Фактор некроза опухоли

редактировать
"TNF" перенаправляется сюда. Для использования в других целях, см TNF (значения). Не путать с лимфотоксином альфа.
TNF
Кристаллическая структура TNFa.rsh.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы TNF, DIF, TNF-альфа, TNFA, TNFSF2, фактор некроза опухоли, TNF-α, фактор некроза опухоли, TNLG1F, фактор некроза опухоли альфа
Внешние идентификаторы OMIM : 191160 MGI : 104798 HomoloGene : 496 GeneCards : TNF
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez

7124

21926

Ансамбль

ENSMUSG00000024401

UniProt

P01375

P06804

RefSeq (мРНК)

NM_000594

NM_001278601 NM_013693

RefSeq (белок)

NP_000585

NP_001265530 NP_038721

Расположение (UCSC) Chr 6: 31,58 - 31,58 Мб Chr 17: 35,2 - 35,2 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Фактор некроза опухоли ( TNF, кахексин или кахектин ; часто называемый фактором некроза опухоли альфа или TNF-α) представляет собой цитокин - небольшой белок, используемый иммунной системой для передачи сигналов клетками. Если макрофаги (определенные белые кровяные тельца ) обнаруживают инфекцию, они выделяют TNF, чтобы предупредить другие клетки иммунной системы как часть воспалительной реакции. TNF является членом суперсемейства TNF, которое состоит из различных трансмембранных белков с гомологичным доменом TNF.

Передача сигналов TNF осуществляется через два рецептора: TNFR1 и TNFR2. TNFR1 конститутивно экспрессируется на большинстве типов клеток, тогда как TNFR2 ограничен в основном эндотелиальными, эпителиальными и субпопуляциями иммунных клеток. Передача сигналов TNF1 имеет тенденцию быть провоспалительным и апоптотическим, тогда как передача сигналов TNFR2 является противовоспалительным и способствует пролиферации клеток. Подавление передачи сигналов TNFR1 важно для лечения аутоиммунных заболеваний, тогда как передача сигналов TNFR2 способствует заживлению ран.

TNF-α существует как трансмембранная форма (mTNF-α) и как растворимая форма (sTNF-α). sTNF-α возникает в результате ферментативного расщепления mTNF-α. mTNF-α в основном обнаруживается на моноцитах / макрофагах, где он взаимодействует с тканевыми рецепторами посредством межклеточного контакта. sTNF-α избирательно связывается с TNFR1, тогда как mTNF-α связывается как с TNFR1, так и с TNFR2. Связывание TNF-α с TNFR1 необратимо, тогда как связывание с TNFR2 обратимо.

Основная роль TNF заключается в регуляции иммунных клеток. TNF, как эндогенный пироген, способен вызывать лихорадку, апоптотическую гибель клеток, кахексию и воспаление, ингибировать онкогенез и репликацию вирусов и отвечать на сепсис через клетки, продуцирующие IL-1 и IL-6. Нарушение регуляции продукции TNF связано с различными заболеваниями человека, включая болезнь Альцгеймера, рак, большую депрессию, псориаз и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Хотя это и противоречиво, некоторые исследования связывают депрессию и ВЗК с повышенным уровнем TNF.

TNF под названием тасонермин используется в качестве иммуностимулятора при лечении некоторых видов рака. Лекарства, противодействующие действию TNF, используются при лечении различных воспалительных заболеваний, например ревматоидного артрита.

Некоторые виды рака могут вызывать перепроизводство TNF. TNF действует параллельно паратиреоидному гормону как в отношении вторичной гиперкальциемии, так и в раковых заболеваниях, с которыми связано избыточное производство.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 открытие
  • 2 Джин
  • 3 Структура
  • 4 клеточная сигнализация
  • 5 Ферментативная регуляция
  • 6 Физиология
  • 7 Фармакология
  • 8 взаимодействий
  • 9 Номенклатура
  • 10 Ссылки
  • 11 Внешние ссылки

