Войти
| Инсулинорезистентность | |
|---|---|
| Специальность | Эндокринология |
Инсулинорезистентность (IR) является патологическим состояние, при котором клетки не могут нормально реагировать на гормон инсулин.
Инсулин - это гормон, который позволяет глюкозе проникать в клетки, что также снижает уровень глюкозы в крови глюкозы (уровень сахара в крови). Инсулин вырабатывается поджелудочной железой в ответ на потребляемые с пищей углеводы. При состояниях инсулинорезистентности одно и то же количество инсулина не оказывает одинакового влияния на транспорт глюкозы и уровень сахара в крови. Существует множество причин инсулинорезистентности, но лежащий в основе процесс до сих пор не полностью изучен. Факторы риска инсулинорезистентности включают ожирение, малоподвижный образ жизни, семейный анамнез диабета, различные состояния здоровья и некоторые лекарства. Инсулинорезистентность считается компонентом метаболического синдрома. Существует несколько способов измерения инсулинорезистентности, таких как уровни инсулина натощак или тесты на толерантность к глюкозе, но они не часто используются в клинической практике. Инсулинорезистентность можно улучшить или обратить вспять с помощью подходов к образу жизни, таких как физические упражнения и изменения диеты.
Существует ряд факторов риска инсулинорезистентности, в том числе избыточный вес, ожирение или малоподвижный образ жизни. Различные генетические факторы могут повышать риск, например, семейный анамнез диабета, и есть некоторые специфические медицинские состояния, связанные с инсулинорезистентностью, такие как синдром поликистозных яичников.
Национальный институт диабета, пищеварения и почек Заболевания указывают конкретные риски, которые могут предрасполагать человека к инсулинорезистентности, также включают:
Кроме того, некоторые лекарства и другие состояния здоровья могут повысить риск.
Диетические факторы, вероятно, способствуют развитию инсулинорезистентности, однако, эти продукты трудно определить, учитывая ограничения o е исследования питания. Продукты, которые независимо связаны с инсулинорезистентностью, включают продукты с высоким содержанием сахара с высоким гликемическим индексом, с высоким содержанием пищевых жиров и фруктозы, низким содержанием омега-3 и клетчатки, а также продукты с повышенным вкусом, что увеличивает риск переедание. Чрезмерное потребление пищи и напитков, богатых жиром и сахаром, было предложено в качестве фундаментального фактора эпидемии метаболического синдрома.
Диета также может изменить соотношение полиненасыщенных и насыщенных фосфолипидов в клеточных мембранах. Процент полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) обратно коррелирует с инсулинорезистентностью. Предполагается, что увеличение текучести клеточной мембраны за счет увеличения концентрации ПНЖК может привести к увеличению количества рецепторов инсулина, увеличению сродства инсулина к его рецепторам и снижению инсулинорезистентности.
Дефицит витамина D также был связан с инсулинорезистентность.
Малоподвижный образ жизни увеличивает вероятность развития инсулинорезистентности. Согласно эпидемиологическим исследованиям, более высокие уровни физической активности (более 90 минут в день) снижают риск диабета на 28%.
Исследования неизменно показывают, что существует связь между инсулинорезистентностью и циркадным ритмом с инсулином. повышенная чувствительность утром и пониженная к вечеру. Несоответствие между циркадным ритмом и режимом питания, например, при расстройствах циркадного ритма, может повысить инсулинорезистентность.
Некоторые лекарства связаны с инсулинорезистентностью, включая кортикостероиды, ингибиторы протеазы (тип лекарства от ВИЧ) и атипичные антипсихотики.
Многие гормоны могут вызывать инсулинорезистентность, включая кортизол, гормон роста и плацентарный лактоген человека.
Кортизол противодействует инсулину и может привести к усилению печеночного глюконеогенеза, снижение периферического использования глюкозы и повышение инсулинорезистентности. Это достигается за счет уменьшения транслокации переносчиков глюкозы (особенно GLUT4 ) к клеточной мембране.
