Основное суперсемейство фасилитаторов

редактировать
Суперсемейство основных фасилитаторов
2y5y.png Кристаллическая структура лактозопермеазы LacY.
Идентификаторы
Условное обозначение MFS
Клан пфам CL0015
TCDB 2.A.1
OPM суперсемейство 15
CDD cd06174

Основной посредник надсемейства ( МФС) представляет собой надсемейство из мембранных транспортных белков, которые облегчают перемещение малых растворенных веществ через клеточные мембраны в ответ на хемиосмотические градиенты.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Функция
  • 2 раза
  • 3 Механизм
    • 3.1 Транспортировка
    • 3.2 Специфичность субстрата
  • 4 конструкции
  • 5 Эволюция
  • 6 Медицинское значение
    • 6.1 Болезненные мутации
  • 7 человеческих белков MFS
  • 8 ссылки

Функция

Суперсемейство главных посредников (MFS) - это мембранные белки, которые экспрессируются повсеместно во всех царствах жизни для импорта или экспорта целевых субстратов. Первоначально считалось, что семейство MFS функционирует в первую очередь за счет поглощения сахаров, но последующие исследования показали, что лекарства, метаболиты, олигосахариды, аминокислоты и оксианионы переносятся членами семейства MFS. Эти белки энергетически управляют транспортом, используя электрохимический градиент целевого субстрата ( унипортера ), или действуют как котранспортер, где транспорт связан с движением второго субстрата.

Складывать

Основная складка транспортера MFS построена вокруг 12 или, в некоторых случаях, 14 трансмембранных спиралей (TMH) с двумя 6- (или 7-) спиральными пучками, образованными N- и C-концевыми гомологичными доменами транспортера, которые связаны между собой. расширенной цитоплазматической петлей. Две половины белка упаковываются друг против друга, как раковина моллюска, уплотняясь посредством взаимодействий на концах трансмембранных спиралей и внеклеточных петель. Это образует большую водную полость в центре мембраны, которая альтернативно открыта для цитоплазмы или периплазмы / внеклеточного пространства. Эту водную полость выстилают аминокислоты, которые связывают субстраты и определяют специфичность транспортера. Многие переносчики MFS, как полагают, являются димерами, полученными методами in vitro и in vivo, с некоторыми доказательствами, указывающими на функциональную роль этой олигомеризации.

Механизм

Механизм переменного доступа, который, как считается, лежит в основе транспорта большинства MFS, классически описывается как механизм «кулисного переключателя». В этой модели транспортер открывается либо во внеклеточное пространство, либо в цитоплазму и одновременно изолирует противоположную сторону транспортера, предотвращая непрерывный путь через мембрану. Например, в наиболее изученном переносчике MFS, LacY, лактоза и протоны обычно связываются из периплазмы со специфическими участками внутри водной щели. Это приводит к закрытию внеклеточной поверхности и открытию цитоплазматической стороны, позволяя субстрату проникать в клетку. После высвобождения субстрата транспортер возвращается к периплазматической ориентации.

Структура LacY открыта в периплазму (слева) или цитоплазму (справа). Аналоги сахара показаны связанными в щели обеих структур.

Экспортеры и антипортеры семейства MFS следуют схожему реакционному циклу, хотя экспортеры связывают субстрат в цитоплазме и вытесняют его во внеклеточное или периплазматическое пространство, в то время как антипортеры связывают субстрат в обоих состояниях, чтобы управлять каждым конформационным изменением. В то время как большинство структур MFS предполагают большие структурные изменения твердого тела со связыванием субстрата, движения могут быть небольшими в случаях малых субстратов, таких как транспортер нитратов NarK.

Транспорт

Обобщенные транспортные реакции, катализируемые портерами MFS, следующие:

  1. Uniport: S (выход) ⇌ S (вход)
  2. Symport: S (уходит) + [H + или Na + ] (уходит) ⇌ S (в) + [H + или Na + ] (в)
  3. Антипорт: S 1 (выход) + S 2 (вход) ⇌ S 1 ( вход) + S 2 (выход) (S 1 может быть H + или растворенным веществом)

Специфичность субстрата

Несмотря на то, что первоначально было идентифицировано как переносчики сахара, функция, сохраняющаяся от прокариот до млекопитающих, семейство MFS отличается большим разнообразием субстратов, транспортируемых суперсемейством. Они варьируются от маленьких оксианионов до больших пептидных фрагментов. Другие переносчики MFS отличаются отсутствием селективности, выдавливая широкий класс лекарств и ксенобиотиков. Эта субстратная специфичность в значительной степени определяется конкретными боковыми цепями, выстилающими водный карман в центре мембраны. Хотя один субстрат, имеющий особое биологическое значение, часто используется для обозначения переносчика или семейства, также могут быть совместно транспортированные или просочившиеся ионы или молекулы. К ним относятся молекулы воды или связывающие ионы, которые энергетически приводят в движение транспорт.