Открытие

Теория противоопухолевого ответа иммунной системы in vivo была признана врачом Уильямом Б. Коли. В 1968 году Гейл А. Грейнджер из Калифорнийского университета в Ирвине сообщил о цитотоксическом факторе, продуцируемом лимфоцитами, и назвал его лимфотоксином (LT). Кредит за это открытие принадлежит Нэнси Х. Раддл из Йельского университета, которая сообщила о такой же активности в серии статей, опубликованных в том же месяце. Впоследствии, в 1975 году Ллойд Дж. Олд из Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга, Нью-Йорк, сообщил о другом цитотоксическом факторе, продуцируемом макрофагами, и назвал его фактором некроза опухоли (TNF). Оба фактора были описаны на основании их способности убивать клетки фибросаркомы L-929 мыши. Эти концепции были распространены на системные заболевания в 1981 году, когда Ян А. Кларк из Австралийского национального университета в сотрудничестве с Элизабет Карсуэлл в группе Олда, работая с данными эпохи до секвенирования, пришел к выводу, что чрезмерное производство TNF вызывает малярийное заболевание и эндотоксин. отравление.

В кДНК, кодирующие LT и TNF были клонированы в 1984 году и были обнаружены быть похожими. Связывание TNF с его рецептором и его замещение LT подтвердили функциональную гомологию между двумя факторами. Последовательная и функциональная гомология TNF и LT привела к переименованию TNF в TNFα и LT как TNFβ. В 1985 году Брюс А. Бейтлер и Энтони Керами обнаружили, что кахектин (гормон, вызывающий кахексию ) на самом деле является TNF. Затем они определили TNF как посредник смертельного отравления эндотоксинами. Кевин Дж. Трейси и Керами открыли ключевую медиаторную роль TNF в летальном септическом шоке и определили терапевтические эффекты моноклональных антител против TNF.

Исследования в лаборатории Марка Маттсона показали, что TNF может предотвращать гибель / апоптоз нейронов с помощью механизма, включающего активацию фактора транскрипции NF-κB, который индуцирует экспрессию антиоксидантных ферментов и Bcl-2.

Ген

ФНО человеческий ген был клонирован в 1985 году сопоставляется хромосоме 6р 21,3, пролеты около 3 т.п.н. и содержит 4 экзонов. Последний экзон имеет сходство с лимфотоксином альфа (LTA, когда-то названный TNF-β). Три простых нетранслируемая область (3'-UTR) ФНО содержит AU-богатый элемент (ARE).

Состав

TNF в основном продуцируется как трансмембранный белок типа II, содержащий 233 аминокислоты, расположенный в стабильные гомотримеры. Из этой интегрированной в мембрану формы растворимый гомотримерный цитокин (sTNF) высвобождается посредством протеолитического расщепления металлопротеазным ферментом, превращающим TNF-альфа (TACE, также называемым ADAM17 ). Растворимый тримерный sTNF 51 кДа имеет тенденцию к диссоциации при концентрациях ниже наномолярного диапазона, тем самым теряя свою биологическую активность. Секретируемая форма человеческого TNF принимает форму треугольной пирамиды и весит около 17 кДа. И секретируемая, и связанная с мембраной формы являются биологически активными, хотя конкретные функции каждой из них спорны. Но обе формы обладают частично совпадающими и разными биологическими активностями.

TNF обыкновенной домашней мыши и TNF человека структурно различаются. Протомеры TNF 17 килодальтон (кДа) (длина 185 аминокислот) состоят из двух антипараллельных β-складчатых листов с антипараллельными β-нитями, образующих β-структуру «желейного валика», типичную для семейства TNF, но также содержится в белках вирусного капсида.

Передача сигналов клетки

TNF может связывать два рецептора, TNFR1 ( рецептор TNF типа 1; CD120a; p55 / 60) и TNFR2 (рецептор TNF типа 2; CD120b; p75 / 80). TNFR1 составляет 55 кДа, а TNFR2 - 75 кДа. TNFR1 экспрессируется в большинстве тканей и может полностью активироваться как мембраносвязанными, так и растворимыми тримерными формами TNF, тогда как TNFR2 обычно обнаруживается в клетках иммунной системы и отвечает на мембраносвязанную форму гомотримеров TNF. Поскольку большая часть информации о передаче сигналов TNF происходит от TNFR1, роль TNFR2, вероятно, недооценивается. По крайней мере частично, потому что TNFR2 не имеет внутриклеточного домена гибели, он проявляет нейрозащитные свойства.

Сигнальный путь TNFR1. Пунктирные серые линии представляют несколько шагов.