Основано на значительном улучшении чувствительности к инсулину у людей после бариатрической операции и крыс с хирургическим удалением двенадцатиперстной кишки было высказано предположение, что в слизистой оболочке той начальной части тонкой кишки вырабатывается некоторое вещество, которое сигнализирует клеткам организма о том, что они становятся инсулинорезистентными. Если производящая ткань удаляется, сигнал прекращается, и клетки тела возвращаются к нормальной чувствительности к инсулину. Такого вещества пока не обнаружено, и существование такого вещества остается предположительным.
Лептин, гормон, вырабатываемый геном ob и адипоцитами. Его физиологическая роль заключается в регулировании чувства голода, предупреждая организм, когда он полный. Исследования показывают, что недостаток лептина вызывает тяжелое ожирение и тесно связан с инсулинорезистентностью.
Синдром поликистозных яичников и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). связанные с инсулинорезистентностью. Гепатит C также повышает вероятность развития диабета 2 типа и инсулинорезистентности у людей в три-четыре раза.
Острое или хроническое воспаление, например, при инфекциях, может вызывают инсулинорезистентность. TNF-α представляет собой цитокин, который может способствовать развитию инсулинорезистентности, способствуя липолизу, нарушая передачу сигналов инсулина и снижая экспрессию GLUT4.
Было обнаружено несколько генетических локусов. определено, что связано с нечувствительностью к инсулину. Сюда входят вариации в локусах рядом с генами NAT2, GCKR и IGFI, связанные с инсулинорезистентностью. Дальнейшие исследования показали, что локусы рядом с генами связаны с инсулинорезистентностью. Однако, по оценкам, эти локусы составляют только 25-44% генетического компонента инсулинорезистентности.
При нормальном метаболизме повышенный уровень глюкозы в крови инструктирует бета (β) -клетки в островки Лангерганса, расположенные в поджелудочной железе, для высвобождения инсулина в кровь. Инсулин заставляет чувствительные к инсулину ткани организма (в первую очередь скелетные мышечные клетки, жировую ткань и печень ) поглощать глюкозу, которая обеспечивает энергия, а также снижает уровень глюкозы в крови. Бета-клетки снижают выработку инсулина при падении уровня глюкозы в крови, позволяя глюкозе в крови стабилизироваться на уровне примерно 5 ммоль / л (90 мг / дл). У инсулинорезистентного человека нормальный уровень инсулина не оказывает такого же эффекта на контроль уровня глюкозы в крови.
Когда организм вырабатывает инсулин в условиях инсулинорезистентности, клетки не могут поглощать или использовать его так же эффективно, и он остается в кровотоке. Некоторым типам клеток, таким как клетки жира и мышцы, необходим инсулин для поглощения глюкозы, и когда эти клетки не могут адекватно реагировать на циркулирующий инсулин, уровни глюкозы в крови повышаются. Печень обычно помогает регулировать уровень глюкозы, снижая секрецию глюкозы в присутствии инсулина. Однако при инсулинорезистентности это нормальное снижение выработки глюкозы печенью может не происходить, что дополнительно способствует повышению уровня глюкозы в крови.
Инсулинорезистентность жировых клеток приводит к снижению поглощения циркулирующих липидов и усиление гидролиза накопленных триглицеридов. Это приводит к повышенному содержанию свободных жирных кислот в плазме крови и может еще больше усугубить инсулинорезистентность. Поскольку инсулин является основным гормональным сигналом для накопления энергии в жировых клетках, которые, как правило, сохраняют свою чувствительность перед лицом сопротивления печеночных и скелетных мышц, IR стимулирует образование новой жировой ткани и ускоряет набор веса.
В состояниях инсулинорезистентности бета-клетки в поджелудочной железе увеличивают выработку инсулина. Это вызывает высокий уровень инсулина в крови (гиперинсулинемия) для компенсации высокого уровня глюкозы в крови. Во время этой компенсированной фазы инсулинорезистентности уровни инсулина повышаются, а уровень глюкозы в крови все еще сохраняется. Если компенсаторная секреция инсулина не удается, то концентрации глюкозы повышаются либо натощак (нарушение глюкозы натощак), либо после приема пищи (нарушение толерантности к глюкозе). В конце концов, диабет 2 типа возникает, когда уровень глюкозы повышается по мере увеличения резистентности и нарушения компенсаторной секреции инсулина. Неспособность β-клеток производить достаточное количество инсулина в состоянии гипергликемии - вот что характеризует переход от инсулинорезистентности к диабету 2 типа.
