клинические данные | |
| торговые наименования | кадцила |
| Другие названия | адо-трастузумаб эмтанзин, трастузумаб-DM1, T-DM1 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a613031 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Внутривенная инфузия |
| Класс препарата | Противоопухолевый агент |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные данные | |
| Bioav болезненность | н / д |
| связывание с белками | 93% (in vitro) |
| метаболизм | печень (опосредовано CYP3A4 / 3A5 ) |
| Период полувыведения | 4 дня |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem SID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C6448 H 9948 N 1720 O 2012 S44· (C 47H62ClN 4O13S)n |
| Молярная масса | 148,5 кг / моль |
| (что это ?) | |
Трастузумаб эмтансин, также известный как адо-трастузумаб эмтанзин и продаваемый под торговым названием Кадсила, представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, состоящий из гуманизированного моноклонального антитела трастузумаб (герцептин), ковалентно связанного с цитотоксическим агентом DM1. Сам по себе трастузумаб останавливает рост раковых клеток путем связывания с рецептором HER2, тогда как трастузумаб эмтанзин подвергается опосредованной рецептором интернализации в клетки, катаболизируется в лизосомах, где DM1-содержащие катаболиты высвобождаются и впоследствии связываются с тубулином вызвать остановку митоза и гибель клеток. Связывание трастузумаба с HER2 предотвращает гомодимеризацию или гетеродимеризацию (HER2 / HER3) рецептора, в конечном итоге ингибируя активацию клеточных сигнальных путей MAPK и PI3K / AKT. Поскольку моноклональное антитело нацелено на HER2, а HER2 сверхэкспрессируется только в раковых клетках, конъюгат доставляет цитотоксический агент DM1 специфически к опухолевым клеткам. Конъюгат обозначается аббревиатурой T-DM1 .
. В клиническом исследовании EMILIA с участием женщин с запущенным HER2-положительным раком груди, которые уже были устойчивы к одному трастузумабу, медиана улучшилась. 146>общая выживаемость на 5,8 месяца (30,9 месяца против 25,1 месяца) по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина. На основании этого исследования 22 февраля 2013 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило маркетинг.
Трастузумаб эмтанзин был разработан Genentech, дочерней группой Roche и производится Lonza. Планируемая стоимость составляет 9800 долларов в месяц или 94000 долларов на стандартный курс лечения.
В США адотрастузумаб эмтанзин был одобрен специально для лечение HER2-положительного метастатического рака груди (mBC) у пациентов, которые ранее лечились трастузумабом и таксаном (паклитаксел или доцетаксел ), и которые уже лечились от мРМЖ или у которых развился опухоль рецидив в течение шести месяцев адъювантной терапии.
Одобрение было основано на исследовании EMILIA, клиническом исследовании III фазы , в котором сравнивали трастузумаб эмтанзин и капецитабин (Кселода) плюс лапатиниб (Tykerb) у 991 человека с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, у которых ранее был тайно лечился трастузумабом и таксаном химиотерапией. Это исследование показало улучшение выживаемости без прогрессирования у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин (медиана 9,6 против 6,4 месяцев), а также улучшение общей выживаемости (медиана 30,9 против 25,1 месяцев) и безопасности.
С 2013 года было проведено еще несколько клинических испытаний:
Во время клинических испытаний наиболее частые нежелательные эффекты трастузумаба эмтанзина были усталость, тошнота, скелетно-мышечная боль, тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов ), головная боль, повышение уровня ферментов печени и запор.
Серьезные нежелательные явления, выявленные в ходе исследования EMILIA, включали гепатотоксичность (поражение печени), включая редкие случаи печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии и узловая регенеративная гиперплазия ; поражение сердца (нарушение функции левого желудочка ); интерстициальное заболевание легких, включая острый интерстициальный пневмонит ; тромбоцитопения; и периферическая невропатия. В целом трастузумаб эмтанзин переносился лучше, чем контрольное лечение, комбинация лапатиниба (Tykerb) и капецитабина (Xeloda), при этом 43% пациентов в группе трастузумаба эмтанзина испытывали тяжелую токсичность. эффекты по сравнению с 59% тех, кто получал лапатиниб / капецитабин; Кроме того, меньше пациентов пришлось прекратить лечение из-за побочных эффектов, чем при приеме лапатиниба или капецитабина. Анемия, низкое количество тромбоцитов и периферическая невропатия чаще встречались среди пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, в то время как сердечные и желудочно-кишечные эффекты были такие как рвота, диарея и стоматит, чаще встречались при приеме лапатиниба / капецитабина.
В Соединенных Штатах на Kadcyla имеется предупреждение о токсическом воздействии на печень, сердце ущерб (снижение фракции выброса левого желудочка) и вред плоду при применении беременным женщинам.
В Великобритании Кадсила не была рекомендована для использования Национальной службой здравоохранения консультативным органом NICE, как сообщается, потому что не удалось достичь приемлемого ценового соглашения с Roche. Первоначально это стоило 5900 фунтов в месяц. и NICE оценил его стоимость в 166 000 фунтов стерлингов за QALY (намного больше обычного максимума). Он финансировался английским NHS Фондом противораковых препаратов, но в январе 2015 года было предложено исключить его из утвержденного списка. После того, как Рош согласовала секретную скидку, Фонд по борьбе с раком продолжит ее финансировать.
В июне 2017 года Конфедерация NHS и главный исполнительный директор NHS Саймон Стивенс объявили, что NHS будет предлагать Kadcyla ограниченному числу женщин после заключения сделки с компанией Рош по поводу цены.
В 2013 году Кадсила была одобрена в США под общим названием «адо-трастузумаб эмтанзин», а не оригинальным Принятое в США название (USAN), выданное в 2009 году, «трастузумаб эмтанзин». Трастузумаб представляет собой антитело против HER2; эмтанзин относится к линкеру-лекарственному средству (SMCC-DM1). Префикс «ado-» был добавлен по запросу FDA для предотвращения ошибок дозирования . Во время доклинических разработок и клинических испытаний препарат был также известен как трастузумаб-DM1 или трастузумаб-MCC-DM1 (после кодового названия эмтанзин ), оба сокращенно T-DM1, и кодовое название PRO132365.
Схематическое изображение трастузумаба эмтанзина. Скелет из майтанзина показан черным слева. Группа тиоэфира, из которой образуется мертанзин, показана красным. Линкерная группа, образующая эмтанзин, показана синим справа, связанная с амино группой (HN–) остатка лизина в молекуле трастузумаба (- mab). Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), комбинацию моноклонального антитела и низкомолекулярного лекарственного средства. Каждая молекула трастузумаба эмтанзина состоит из одной молекулы трастузумаба с несколькими присоединенными молекулами DM1, цитотоксического майтанзиноида. SMCC, или сукцинимидил транс-4- (малеимидилметил) циклогексан-1-карбоксилат, представляет собой гетеробифункциональный сшивающий агент, тип химического реагента, который содержит две реакционноспособные функциональные группы, a сукцинимид сложный эфир и малеимид. Сукцинимидная группа SMCC реагирует со свободной амино группой остатка лизина в молекуле трастузумаба, а малеимидный фрагмент SMCC связывается со свободной сульфгидрильной группой DM1, образуя ковалентная связь между антителом и DM1. Каждая молекула трастузумаба может быть связана с 0-8 молекулами DM1 (в среднем 3,5). DM1 связывается на плюс-концах клеточных микротрубочек и тем самым ингибирует деление в опухолевых клетках-мишенях.
В 2013 г. адотрастузумаб эмтанзин был одобрен в США для лечения взрослых с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали трастузумаб и таксан по отдельности или в комбинации.
В ходе клинических исследований обозначается как T-DM1, ado -трастузумаб эмтанзин был рассмотрен в рамках программы приоритетного обзора FDA.
Безопасность и эффективность адотрастузумаба эмтанзина были оценены в клиническом исследовании 991 пациента, случайным образом назначенного для приема адотрастузумаба эмтанзина. или лапатиниб плюс капецитабин, другой химиотерапевтический препарат. Пациенты получали лечение до тех пор, пока рак не прогрессировал или побочные эффекты не становились невыносимыми. Исследование было разработано для измерения выживаемости без прогрессирования заболевания, продолжительности жизни пациентов без прогрессирования рака и общей выживаемости, продолжительности жизни пациентов до смерти.
Результаты показали, что пациенты, получавшие адотрастузумаб, у эмтанзина медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,6 месяцев по сравнению с 6,4 месяца у пациентов, получавших лапатиниб плюс капецитабин. Средняя общая выживаемость составила 30,9 месяцев в группе адотрастузумаба эмтанзина и 25,1 месяца в группе лапатиниба плюс капецитабин.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило адотрастузумаб эмтанзин. в феврале 2013 года и удовлетворил заявку на Кадсилу компании Genentech.
В 2013 году адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен в Великобритании и ЕС.
В 2019 году адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен в США для адъювантного лечения пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы (EBC), у которых есть остаточное инвазивное заболевание после лечения на основе неоадъювантных таксанов и трастузумаба.
Одобрение было основано на KATHERINE (NCT01772472), рандомизированное многоцентровое открытое исследование 1486 пациентов с HER2-положительным EBC. Образцы опухоли молочной железы требовались для демонстрации сверхэкспрессии HER2, определяемой как 3+ IHC или коэффициент амплификации ISH ≥ 2,0, определенный в центральной лаборатории с использованием тестов Ventana PATHWAY anti-HER2- / neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody или INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail.. Пациенты должны были пройти неоадъювантную терапию на основе таксана и трастузумаба с остаточной инвазивной опухолью в груди и / или подмышечных лимфатических узлах. Пациенты получали лучевую терапию и / или гормональную терапию одновременно с исследуемым лечением в соответствии с местными руководящими принципами. Пациенты были рандомизированы (1: 1) для получения адотрастузумаба эмтанзина 3,6 мг / кг внутривенно или трастузумаба 6 мг / кг внутривенно в первый день 21-дневного цикла в течение 14 циклов.
Первичной конечной точкой исследования была инвазивная выживаемость без заболевания (IDFS), определяемая как время от даты рандомизации до первого возникновения ипсилатерального рецидива инвазивной опухоли груди, ипсилатерального местного или регионального рецидива инвазивного рака груди, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного рака груди или смерти от любой причины. После среднего периода наблюдения в течение 40 месяцев исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение IDFS у пациентов, получавших адо-трастузумаб эмтанзин, по сравнению с теми, кто получал трастузумаб (HR 0,50; 95% ДИ: 0,39, 0,64; p <0.0001). Overall survival data were not mature at the time of the IDFS analysis.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) удовлетворило заявку на присвоение адъювантного лечения пациентов приоритетное рассмотрение адотрастузумаб эмтанзин и прорывную терапию. с HER2-положительным раком молочной железы на ранней стадии, у которых есть остаточная болезнь после предоперационного системного лечения.