Структуры

Файл: GlpT rotate.webm Воспроизвести медиа Кристаллическая структура GlpT в обращенном внутрь состоянии со спиральными доменами N и C, окрашенными в фиолетовый и синий цвета соответственно. Петли окрашены в зеленый цвет.

В кристаллических структурах ряда MFS транспортеров были охарактеризованы. Первые структуры были из глицерина 3-фосфат / фосфатный теплообменник GLPT и лактозы - протонов симпортера Лейси, который служил для выяснения общей структуры семейства белков и приводятся начальные модели для понимания транспортного механизма МФС. Поскольку эти исходные структуры были решены другие структуры MFS, которые иллюстрируют субстратную специфичность или состояния в реакционном цикле. В то время как первоначальные решенные структуры MFS были бактериальными переносчиками, недавно были опубликованы структуры первых эукариотических структур. Они включают в себя грибковую фосфат транспортер PiPT, завод нитрата переносчик NRT1.1, и человеческие глюкозы транспортер GLUT1.

Эволюция

Происхождение основной складки транспортера MFS в настоящее время активно обсуждается. Все распознаваемые в настоящее время пермеазы MFS имеют два домена из шести TMH в одной полипептидной цепи, хотя в некоторых семействах MFS присутствуют еще два TMH. Доказательства подтверждают, что пермеазы MFS возникли в результате тандемного события внутригенной дупликации у ранних прокариот. Это событие генерировало топологию 12 трансмембранных спиралей из (предположительно) первичного 6-спирального димера. Более того, хорошо консервативный MFS-специфический мотив между TMS2 и TMS3 и родственный, но менее хорошо консервативный мотив между TMS8 и TMS9 оказался характеристикой практически всех из более чем 300 идентифицированных белков MFS. Однако происхождение первичного 6-спирального домена является предметом серьезных дискуссий. Хотя некоторые функциональные и структурные доказательства предполагают, что этот домен возник из более простого 3-спирального домена, биоинформатические или филогенетические доказательства, подтверждающие эту гипотезу, отсутствуют.

Медицинское значение

Члены семейства MFS занимают центральное место в физиологии человека и играют важную роль в ряде заболеваний из-за аберрантного действия, транспорта или устойчивости к лекарствам. Транспортер OAT1 транспортирует ряд аналогов нуклеозидов, имеющих ключевое значение для противовирусной терапии. Устойчивость к антибиотикам часто является результатом действия генов устойчивости к MFS. Мутации в транспортерах MFS также вызывают нейродегеративные заболевания, сосудистые расстройства мозга и болезни накопления глюкозы.

Мутации болезни

Мутации, связанные с заболеванием, были обнаружены в ряде переносчиков MFS человека; аннотированные в Uniprot перечислены ниже.