Инсулинорезистентность часто встречается у людей с висцеральным ожирением, гипертонией, гипергликемией и дислипидемией с повышенным уровнем триглицеридов, небольшими плотными частицами липопротеинов низкой плотности (sdLDL) и пониженным уровнем холестерина ЛПВП. Что касается висцерального ожирения, множество данных указывает на две сильные связи с инсулинорезистентностью. Во-первых, в отличие от подкожной жировой ткани, висцеральные жировые клетки продуцируют значительное количество провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a ) и интерлейкинов - 1 и -6 и т. Д. Во многих экспериментальных моделях эти провоспалительные цитокины нарушают нормальное действие инсулина в жировых и мышечных клетках и могут быть основным фактором, вызывающим инсулинорезистентность всего тела, наблюдаемую у пациентов с висцеральным ожирением. Большое внимание на продукцию провоспалительных цитокинов было сосредоточено на пути IKK-beta / NF-kappa-B, белковой сети, которая усиливает транскрипцию воспалительных маркеров и медиаторов, которые могут вызывать инсулинорезистентность. Во-вторых, висцеральное ожирение связано с накоплением жира в печени, заболеванием, известным как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Результатом НАЖБП является чрезмерное высвобождение свободных жирных кислот в кровоток (из-за повышенного липолиза), а также увеличение гликогенолиза в печени и выработки глюкозы в печени, что приводит к усилению периферической резистентности к инсулину и увеличению вероятности Сахарный диабет 2 типа.
Кроме того, инсулинорезистентность часто связана с состоянием гиперкоагуляции (нарушение фибринолиза ) и повышенным уровнем воспалительных цитокинов.
На молекулярном уровне клетка воспринимает инсулин через рецепторы инсулина, при этом сигнал распространяется через сигнальный каскад, известный под общим названием путь передачи сигналов PI3K / Akt / mTOR. Недавние исследования показали, что этот путь может работать как бистабильный переключатель в физиологических условиях для определенных типов клеток, а инсулиновый ответ вполне может быть пороговым явлением. Чувствительность этого пути к инсулину может быть ослаблена многими факторами, такими как свободные жирные кислоты, вызывающие резистентность к инсулину. Однако с более широкой точки зрения настройка чувствительности (включая снижение чувствительности) является обычной практикой для организма, чтобы адаптироваться к изменяющейся среде или метаболическим условиям. Например, беременность - это заметное изменение метаболических условий, при котором матери приходится снижать чувствительность мышц к инсулину, чтобы сохранить больше глюкозы для мозга (головного мозга матери и мозга плода). Это может быть достигнуто за счет повышения порога ответа (то есть отсрочки появления чувствительности) путем секреции фактора роста плаценты, который препятствует взаимодействию между субстратом рецептора инсулина (IRS) и PI3K, что является сутью так называемой гипотезы регулируемого порога.
Инсулинорезистентность была предложена как реакция на избыточное питание супероксиддисмутазы в клетке митохондрии, которая действует как механизм антиоксидантной защиты. Эта связь, по-видимому, существует при различных причинах инсулинорезистентности. Он также основан на открытии того факта, что инсулинорезистентность можно быстро обратить вспять путем воздействия на клетки митохондриальных разобщителей, ингибиторов цепи переноса электронов или миметиков митохондриальной супероксиддисмутазы.
Уровень инсулина в сыворотке натощак более 25 мЕд / л или 174 пмоль / л указывает на инсулинорезистентность. Те же уровни применяются через три часа после последнего приема пищи.
Во время теста толерантности к глюкозе (GTT), который может использоваться для диагностики сахарного диабета, пациент натощак принимает пероральную дозу 75 г глюкозы. Затем в течение следующих двух часов измеряют уровень глюкозы в крови.
Интерпретация основана на рекомендациях ВОЗ. Через два часа гликемия менее 7,8 ммоль / л (140 мг / дл) считается нормой, гликемия между 7,8 и 11,0 ммоль / л (от 140 до 197 мг / дл) считается нарушение толерантности к глюкозе (IGT), а гликемия более или равная 11,1 ммоль / л (200 мг / дл) считается сахарным диабетом.
пероральным тестом на толерантность к глюкозе (OGTT) может быть нормальным или слегка ненормальным при простой инсулинорезистентности. Часто на ранних этапах измерения уровень глюкозы повышается, что отражает потерю постпрандиального пика (после еды) выработки инсулина. Продление тестирования (еще несколько часов) может выявить гипогликемический «провал», который является результатом чрезмерного увеличения выработки инсулина после сбоя физиологического постпрандиального ответа на инсулин.
золотым стандартом для исследования и количественной оценки инсулинорезистентности является «гиперинсулинемический эугликемический зажим», так называемый, потому что он измеряет количество глюкозы, необходимое для компенсировать повышенный уровень инсулина, не вызывая гипогликемии. Это разновидность метода зажима глюкозы. Тест редко проводится в клинической практике, но используется в медицинских исследованиях, например, для оценки эффектов различных лекарств. Скорость инфузии глюкозы обычно упоминается в литературе по диабету как значение GINF.
Процедура занимает около двух часов. Через периферическую вену вводится инсулин из расчета 10–120 мЕд на м за минуту. Чтобы компенсировать инфузию инсулина , вливают глюкозу 20% для поддержания уровня сахара в крови от 5 до 5,5 ммоль / л. Скорость инфузии глюкозы определяется путем проверки уровней сахара в крови каждые пять-десять минут.
Скорость инфузии глюкозы в течение последних тридцати минут теста определяет чувствительность к инсулину. Если требуются высокие уровни (7,5 мг / мин или выше), пациент чувствителен к инсулину. Очень низкие уровни (4,0 мг / мин или ниже) указывают на то, что организм устойчив к действию инсулина. Уровни между 4,0 и 7,5 мг / мин не являются окончательными и предполагают «нарушение толерантности к глюкозе», ранний признак инсулинорезистентности.
Этот базовый метод может быть значительно улучшен за счет использования индикаторов глюкозы. Глюкоза может быть помечена стабильными или радиоактивными атомами. Обычно используемые индикаторы - это 3-H глюкоза (радиоактивная), 6,6 H-глюкоза (стабильная) и 1-C глюкоза (стабильная). До начала гиперинсулинемического периода 3-часовая инфузия индикатора позволяет определить базальную скорость продукции глюкозы. Во время клэмп-теста концентрации индикатора в плазме позволяют рассчитывать стимулируемый инсулином метаболизм глюкозы в организме, а также производство глюкозы организмом (т. Е. Выработку эндогенной глюкозы).
Другим показателем инсулинорезистентности является модифицированный тест подавления инсулина, разработанный Джеральдом Ривеном из Стэнфордского университета. Тест хорошо коррелирует с эугликемическим зажимом, с меньшей ошибкой, зависящей от оператора. Этот тест был использован для продвижения большого количества исследований, связанных с метаболическим синдромом.
Пациенты сначала получают 25 мкг октреотида (сандостатина) в 5 мл физиологического раствора в течение 3-5 дней. минут посредством внутривенной инфузии (IV) в качестве начального болюса, а затем непрерывно вводят внутривенную инфузию соматостатина (0,27 мкг / м / мин) для подавления секреции эндогенного инсулина и глюкозы. Затем вводят инсулин и 20% глюкозу со скоростью 32 и 267 мг / м / мин соответственно. Уровень глюкозы в крови проверяется через ноль, 30, 60, 90 и 120 минут, а затем каждые 10 минут в течение последних получаса теста. Эти последние четыре значения усредняются для определения устойчивого уровня глюкозы в плазме (SSPG). Субъекты с SSPG более 150 мг / дл считаются инсулинорезистентными.
Учитывая сложный характер техники «зажима» (и потенциальную опасность гипогликемия у некоторых пациентов), искали альтернативы, чтобы упростить измерение инсулинорезистентности. Первым был Оценка гомеостатической модели (HOMA), а более новым методом является Количественный индекс проверки чувствительности к инсулину (QUICKI). Оба используют уровни натощак инсулина и глюкозы для расчета инсулинорезистентности, и оба достоверно коррелируют с результатами зажимных исследований.
Поддержание здоровой массы тела и физическая активность могут помочь снизить риск развития инсулинорезистентности.
Основное лечение инсулинорезистентности - упражнения и потеря веса. И метформин, и тиазолидиндионы улучшают инсулинорезистентность. Метформин одобрен для лечения преддиабета и диабета 2 типа и стал одним из наиболее часто назначаемых лекарств от инсулинорезистентности.
Программа профилактики диабета (DPP) показала, что упражнения и диета почти вдвое эффективнее, чем метформин снижает риск развития диабета 2 типа. Тем не менее, участники исследования DPP вернули около 40% веса, который они потеряли по прошествии 2,8 лет, что привело к аналогичной частоте развития диабета как в группе изменения образа жизни, так и в контрольной группе исследования. Согласно эпидемиологическим исследованиям, более высокие уровни физической активности (более 90 минут в день) снижают риск диабета на 28%.
Устойчивый крахмал из кукурузы с высоким содержанием амилозы, амиломаиз, был показано, что снижает инсулинорезистентность у здоровых людей, у людей с инсулинорезистентностью и у людей с диабетом 2 типа.
Некоторые типы полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ) может замедлить прогрессирование инсулинорезистентности в диабет 2 типа, однако омега-3 жирные кислоты, по-видимому, имеют ограниченную способность обращать вспять резистентность к инсулину, и они перестают быть эффективными после установления диабета 2 типа.
Идея о том, что инсулинорезистентность может быть основной причиной сахарного диабета типа 2, была впервые выдвинута профессором Вильгельмом Фальта и опубликована в Вене в 1931 году и подтверждена сэром Гарольд Персиваль Химсворт из Медицинского центра Университетского колледжа в Лондоне в 1936 г., однако, диабет 2 типа не возникает, если не происходит одновременного отказа компенсаторной секреции инсулина.
Некоторые ученые заходят так далеко, что утверждают, что ни инсулинорезистентность, ни ожирение на самом деле не являются метаболическими нарушениями сами по себе, но просто адаптивными реакциями на устойчивый избыток калорий, предназначенными для защиты органов тела от липотоксичности (небезопасные уровни липидов в кровотоке и тканях): «Ожирение не следует рассматривать как патологию или заболевание, а скорее как нормальный физиологический ответ на устойчивый избыток калорий... Вследствие высокого уровня накопления липидов в тканях-мишенях инсулина, включая скелетные мышцы и печень, было высказано предположение, что исключение глюкозы из липидов клетки являются компенсаторной защитой от дальнейшего накопления липогенного субстрата. "
Другие распространенные мысли о том, что инсулинорезистентность может быть эволюционной адаптацией, включают гипотезу экономного гена гесис. Эта гипотеза поднимает вопрос о том, что при наличии генетической составляющей инсулинорезистентности и диабета 2 типа необходимо проводить отбор этих фенотипов. Тем не менее, наблюдалось повышение средней инсулинорезистентности как у нормогликемического, так и у диабетического населения.
J.V. Нил постулирует, что первоначально во времена усиления голода у предков древних людей гены, отвечающие за механизм увеличения запасов глюкозы, были бы полезны. В современных условиях, однако, это не так.
Данные, полученные Нилом из исследований индейцев пима, противоречат результатам исследований индейцев пима, которые показывают, что люди с более высокой чувствительностью к инсулину, как правило, больше всего весили, и, наоборот, люди с резистентностью к инсулину. в среднем в этой демографической группе имели меньший вес.
Современные гипотезы предполагают, что метаболизм инсулина - это социально-экологическая адаптация, при этом инсулин является средством дифференциации распределения энергии между различными компонентами тела, а чувствительность к инсулину - адаптацией к манипулированию куда отводится энергия. Гипотеза переключения поведения утверждает, что инсулинорезистентность приводит к двум методам изменения репродуктивных стратегий и поведенческих методов. Эти две стратегии были придуманы как «r к K» и «солдат к дипломату». Стратегия r на K включает отведение инсулина к плоду через плаценту. Это продемонстрировало увеличение веса плода, но не показало, что мать указала на метод увеличения родительского вклада (стратегия K). В «солдате-дипломату» нечувствительность скелетных мышц к инсулину может отвлекать глюкозу в мозг, которому не нужны рецепторы инсулина. Это продемонстрировало усиление когнитивного развития в различных исследованиях.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