При контакте со своим лигандом рецепторы TNF также образуют тримеры, их концы входят в бороздки, образованные между мономерами TNF. Это связывание вызывает конформационное изменение рецептора, ведущее к диссоциации ингибирующего белка SODD от внутриклеточного домена гибели. Эта диссоциация позволяет адапторному белку TRADD связываться с доменом смерти, служа платформой для последующего связывания белка. После связывания TRADD могут быть инициированы три пути.

  • Активация NF-κB : TRADD задействует TRAF2 и RIP. TRAF2, в свою очередь вербует многокомпонентный протеин киназы IKK, что позволяет серин-треонин киназы RIP, чтобы активировать его. Ингибирующий белок, IκBα, который обычно связывается с NF-κB и ингибирует его транслокацию, фосфорилируется IKK и впоследствии разрушается, высвобождая NF-κB. NF-κB представляет собой гетеродимерный фактор транскрипции, который перемещается в ядро и опосредует транскрипцию огромного множества белков, участвующих в выживании и пролиферации клеток, воспалительной реакции и антиапоптотических факторах.
  • Активация путей MAPK : из трех основных каскадов MAPK TNF вызывает сильную активацию связанной со стрессом группы JNK, вызывает умеренный ответ p38-MAPK и отвечает за минимальную активацию классических ERK. TRAF2 / Rac активирует JNK -inducing вверх по течению киназ из MLK2 / MLK3, TAK1, MEKK1 и ASK1 (либо непосредственно, либо через GCKs и Trx, соответственно). Ось SRC-Vav-Rac активирует MLK2 / MLK3, и эти киназы фосфорилируют MKK7, который затем активирует JNK. JNK перемещается в ядро ​​и активирует факторы транскрипции, такие как c-Jun и ATF2. Путь JNK участвует в дифференцировке, пролиферации клеток и, как правило, является проапоптотическим.
  • Индукция передачи сигналов смерти: Как и все члены суперсемейства TNFR, содержащие домен смерти, TNFR1 участвует в передаче сигналов смерти. Однако гибель клеток, вызванная TNF, играет лишь незначительную роль по сравнению с его подавляющими функциями в воспалительном процессе. Его способность вызывать смерть слаба по сравнению с другими членами семьи (такими как Fas ) и часто маскируется антиапоптотическим действием NF-κB. Тем не менее, TRADD связывает FADD, который затем рекрутирует цистеиновую протеазу каспазу-8. Высокая концентрация каспазы- 8 вызывает ее автопротеолитическую активацию и последующее расщепление эффекторных каспаз, что приводит к апоптозу клеток.

Множество и часто противоречивые эффекты, опосредованные указанными выше путями, указывают на существование обширных перекрестных помех. Например, NF-κB усиливает транскрипцию C-FLIP, Bcl-2 и cIAP1 / cIAP2, ингибирующих белков, которые препятствуют передаче сигналов смерти. С другой стороны, активированные каспазы расщепляют несколько компонентов пути NF-κB, включая RIP, IKK и субъединицы самого NF-κB. Другие факторы, такие как тип клеток, одновременная стимуляция других цитокинов или количество активных форм кислорода (АФК), могут сдвинуть баланс в пользу того или иного пути. Такая сложная передача сигналов гарантирует, что всякий раз, когда TNF высвобождается, различные клетки с очень разнообразными функциями и состояниями могут надлежащим образом реагировать на воспаление. Обе белковые молекулы, фактор некроза опухоли альфа и кератин 17, по-видимому, связаны между собой в случае орального подслизистого фиброза.

В моделях на животных TNF избирательно убивает аутореактивные Т-клетки.

Также есть доказательства того, что передача сигналов TNF-α запускает последующие эпигенетические модификации, которые приводят к длительному усилению провоспалительных ответов в клетках.

Ферментативная регуляция

Этот белок может использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции.

Физиология

Считалось, что TNF продуцируется в основном макрофагами, но он также продуцируется широким спектром типов клеток, включая лимфоидные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, сердечные миоциты, жировую ткань, фибробласты и нейроны. Большое количество TNF высвобождается в ответ на липополисахарид, другие бактериальные продукты и интерлейкин-1 (IL-1). В коже тучные клетки, по-видимому, являются преобладающим источником предварительно сформированного TNF, который может высвобождаться при воспалительном стимуле (например, LPS).