Имя Uniprot ID Функция Болезнь
SLC37A4 O43826 Транспортирует глюкозо-6-фосфат из цитоплазмы в просвет эндоплазматической сети. Образует с глюкозо-6-фосфатазой комплекс, ответственный за выработку глюкозы посредством гликогенолиза и глюконеогенеза. Следовательно, он играет центральную роль в гомеостатической регуляции уровня глюкозы в крови. Болезнь накопления гликогена типа I
FLVCR1 Q9Y5Y0 Транспортер гема, который экспортирует цитоплазматический гем. Он также может экспортировать копропорфирин и протопорфирин IX, которые являются промежуточными продуктами пути биосинтеза гема. Не экспортирует билирубин. Экспорт гема зависит от присутствия HPX и может потребоваться для защиты развивающихся эритроидных клеток от токсичности гема. Экспорт гема также обеспечивает защиту от токсического воздействия гема или двухвалентного железа на печень и мозг. Вызывает восприимчивость к FeLV-C in vitro. Необходим во время эритопоэза для поддержания внутриклеточного баланса свободного гема, так как в проэритробластах синтез гема усиливается, а его накопление токсично для клеток. Пигментный ретинит
SLC33A1 O00400 Вероятный переносчик ацетил-КоА, необходимый для O-ацетилирования ганглиозидов. Спастическая параплегия
SLC17A5 Q9NRA2 Транспортирует глюкуроновую кислоту и свободную сиаловую кислоту из лизосомы после того, как она отщепляется от сиалогликоконъюгатов, подвергающихся деградации, это необходимо для нормальной миелинизации ЦНС. Опосредует захват аспартата и глутамата, зависящего от мембранного потенциала, синаптическими пузырьками и синаптическими микровезикулами. Также действует как электрогенный котранспортер 2NO (3) (-) / H (+) в плазматической мембране ацинарных клеток слюнных желез, опосредуя физиологический отток нитратов, 25% циркулирующих нитрат-ионов обычно удаляются и секретируются слюной. Болезнь Салла
SLC2A10 O95528 Облегчающий переносчик глюкозы. Синдром артериальной извитости
SLC22A12 Q96S37 Требуется для эффективной реабсорбции уратов в почках. Регулирует уровень уратов в крови. Опосредует поглощение насыщаемых уратов, облегчая обмен уратов на органические анионы. Гипоурикемия
SLC16A1 P53985 Переносчик монокарбоксилата с протонной связью. Катализирует быстрый транспорт через плазматическую мембрану многих монокарбоксилатов, таких как лактат, пируват, оксикислоты с разветвленной цепью, полученные из лейцина, валина и изолейцина, а также ацетоацетат, бета-гидроксибутират и ацетат кетоновых тел. В зависимости от ткани и обстоятельств опосредует импорт или экспорт молочной кислоты и кетоновых тел. Требуется для нормального усвоения питательных веществ, увеличения белой жировой ткани и увеличения массы тела при диете с высоким содержанием жиров. Играет роль в клеточных ответах на диету с высоким содержанием жиров, модулируя клеточные уровни лактата и пирувата, небольших молекул, которые способствуют регулированию центральных метаболических путей и секреции инсулина, с сопутствующим влиянием на уровни инсулина в плазме и гомеостаз глюкозы в крови. Гипогликемия
SLC22A5 O76082 Натрий-ионно-зависимый переносчик карнитина с высоким сродством. Участвует в активном поглощении карнитина клетками. Переносит один ион натрия с одной молекулой карнитина. Также транспортирует органические катионы, такие как тетраэтиламмоний (ТЭА), без участия натрия. Системный первичный дефицит карнитина
CLN3 Q13286 Участвует в зависимом от микротрубочек, антероградном транспорте поздних эндосом и лизосом. Цероидный липофусциноз
SLC16A13 Q7RTY0 Протон-связанный переносчик монокарбоксилата. Катализирует быстрый транспорт через плазматическую мембрану многих монокарбоксилатов (По сходству). Сахарный диабет
SLC2A9 Q9NRM0 Транспорт уратов и фруктозы. Может играть роль в реабсорбции уратов проксимальными канальцами. Также переносит глюкозу с низкой скоростью. Гипоурикемия
SLC19A3 Q9BZV2 Опосредует захват тиамина с высоким сродством, вероятно, через механизм протонного антипорта. Синдром дисфункции метаболизма тиамина
FLVCR2 Q9UPI3 Выступает импортером гема. Также действует как переносчик комплекса кальций-хелатор, важного для роста и метаболизма кальция. Синдром Фаулера
SLC16A12 Q6ZSM3 Протон-связанный переносчик монокарбоксилата. Катализирует быстрый транспорт через плазматическую мембрану многих монокарбоксилатов (По сходству). Катаракта
SLC19A2 O60779 Транспортер с высоким сродством к потреблению тиамина. Мегалобластная анемия
MFSD8 Q8NHS3 Может быть носителем, который переносит мелкие растворенные вещества с помощью хемиосмотических ионных градиентов (потенциал). Цероидный липофусциноз
SLC40A1 Q9NP59 Может участвовать в экспорте железа из эпителиальных клеток двенадцатиперстной кишки, а также в передаче железа между кровообращением матери и плода. Опосредует отток железа в присутствии ферроксидазы ( гефестина и / или церулоплазмина ). Гемохроматоз
SLC2A4 P14672 Регулируемый инсулином способствующий переносчик глюкозы. Сахарный диабет
SLC45A2 Q9UMX9 Антиген дифференцировки меланоцитов. Может транспортировать вещества, необходимые для биосинтеза меланина (По сходству). Альбинизм
SLCO2A1 Q92959 Может опосредовать высвобождение вновь синтезированных простагландинов из клеток, трансэпителиальный транспорт простагландинов и выведение простагландинов из кровотока. Транспортирует PGD2, а также PGE1, PGE2 и PGF2A. Гипертрофическая остеоартропатия
SLC22A4 Q9H015 Натрий-ионно-зависимый переносчик карнитина с низким сродством. Вероятно, переносит один ион натрия с одной молекулой карнитина. Также транспортирует органические катионы, такие как тетраэтиламмоний (ТЭА), без участия натрия. Относительное отношение активности поглощения карнитина к TEA составляет 1,78. Ключевым субстратом этого переносчика, по-видимому, является эрготионеин (ЕТ). Ревматоидный артрит
SLC16A11 Q8NCK7 Протон-связанный переносчик монокарбоксилата. Катализирует быстрый транспорт через плазматическую мембрану многих монокарбоксилатов (По сходству). Вероятно, участвует в метаболизме липидов в печени: сверхэкспрессия приводит к увеличению уровней триацилглицерина (ТАГ), небольшому увеличению внутриклеточных диацилглицеринов и снижению липидов лизофосфатидилхолина, сложного эфира холестерина и сфингомиелина. Сахарный диабет
SLCO1B3 Q9NPD5 Опосредует Na (+) - независимое поглощение органических анионов, таких как 17-бета-глюкуронозилэстрадиол, таурохолат, трийодтиронин (T3), лейкотриен C4, дегидроэпиандростерон сульфат (DHEAS), метотрексат и сульфобромофталеин (BSP). Участвует в выведении из печени желчных кислот и органических анионов. Гипербилирубинемия
SLCO1B1 Q9Y6L6 Опосредует Na (+) - независимое поглощение органических анионов, таких как правастатин, таурохолат, метотрексат, дегидроэпиандростерона сульфат, 17-бета-глюкуронозилэстрадиол, эстрона сульфат, простагландин E2, тромбоксан B2, лейкотриен C3 и трикотриен E. Участвует в выведении из печени желчных кислот и органических анионов. Гипербилирубинемия
SLC2A2 P11168 Облегчающий переносчик глюкозы. Эта изоформа, вероятно, опосредует двунаправленный перенос глюкозы через плазматическую мембрану гепатоцитов и отвечает за поглощение глюкозы бета-клетками; может составлять часть механизма определения глюкозы бета-клеткой. Может также участвовать с котранспортером Na (+) / глюкозы в трансклеточном транспорте глюкозы в тонком кишечнике и почках. Синдром Фанкони-Бикеля
SLC2A1 P11166 Облегчающий переносчик глюкозы. Эта изоформа может отвечать за конститутивное или базальное поглощение глюкозы. Обладает очень широкой субстратной специфичностью; может транспортировать широкий спектр альдоз, включая пентозы и гексозы. Синдром дефицита GLUT1 1
SLC46A1 Q96NT5 Было показано, что он действует как в качестве кишечного протон-связанного транспортера фолиевой кислоты с высоким сродством, так и в качестве кишечного переносчика гема, который опосредует поглощение гема из просвета кишечника эпителиальными клетками двенадцатиперстной кишки. Затем железо высвобождается из гема и может транспортироваться в кровоток. Пищевое гемовое железо является важным источником железа. Обладает более высоким сродством к фолиевой кислоте, чем к гему. Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты
SLC17A8 Q8NDX2 Опосредует захват глутамата синаптическими пузырьками на пресинаптических нервных окончаниях возбуждающих нервных клеток. Также может опосредовать перенос неорганического фосфата. Глухота

Белки MFS человека

У человека есть несколько белков MFS, которые известны как переносчики растворенных веществ (SLC) и атипичные SLC. Сегодня существует 52 семейства SLC, из которых 16 семейств включают белки MFS; SLC2, 15 16, 17, 18, 19, SLCO (SLC21), 22, 29, 33, 37, 40, 43, 45, 46 и 49. Атипичные SLC представляют собой белки MFS, имеющие сходство последовательностей и эволюционное происхождение с SLC, но они не названы в соответствии с корневой системой SLC, которая происходит от системы номенклатуры генов hugo (HGNC). Все атипичные ТСП перечислены подробно в, но они: MFSD1, MFSD2A, MFSD2B, MFSD3, MFSD4A, MFSD4B, MFSD5, MFSD6, MFSD6L, MFSD8, MFSD9, MFSD10, MFSD11, MFSD12, MFSD13A, MFSD14A, MFSD14B, UNC93A, UNC93B1, SV2A, SV2B, SV2C, SVOP, SVOPL, SPNS1, SPNS2, SPNS3 и CLN3. Поскольку существует высокая идентичность последовательностей и филогенетическое сходство между атипичными SLC типа MFS, их можно разделить на 15 AMTF ( Atypical MFS Transporter Families), предполагая, что существует по крайней мере 64 различных семейства, включая белки SLC типа MFS.

использованная литература

Последняя правка сделана 2024-01-01 03:26:59
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте