Войти
 Трастузумаб Fab-область (голубой) связывание HER2 / neu (золото) | |
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Целое антитело |
| Источник | Гуманизированное (от мыши ) |
| Цель | HER2 / neu |
| Клинические данные | |
| Торговые наименования | Герцептин, Herzuma, Ogivri, другие |
| Другие названия | трастузумаб-аннс, трастузумаб-dkst, трастузумаб-dttb, трастузумаб-пкрб, трастузумаб-qyyp |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Пути. введения | Внутривенное, подкожное |
| Класс препарата | Противоопухолевый агент |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные данные | |
| Метаболизм | Неизвестно, возможно, ретикулоэндотелиальная система. |
| Период полувыведения | 2-12 дней |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem SID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| ECHA InfoCard | 100.224.377  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C6470 H 10012 N 1726 O 2013 S42 |
| Молярная масса | 145531,86 г · моль |
| (что это?) | |
трастузумаб, продаваемое, среди прочего, под торговой маркой Герцептин, представляет собой моноклональное антитело, используемое для лечения рака груди и рака желудка. Он специально используется при раке, положительном по рецептору HER2. Его можно использовать отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими препаратами. Трастузумаб вводят путем медленной инъекции в вену и инъекции непосредственно под кожу..
Общие побочные эффекты включают жар, инфекцию, кашель, головную боль, нарушение сна и сыпь. Другие серьезные побочные эффекты включают сердечную недостаточность, аллергические реакции и заболевание легких. Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Трастузумаб связывается с рецептором HER2 и замедляет дупликацию клеток.
Трастузумаб был одобрен для медицинского применения в США в сентябре 1998 г. и в Европейском Союзе в августе 2000 г. находится в Списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Биоаналог был одобрен в Европейском Союзе в ноябре 2017 г. и в США в декабре 2018 г.
Безопасность и эффективность комбинированной терапии, содержащей трастузумаб (с химиотерапией, блокаторы гормонов, или лапатиниб ) для лечения метастатического рака груди. Общие отношения рисков для общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания составили 0,82 и 0,61 соответственно. Трудно точно установить истинное влияние трастузумаба на выживаемость, поскольку в трех из семи испытаний более половине пациентов контрольной группы было разрешено перейти на другой прием и получить трастузумаб после того, как их рак начал прогрессировать. Таким образом, этот анализ, вероятно, недооценивает истинное преимущество выживания, связанное с лечением трастузумабом в этой популяции. В этих испытаниях трастузумаб также увеличивал риск сердечных заболеваний, включая сердечную недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка.
При ранней стадии HER2-положительного рака молочной железы схемы лечения с использованием трастузумаба улучшались. общая выживаемость (HR = 0,66) и выживаемость без заболевания (HR = 0,60). В этих испытаниях также наблюдались повышенный риск сердечной недостаточности (RR = 5,11) и снижение фракции выброса левого желудочка (RR = 1,83). Два испытания, включающих более краткосрочное лечение трастузумабом, не отличались по эффективности от более длительных испытаний, но показали меньшую сердечную токсичность.
Первоначальные исследования трастузумаба показали, что он улучшает общую выживаемость на поздних стадиях (метастатических) HER2-положительных рак груди с 20,3 до 25,1 мес. При ранней стадии HER2-положительного рака молочной железы он снижает риск рецидива рака после операции. Абсолютное снижение риска рецидива рака в течение 3 лет составило 9,5%, а абсолютное снижение риска смерти в течение 3 лет снизилось на 3%. Тем не менее, он увеличивает серьезные проблемы с сердцем на абсолютный риск 2,1%, хотя проблемы могут исчезнуть, если лечение будет прекращено.
Трастузумаб оказал «большое влияние на лечение HER2-положительного метастатического рака груди». Было показано, что комбинация трастузумаба с химиотерапией увеличивает как выживаемость, так и скорость ответа по сравнению с одним трастузумабом.
Можно определить «статус erbB2» опухоли, который может использоваться для прогнозирования эффективности лечения трастузумабом. Если установлено, что опухоль сверхэкспрессирует онкоген erbB2, и у пациента нет значительного ранее существовавшего сердечного заболевания, тогда пациент подходит для лечения трастузумабом. Удивительно, что, хотя трастузумаб имеет большое сродство к HER2 и можно вводить высокие дозы (из-за его низкой токсичности), 70% пациентов с HER2 + не отвечают на лечение. Фактически практически у всех пациентов устойчивость к лечению развивается быстро. Механизм устойчивости включает неспособность подавить p27 (Kip1), а также подавление транслокации p27 в ядро при раке молочной железы, что позволяет cdk2 вызывать пролиферацию клеток.
Оптимальная продолжительность Дополнительное лечение трастузумабом после операции по поводу рака груди на ранней стадии в настоящее время неизвестно. Один год лечения является общепринятым, основываясь на данных текущих клинических испытаний, которые продемонстрировали превосходство годичного лечения над отсутствием лечения. Тем не менее, небольшое финское исследование также показало аналогичное улучшение после девяти недель лечения по сравнению с отсутствием терапии. Из-за отсутствия прямого прямого сравнения в клинических испытаниях неизвестно, может ли более короткая продолжительность лечения быть столь же эффективной (с меньшим количеством побочных эффектов), чем принятая в настоящее время практика лечения в течение одного года. Споры о продолжительности лечения стали актуальной проблемой для многих политиков общественного здравоохранения, поскольку введение трастузумаба в течение года обходится очень дорого. Следовательно, некоторые страны с системой общественного здравоохранения, финансируемой налогоплательщиками, такие как Новая Зеландия, решили финансировать ограниченную адъювантную терапию. Однако впоследствии Новая Зеландия пересмотрела свою политику и теперь финансирует лечение трастузумабом на срок до 12 месяцев.
Некоторые из распространенных побочных эффектов трастузумаба - симптомы гриппа (например, лихорадка, озноб и легкая боль), тошнота и диарея.
Одним из наиболее серьезных осложнений трастузумаба является его влияние на сердце, хотя это бывает редко.. В 2-7% случаев трастузумаб ассоциирован с сердечной дисфункцией, в том числе застойной сердечной недостаточностью. В результате в течение периода лечения трастузумабом обычно проводится регулярный скрининг сердца с помощью сканирования MUGA или эхокардиографии. Снижение фракции выброса, по-видимому, обратимо.
Трастузумаб подавляет нейрегулин-1 (NRG-1), который необходим для активации путей выживания клеток в кардиомиоцитах и поддержания сердечной функции. NRG-1 активирует путь MAPK и путь PI3K / AKT, а также киназы фокальной адгезии (FAK). Все они важны для функции и структуры кардиомиоцитов. Таким образом, трастузумаб может вызывать сердечную дисфункцию.
Примерно 10% людей не могут переносить препарат из-за ранее существовавших проблем с сердцем; врачи уравновешивают риск рецидива рака с более высоким риском смерти от сердечных заболеваний в этой популяции. Риск кардиомиопатии увеличивается, когда трастузумаб сочетается с химиотерапией антрациклином (которая сама по себе связана с сердечной токсичностью).
Женщинам с менструациями (или у которых менструация прекратилась из-за химиотерапии) может потребоваться барьерная контрацепция (например, презервативы ) во время приема трастузумаба, а также минимум через шесть месяцев после этого. Это связано с возможностью причинения вреда развивающемуся плоду.
Ген HER2 (также известный как ген HER2 / neu и ErbB2) амплифицируется в 20–30% ранней стадии рака груди. Трастузумаб - это моноклональное антитело, нацеленное на HER2, вызывающее иммуноопосредованный ответ, который вызывает интернализацию и подавление HER2. Он также может активировать ингибиторы клеточного цикла, такие как p21 и p27.
. Путь HER2 способствует росту и делению клеток, когда он функционирует нормально; однако, когда он сверхэкспрессируется, рост клеток ускоряется сверх нормальных пределов. При некоторых типах рака этот путь используется для ускорения роста и пролиферации клеток и, следовательно, образования опухолей. Путь EGF включает рецепторы HER1 (EGFR), HER2, HER3 и HER4; связывание лигандов (например, EGF и т. д.) с рецепторами HER необходимо для активации пути. Путь инициирует путь киназы MAP, а также путь киназы PI3 / AKT, который, в свою очередь, активирует путь NF-κB. В раковых клетках белок HER2 может экспрессироваться в 100 раз больше, чем в нормальных клетках (2 миллиона против 20 000 на клетку). Эта сверхэкспрессия приводит к сильной и постоянной передаче сигналов пролиферации и, следовательно, к образованию опухоли. Сверхэкспрессия HER2 также вызывает деактивацию контрольных точек, что способствует еще большему увеличению пролиферации.
Рецепторы HER - это белки, которые встроены в клеточную мембрану и передают молекулярные сигналы извне клетки (молекулы, называемые EGF ) внутрь клетки, а также включают и выключают гены. Белок HER (рецептор эпидермального фактора роста человека) связывается с фактором роста эпидермиса человека и стимулирует пролиферацию клеток. При некоторых видах рака, особенно при некоторых типах рака молочной железы, HER2 чрезмерно экспрессируется и вызывает неконтролируемое размножение раковых клеток.
HER2 распространяется через клеточную мембрану и передает сигналы извне клетки внутрь. Сигнальные соединения, называемые митогенами (в данном случае EGF), достигают клеточной мембраны и связываются с внеклеточным доменом рецепторов семейства HER. Эти связанные белки затем связываются (димеризуются ), активируя рецептор. HER2 посылает сигнал из своего внутриклеточного домена, активируя несколько различных биохимических путей. К ним относятся путь PI3K / Akt и путь MAPK. Сигналы по этим путям способствуют пролиферации клеток и росту кровеносных сосудов, питающих опухоль (ангиогенез ).
нормальное деление клеток - митоз - имеет контрольные точки, которые удерживают деление клеток под контролем. Некоторые из белков которые контролируют этот цикл, называются cdk2 (CDK). Сверхэкспрессия HER2 обходит эти контрольные точки, вызывая неконтролируемую пролиферацию клеток. Это вызвано фосфорилированием Akt.
Трастузумаб связывается с домен IV внеклеточного сегмента рецептора HER2 / neu. Было показано, что моноклональные антитела, которые связываются с этой областью, изменяют фенотип опухолевых клеток, экспрессирующих HER2 / neu. Клетки, обработанные трастузумабом, подвергаются остановке во время фазы G1 клеточный цикл, поэтому пролиферация снижается. Было высказано предположение, что трастузумаб не изменяет экспрессию HER-2, но подавляет активацию AKT. Кроме того, трастузумаб подавляет ангиогенез за счет индукции антиангиогенного действия или подавление проангиогенных факторов. Считается, что вклад в нерегулируемый рост, наблюдаемый при раке, может быть обусловлен протеолитическим расщеплением HER2 / neu, которое приводит к высвобождению внеклеточного домена. Одним из наиболее важных белков, который активирует трастузумаб, является опухолевый супрессор p27 (kip1), также известный как CDKN1B. Было показано, что трастузумаб ингибирует расщепление эктодомена HER2 / neu в клетках рака молочной железы.
Эксперименты на лабораторных животных показывают, что антитела, включая трастузумаб, при связывании с клеткой, побуждают иммунные клетки убивать эту клетку и что такое антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность является другим важным механизмом действия.
Могут существовать и другие неоткрытые механизмы, с помощью которых трастузумаб вызывает регрессию рака.
Трастузумаб подавляет эффекты сверхэкспрессии HER2. Если рак груди не сверхэкспрессирует HER2, трастузумаб не окажет положительного эффекта (и может нанести вред). Врачи используют лабораторные тесты, чтобы определить, не чрезмерно ли экспрессируется HER2. В рутинной клинической лаборатории для этого наиболее часто используются иммуногистохимия (ИГХ) и серебряная, хромогенная или флуоресцентная гибридизация in situ (SISH / CISH /РЫБА). Амплификацию HER2 можно обнаружить с помощью виртуального кариотипирования фиксированной формалином залитой парафином опухоли. Виртуальное кариотипирование имеет дополнительное преимущество, заключающееся в оценке изменений числа копий по всему геному, в дополнение к обнаружению амплификации HER-2 (но не сверхэкспрессии). В литературе также описаны многочисленные методологии на основе ПЦР. Также возможно оценить количество копий HER2 по данным микрочипа.
Для HER2 IHC доступны два коммерческих набора, одобренных FDA; Dako HercepTest и Ventana Pathway. Это высоко стандартизированные полуколичественные анализы, которые разделяют уровни экспрессии на: 0 (<20,000 receptors per cell, no visible expression), 1+ (~100,000 receptors per cell, partial membrane staining, < 10% of cells overexpressing HER-2), 2+ (~500,000 receptors per cell, light to moderate complete membrane staining,>10% клеток, сверхэкспрессирующих HER-2) и 3+ (~ 2000000 рецепторов на клетку, сильное полное окрашивание мембран,>10% клеток, сверхэкспрессирующих HER-2). Наличие цитоплазматической экспрессии не учитывается. Лечение трастузумабом показано в случаях, когда экспрессия HER2 имеет оценку 3+. Однако было показано, что IHC имеет множество ограничений, как технических, так и интерпретационных, которые, как было установлено, влияют на воспроизводимость и точность результатов, особенно по сравнению с методологиями ISH. Однако верно также и то, что в некоторых отчетах утверждается, что ИГХ обеспечивает отличную корреляцию между числом копий гена и экспрессией белка.
Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) рассматривается как «золотой стандарт» для выявления пациентов, которым будет полезен трастузумаб, но это дорого и требует флуоресцентной микроскопии и системы захвата изображений. Основные расходы, связанные с CISH, связаны с покупкой наборов, одобренных FDA, и, поскольку это не флуоресцентный метод, он не требует специальной микроскопии, а слайды могут храниться постоянно. Сравнительные исследования CISH и FISH показали, что эти два метода демонстрируют отличную корреляцию. Отсутствие отдельного зонда 17 хромосомы на том же участке является проблемой в отношении принятия CISH. По состоянию на июнь 2011 г. компания Рош получила одобрение FDA на коктейль INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe, разработанный Ventana Medical Systems. В коктейле DDISH (гибридизация двойного хромагена / двойного гаптена на месте) используются гибридизационные зонды HER2 и хромосомы 17 для хромогенной визуализации на одном и том же срезе ткани. Обнаружение может быть достигнуто за счет использования комбинации ultraView SISH (гибридизация серебра in-situ) и ultraView Red ISH для осаждения отдельных хромгенных преципитатов на участке зондов, меченных DNP или DIG.
В настоящее время рекомендуются анализы. комбинация IHC и FISH, при этом оценки IHC 0 и 1+ являются отрицательными (без лечения трастузумабом), оценки 3+ являются положительными (лечение трастузумабом), а оценка 2+ (сомнительный случай) передается в FISH для окончательного решение о лечении. Лучшие отраслевые практики указывают на использование одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов автоматизированных систем изображения тканей в лабораториях для автоматической обработки образцов, что снижает вариативность процесса, позволяет избежать сомнительных случаев и обеспечивает максимальную эффективность терапии трастузумабом.
Одной из проблем при лечении герцептином пациентов с раком груди является наше понимание устойчивости к герцептину. В последнее десятилетие было проведено несколько анализов для понимания механизма устойчивости к герцептину с / без дополнительных лекарств. В последнее время вся эта информация была собрана и скомпилирована в виде базы данных HerceptinR. Эта база данных HerceptinR представляет собой набор анализов, выполненных для проверки чувствительности или устойчивости антител к герцептину к клеточным линиям рака молочной железы. Эта база данных предоставляет исчерпывающую информацию об экспериментальных данных, позволяющих понять факторы, лежащие в основе устойчивости к герцептину, а также об анализах, проведенных для улучшения чувствительности к герцептину с помощью дополнительных препаратов. Это первая база данных, разработанная для понимания устойчивости к герцептину, которую можно использовать для разработки биомаркеров, чувствительных к герцептину.
Впервые препарат был обнаружен учеными, включая доктора Акселя Ульриха и доктора Х. Майкл Шепард в Genentech, Inc. в Южном Сан-Франциско, Калифорния. Более раннее открытие онкогена neu лабораторией Роберта Вайнберга и моноклональное антитело, распознающее онкогенный рецептор, в лаборатории Марка Грина также способствовало созданию HER2-таргетной терапии. Доктор Деннис Слэмон впоследствии работал над разработкой трастузумаба. Книга о работе доктора Слэмона была преобразована в телевизионный фильм под названием Живое доказательство, премьера которого состоялась в 2008 году. Genentech разработала трастузумаб совместно с UCLA, положив начало первому фильму. клинические испытания с участием 15 женщин в 1992 году. К 1996 году клинические испытания расширились до более чем 900 женщин, но из-за давления со стороны защитников, основанных на раннем успехе, Genentech работала с FDA, чтобы запустить систему лотереи, позволяющую 100 женщинам ежеквартально получать доступ к лекарствам. вне испытаний. Герцептин был ускорен FDA и получил одобрение в сентябре 1998 года.
Biocon Ltd и его партнер Милан получили разрешение регулирующих органов на продажу биосимиляра в 2014 году, но Roche оспорила законность одобрение; этот судебный процесс закончился в 2016 году, и Biocon и Mylan представили свои биосимиляры под собственной торговой маркой.
Трастузумаб стоит около 70 000 долларов США за полный курс лечения., Трастузумаб принес Genentech выручку в размере 327 миллионов долларов в четвертом квартале 2007 года.
Австралия договорилась о более низкой цене в размере 50 000 австралийских долларов за курс лечения.
С октября 2006 года трастузумаб используется предоставляется австралийским женщинам и мужчинам с раком груди на ранней стадии в рамках Программы предоставления фармацевтических льгот. По оценкам, это обойдется стране в более чем 470 миллионов австралийских долларов за 4–5-летние поставки препарата.
Рош договорилась с Emcure в Индии о выпуске доступной версии этого лекарства от рака. на рынок Индии.
«Рош» изменила торговое название препарата и повторно представила его доступную версию на индийском рынке. Новый препарат под названием Herclon будет стоить на индийском рынке примерно 75 000 индийских рупий (1200 долларов США).
16 сентября 2014 г. Genentech уведомила больницы в США, что с октября трастузумаб можно было использовать только в приобретены через выбранных ими дистрибьюторов специализированных препаратов, а не через обычных оптовых торговцев. Вынужденные покупать через специализированные аптеки, больницы потеряли скидки от крупных оптовиков и возможность договариваться со своими оптовиками о скидках без учета затрат.
К 2014 году около 20 компаний, в частности из развивающихся рынков, разрабатывали биоподобные версии трастузумаба после истечения срока действия патентов компании Roche / Genentech в 2014 году в Европе и в 2019 году в США. В 2013 г. компания Roche / Genentech отказалась от своих патентных прав на препарат в Индии из-за сложной среды интеллектуальной собственности.
В январе 2015 г. компания BIOCAD объявила о выпуске первого биоаналога трастузумаба, одобренного Министерством здравоохранения США. Российская Федерация. Иран также одобрил свою собственную версию моноклонального антитела в январе 2016 года под названием AryoTrust и объявил о своей готовности экспортировать препарат в другие страны Ближнего Востока и Центральной Азии, когда торговые санкции были отменены.
В 2016 году исследуемый биосимиляр показал сопоставимую эффективность и безопасность с трастузумабом под торговой маркой Герцептин.
Трастузумаб-dkst (Ogivri, Mylan GmbH) был одобрен в США в Декабрь 2017, для «лечения пациентов с раком груди или аденокарциномой желудка или пищеводно-пищеводного перехода, опухоли которых сверхэкспрессируют ген HER-2». Ogivri был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в декабре 2018 года.
В ноябре 2017 года Европейская комиссия одобрила Ontruzant, биоаналог трастузумаба от Samsung Bioepis Co., Ltd, для лечения раннего рака груди, метастатический рак груди и метастатический рак желудка. Онтрузант - первый биоаналог трастузумаба, получивший одобрение регулирующих органов в Европе.
Herzuma был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в феврале 2018 года. Herzuma, биоаналог трастузумаба, был одобрен в США в декабре 2018 года. одобрение было основано на сравнении обширных структурных и функциональных характеристик продукта, данных на животных, фармакокинетики человека, клинической иммуногенности и других клинических данных, демонстрирующих, что Herzuma биоподобен герцептину США. Herzuma был одобрен как биоаналог, а не как взаимозаменяемый продукт.
Kanjinti был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в мае 2018 года.
Тразимера был одобрен для медицинского использования в Европейском Союзе в июле 2018 года.
Зерцепак был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в июле 2020 года.
Помимо биоподобных препаратов, указанных выше, трастузумаб также является компонентом некоторых конъюгатов антитело-лекарственное средство, таких как трастузумаб эмтанзин. Другой ADC, трастузумаб дерукстекан, был одобрен для использования в США в декабре 2019 года.
 | Найдите трастузумаб в Викисловаре, бесплатном словаре. |