Он оказывает ряд действий на различные системы органов, как правило, вместе с ИЛ-1 и интерлейкином-6 (ИЛ-6):

Локальное повышение концентрации TNF вызывает основные признаки воспаления: жар, отек, покраснение, боль и потерю функции.

В то время как высокие концентрации TNF вызывают симптомы шока, длительное воздействие низких концентраций TNF может привести к кахексии, синдрому истощения. Это можно найти, например, у онкологических больных.

Саид и др. показали, что TNF вызывает IL-10-зависимое ингибирование размножения и функции CD4 T-клеток за счет повышения уровня PD-1 в моноцитах, что приводит к продукции IL-10 моноцитами после связывания PD-1 PD-L.

Исследование Pedersen et al. указывает на то, что увеличение TNF в ответ на сепсис подавляется индуцированной физической нагрузкой продукцией миокинов. Чтобы изучить, вызывают ли острые упражнения истинный противовоспалительный ответ, была создана модель «воспаления слабой степени», в которой здоровым добровольцам вводили низкую дозу эндотоксина E. coli, которые были рандомизированы для отдыха или физических упражнений перед тренировкой. введение эндотоксина. У пациентов в состоянии покоя эндотоксин вызывал 2-3-кратное увеличение циркулирующих уровней TNF. Напротив, когда субъекты выполняли 3 часа езды на велосипеде на эргометре и получали болюс эндотоксина через 2,5 часа, реакция TNF была полностью притуплена. Это исследование предоставляет некоторые доказательства того, что интенсивные упражнения могут подавлять выработку TNF.

В головном мозге TNF может защищать от эксайтотоксичности. TNF укрепляет синапсы. TNF в нейронах способствует их выживанию, тогда как TNF в макрофагах и микроглии приводит к образованию нейротоксинов, которые вызывают апоптоз.

Концентрации TNF-α и IL-6 повышаются при ожирении. Моноклональные антитела против TNF-α связаны с увеличением, а не с уменьшением ожирения, что указывает на то, что воспаление является результатом, а не причиной ожирения.

Фармакология

Основная статья: ингибирование TNF

TNF способствует воспалительной реакции, которая, в свою очередь, вызывает множество клинических проблем, связанных с аутоиммунными нарушениями, такими как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, гнойный гидраденит и рефрактерная астма. Эти расстройства иногда лечат с помощью ингибитора TNF. Это ингибирование может быть достигнуто с помощью моноклонального антитела, такого как инфликсимаб (Remicade), связывающегося непосредственно с TNF, адалимумаб (Humira), цертолизумаб пегол (Cimzia) или слитым белком циркулирующего рецептора-ловушки, таким как этанерцепт (Enbrel), который связывается с TNF с большей сродства, чем TNFR.

С другой стороны, у некоторых пациентов, получавших ингибиторы TNF, развивается обострение болезни или новое начало аутоиммунитета. TNF, по-видимому, также обладает иммунодепрессивной стороной. Одним из объяснений возможного механизма является это наблюдение, что TNF оказывает положительное влияние на регуляторные Т-клетки (Tregs) из-за его связывания с рецептором 2 фактора некроза опухоли (TNFR2).

Анти-TNF терапия показала лишь умеренные эффекты в терапии рака. Лечение почечной клеточной карциномы с инфликсимабом в результате длительной стабилизации болезни у некоторых пациентов. Этанерцепт был протестирован для лечения пациентов с раком молочной железы и рак яичника показывая стабилизации продолжительной болезни у некоторых больных с помощью понижающей регуляции IL-6 и CCL2. С другой стороны, добавление инфликсимаба или этанерцепта к гемцитабину для лечения пациентов с распространенным раком поджелудочной железы не было связано с различиями в эффективности по сравнению с плацебо.

Взаимодействия

Было показано, что TNF взаимодействует с TNFRSF1A.

Номенклатура

Поскольку LTα больше не называют TNFβ, TNFα, как предыдущий символ гена, теперь называется просто TNF, как показано в базе данных HGNC (Комитет по номенклатуре генов HUGO).

использованная литература

внешние ссылки

Последняя правка сделана 2023-03-19 07:19:12
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте