Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
| Лептин | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Структура белка лептина-E100 тучного организма. | |||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||
| Символ | Лептин | ||||||||||
| Pfam | PF02024 | ||||||||||
| Pfam клан | CL 0053 | ||||||||||
| InterPro | IPR000065 | ||||||||||
| SCOPe | 1ax8 / SUPFAM | ||||||||||
| |||||||||||
Лептин (от греч. λεπτός leptos, «тонкий») - гормон преимущественно производится клетками жиров и энтероцитами в тонкой кишке, что помогает регулировать энергетический баланс, подавляя голод, который в в в свою очередь уменьшает накопление жира в адипоцитах. Лептин действует на клеточные рецепторы в дугообразных и вентромедиальных ядрах, а также на другие части гипоталамуса и дофаминергических нейронов. вентральной тегментальной области, следовательно, опосредующая кормление.
Хотя регуляция жировых запасов считается основной функцией лептина, она также играет роль в других физиологических процессах, так как о чем используются его многочисленные функции воспроизведения, помимо жировых клеток, многих клеток, помимо клеток гипоталамуса, имеют рецепторы лептина. Многие из этих функций еще предстоит полностью определить.
При ожирении проявляет пониженную чувствительность к лептину (аналогично инсулинорезистентности у типа 2 диабет ), что приводит к неспособности определить чувство насыщения, несмотря на высокие запасы энергии и высокий уровень лептина.
Сравнение мыши, неспособной вырабатывать лептин, что привело к ожирению, постоянному голоду и летаргии (слева) и активная мышь с нормальным весом (справа) Преимущественно лептин «гормон расходования энергии» вырабатывается жировыми клетками и, таким образом, специфичным для жировых клеток. В контексте его эффекты важно понимать, что короткие описывающие слова прямой, центральный и первичный не используются взаимозаменяемо. Что касается гормона лептина, центральное периферическое относится к гипоталамической части мозга по сравнению с негипоталамической локализацией действия лептина; прямое против косвенного относится к тому, нет ли посредника, или есть посредник в способе действия лептина; а первичный vs вторичный - это произвольное описание функции лептина.
У позвоночных нервная система состоит из двух основных частей: центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС). Основное действие проявляется в гипоталамусе, части центральной нервной системы. Рецепторы лептина экспрессируются не только в гипоталамусе, но также в других областях мозга, особенно в гиппокампе. Таким образом, некоторые рецепторы лептина в головном мозге классифицируются как центральные (гипоталамические), а некоторые - как периферические (негипоталамические).
Как до сих пор известно, общие эффекты лептина на центральную нервную систему следующие:
Обычно считается, что лептин попадает в организм человека. головного мозга в сосудистом сплетении, где интенсивная экспрессия формы молекулы рецептора лептина может действовать как транспортный механизм.
Повышенный уровень мелатонина вызывает подавление регуляции лептин, однако, мелатонин, по-видимому, также увеличивает уровень лептина в присутствии инсулина, что вызывает аппетита время сна. Частичное лишение сна также было связано со снижением уровня лептина.
Мыши с диабетом 1 типа, получавшие лептин или лептин плюс инсулин, по сравнению с одним инсулином, имели лучшие метаболические профили: уровень сахара в крови не колебался так сильно; уровень холестерина снизился; образуется меньше жира.
Лептин действует на рецепторы в боковом гипоталамусе, подавляя чувство голода, и на медиальный гипоталамус, чтобы стимулировать чувство насыщения. 807>В боковом гипоталамусе лептин подавляет чувство голода,
Таким образом, поражение латерального гипоталамуса вызывает анорексию (из-за отсутствия сигналов голода), поражение медиального гипоталамуса вызывает чрезмерный голод (из-за отсутствия сигналов сытости). Это подавление аппетита является долгосрочным, в отличие от быстрого подавления голода с помощью холецистокинина (CCK) и более медленного подавления голода между приемами пищи, опосредованного PYY3-36. Отсутствие лептина (или его рецептора) приводит к неконтролируемому голоду и, как следствие, ожирению. Голодание или соблюдение низкокалорийной диеты снижает уровень лептина. Уровень воды меняется, когда оно увеличивается, чем когда оно увеличивается. Динамика из-за резкого изменения энергетического баланса может быть связана с аппетитом и в конечном итоге, с приемом пищи, а не с запасами пищи.
Лептин связывается с нейронами нейропептида Y (NPY) в дугообразном ядре таким образом, что снижает активность этих нейронов. Лептин подает сигнал в гипоталамус, который вызывает чувство сытости. Кроме того, сигналы лептина могут помочь людям противостоять соблазну высококалорийной пищи.
Активация рецептора лептина ингибирует нейропептид Y и пептид, связанный с агути (AgRP), и активирует α-меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH). Нейроны NPY - ключевой элемент в регуляции голода; небольшие дозы NPY, вводимые в мозг экспериментальных животных, стимулируют питание, в то время как избирательное разрушение нейронов. NPY у мышей приводит к их анорексии. Напротив, α-MSH является важным посредником насыщения, различия в гене рецептора α-MSH связаны с ожирением у людей.
Лептин взаимодействует с шестью типами рецепторов (Ob-Ra-Ob-Rf или LepRa-LepRf), которые, в свою очередь, кодируются одним геном, LEPR. Ob-Rb является единственной изоформой рецептора, который может передавать внутриклеточно через пути передачи сигнала Jak-Stat и MAPK , и присутствует в Как только лептин связывается стором Ob-Rb, он активирует stat3, который фосфорилируется и перемещается в ядро, вызывая изменения в экспрессии генов, одним из основных эффектов которого является подавление регуляции экспрессии эндоканнабиноидов, ответственных за усиление голода. Было показано, что в ответ на лептин рецепторные нейроны реконструируют себя, изменяют количество и типы синапсов, которые воздействуют на них.
Роль лептиновых / лептиновых рецепторов в модуляции модуляции Т-клеток и врожденной иммунной системы методов в экспериментах на мышах. Он модулирует иммунный ответ на атеросклероз, предрасполагающим к которому является ожирение, и действует как смягчающий фактор.
Экзогенный лептин может за ангиогенезу счет повышения уровня роста эндотелия сосудов.
Гиперлептинемия, вызванная инфузией или переносом аденовирусного гена, снижает кровяное давление у крыс.
Микроинъекции лептина в ядро единственного тракта (NTS) вызывают симпатическое возбуждение. отвечает и стимулирует сердечно-сосудистые реакции на активацию хеморефлекса.
В легком плода лептин индуцируется в интерстициальных альвеолярных фибробластах («липофибробластах») под действием PTHrP, секретируемого формирующимся альвеолярным эпителием (энтодермой) при умеренном растяжении. Лептин из мезенхимы, в свою очередь, действует обратно на эпителий через рецептор лептина, переносимый в альвеолярных пневмоцитах II типа, и индуцирует экспрессию сурфактанта, что является одной из основных функций этих пневмоцитов II типа.
У мышей и, в меньшей степени, у людей лептин необходим для мужской и женской фертильности. Овуляторные циклы у женщин связаны с энергетическим балансом (положительным или отрицательным в зависимости от того, худеет или набирает женщина женщина) и потоком энергии (сколько энергии потребляется и расходуется) в гораздо большей степени, чем энергетический статус (уровень жира). Когда энергетический баланс крайне отрицательный (что означает, что женщина голодает) или поток энергии очень высок (что означает, что женщина тренируется на экстремальных уровнях, но все еще потребляет достаточно калорий), цикл яичников прекращается, и у женщин прекращается менструация. Энергетический статус влияет на менструацию только в том случае, если у женщины крайне низкий процент жира в организме. Уровни лептина за пределами идеального диапазона могут отрицательно сказаться на качестве яиц и исходе во время экстракорпорального оплодотворения. Лептин участвует в воспроизводстве, стимулируя гонадотропин-рилизинг-гормон из гипоталамуса.
Плацента вырабатывает лептин. Уровень лептина повышается во время беременности и снижается после родов. Лептин также экспрессируется в плодных оболочках и тканях матки. Маточные сокращения подавляются лептином. Лептин играет роль в hyperemesis gravidarum (тяжелая утренняя тошнота во время беременности), в синдроме поликистозных яичников, а лептин гипоталамуса участвует в росте костей у мышей.
Иммунореактивный лептин обнаружен в грудном молоке человека; и лептин из материнского молока был обнаружен в крови грудных животных.
Лептин вместе с кисспептином контролирует наступление половой зрелости. Высокий уровень лептина, который обычно наблюдается у женщин с ожирением, может запускать нейроэндокринный каскад, приводящий к ранней менархе. В конечном итоге это может привести к более низкому росту, поскольку секреция эстрогена начинается во время менархе и вызывает раннее закрытие эпифизов.
Роль лептина в регулировании костной массы. был идентифицирован в 2000 году. Лептин может влиять на метаболизм кости посредством прямого передачи сигналов из мозга. Лептин уменьшает губчатую кость, но увеличивает кортикальную кость. Эта «кортикально-губчатая дихотомия» может представлять собой механизм увеличения размера кости и, следовательно, сопротивление кости, чтобы справиться с помощью этого материала.
Костный метаболизм может регулироваться центральным симпатическим оттоком, поскольку симпатические пути иннервируют костную ткань. В костях был обнаружен ряд сигнальных молекул мозга (нейропептиды и нейромедиаторы ), включая адреналин, норадреналин, серотонин, пептид, связанный с геном кальцитонина, вазоактивный кишечный пептид и нейропептид Y. Лептин связывается со своими рецепторами в гипоталамусе, где он действует через симпатическую нервную систему, регулирует метаболизм костей. Лептин также может влиять на метаболизм костей за счет баланса между потребляемой энергией и путем IGF-I. Существует потенциал для лечения заболеваний костной ткани, таких как нарушение заживления переломов, с помощью лептина.
Факторы, которые оказывают влияние на уровень лептина, также являются факторами, влияющими на другие маркеры воспаления, например, тестостерон, сон, эмоциональный стресс, ограничение калорий и уровней телесного. Хотя хорошо известно, что лептин участвует в регуляции воспалительной реакции, было высказано предположение, что роль лептина как воспалительного маркера заключается в специфическом ответе на воспалительные цитокины, происходящие из жировой ткани.
С точки зрения как структуры, так и функции лептин напоминает IL-6 и является членом суперсемейства цитокинов . Циркулирующий лептин, по-видимому, влияет на ось HPA, предполагая роль лептина в реакции на стресс. Повышенные уровни лептина связаны с повышенным лейкоцитов как у мужчин, так и у женщин.
Подобно тому, что наблюдается при хроническом воспалении, хронически повышенные уровни лептина связаны с ожирением, перееданием и заболеваниями, связанными с воспалением, включая гипертония, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Эти упражнения на него не влияют (для сравнения, IL-6 высвобождается в ответ на мышечную сокращения ). Таким образом, нормальным, что лептин специфически реагирует на воспаление, вызванное жировой тканью. Лептин представляет собой проанализированный, провоспалительный и митогенный фактор, действие которого усиливается за счет перекрестного взаимодействия с цитокинами семейства IL-1 при раке.
Взятый как таковой, повышение уровня лептина (в ответ на калорийность) потребления) функционируют как механизм острой провоспалительной реакции для предотвращения чрезмерного клеточного стресса, вызванного перееданием. Когда высокое потребление калорий перенапрягает способность жировых клеток увеличивать или увеличивать количество одновременно с потреблением калорий, вызывающая реакция на стресс приводит к воспламенению на клеточном уровне и эктопическом накоплении., то есть нездоровое накопление во внутренних органах, артериях и / или мышцах. Повышение уровня инсулина в ответ на калорийную нагрузку вызывает дозозависимое повышение уровня лептина, эффект усиливается высоким уровнем кортизола. (Эта взаимосвязь инсулин-лептин особенно похожа на влияние инсулина на увеличение экспрессии и секреции гена IL-6 из преадипоцитов в зависимости от времени и дозы.) Кроме того, наблюдались накопленные лептина в плазме. постепенно увеличиваться при введении принципа для предотвращения липолиза, несмотря на одновременную гипокалорийную диету и потерю веса. Такие результаты, по-внешнему, демонстрируют, что высокая калорийность, превышающая способность жировых клеток к накоплению, приводит к стрессовым реакциям, которые вызывают производительность лептина, который производит как временный промежуток воспалительного процесса, вызванный жировой тканью, сигнализирующий о приеме пищи, чтобы предотвратить ожирение. воспаление, вызванное повышенным уровнем. Этот ответ может защитить от вредного процесса эктопического накопления жира, что, возможно, объясняет связь хронически повышенным уровнем лептина и эктопическим накоплением жира у лиц с ожирением.
Лептин увеличивает производство лейкоцитов за счет воздействия на гематопоэтическую нишу., путь, который более активен у сидячих мышей и людей по сравнению с физически активными людьми.
Ген Обь (Леп) (Обь для ожирения, Леп для лептина) находится на хромосоме 7 у человека. Человеческий лептин - это белок массой 16 кДа, состоящий из 167 аминокислот.
Человеческий мутантный лептин был впервые описан в 1997 году, а предоставлены шесть дополнительных мутаций. Все пострадавшие были из стран Востока; и у всех были варианты лептина, не обнаруженные стандартным иммунореактивным методом, поэтому уровни лептина были низкими или неопределяемыми. Последняя описанная восьмая мутация, которая сообщается в январе 2015 года у ребенка от турецких родителей, уникальна тем, что выявляется стандартным иммунореактивным методом, при котором уровни лептина повышены; нотин не включает рецептор лептина, следовательно, у пациента имеется функциональный дефицит лептина. Все эти восемь мутаций вызывают крайнее ожирение в младенчестве, с гиперфагией.
A нонсенс-мутацией в гене лептина, которая приводит к стоп-кодону, и в первую очередь это отсутствие продукции лептина. присутствует у мышей. В гене мыши аргинин-105 кодируется CGA, и для создания стоп-кодона TGA требуется только одно изменение нуклеотида. Соответствующая аминокислота у человека кодируется последовательностью CGG, и для образования стоп-кодона потребуется замена двух нуклеотидов, что гораздо менее вероятно.
рецессивный Мутация сдвига рамки считывания, приводящая к снижению уровня лептина, наблюдалась у двух кровно-родственных детей с ювенильным ожирением. Исследование, проведенное в 2001 году с участием 13 человек с гетерозиготной мутацией сдвига рамки считывания, показало, что у них уровень лептина в ниже, чем у контрольной группы. У этих лиц отмечался повышенный уровень ожирения: 76% имели ИМТ более 30 по сравнению с 26% в контрольной группе.
Обзор человеческого генома (HuGE) в 2004 году рассматривали исследования связи между генетическими мутациями, влияющими на настройку лептина, и ожирением. Они рассмотрели общий полиморфизм в гене лептина (A19G; частота 0,46), три мутации в гене рецептора лептина (Q223R, K109R и K656N) и две мутации в гене PPARG (P12A и C161T). Они не получили связи между каким-либо из полиморфизмов и ожирением.
Исследование 2006 г. обнаружило связь между общим генотипом LEP-2548 G / A и патологическим ожирением у тайваньских аборигенов, но в 2014 г. Однако метаанализ не показал, что этот полиморфизм вызывает психические заболевания, принимающие психолептики.
Полиморфизм LEP-2548 G / A был связан с повышенным риском рака простаты, гестационного диабета и остеопорозом.
Были обнаружены другие редкие полиморфизмы, но их связь с ожирением не подтверждена.
Единичный случай гомозиготной трансверсионной мутации гена, кодирующего лептин, было сообщено в январе 2015 года. Это приводит к функциональной недостаточности лептина с высоким уровнем лептина в кровотоке. Трансверсия (c.298G → T) изменила аспарагиновую кислоту на тирозин в положение 100 (p.D100Y). Мутантный лептин не мог ни связываться, ни активировать рецептор лептина in vitro, ни у мышей с дефицитом лептина in vivo. Он был обнаружен у двухлетнего мальчика с крайним ожирением с рецидивирующими инфекциями уха и легких. Лечение метрелептином привело к «быстрому изменению пищевого поведения, снижению суточного потребления энергии и потере веса».
Лептин вырабатывается в основном в адипоцитах белая жировая ткань. Он также продуцируется коричневой жировой тканью, плацентой (синцитиотрофобластами), яичниками, скелетными мышцами, желудком (нижняя часть фундальных желез ), молочные эпителиальные клетки, костный мозг, клетки главного желудка и клетки P / D1.
Лептин циркулирует в крови в свободной форме и связан с белками.
Уровни лептина изменяются экспоненциально, не линейно, с жировой массой. Уровень крови понижается между полуночью и ранним утром, что, возможно, снижает аппетит ночью. Суточный ритм уровня лептина в крови может быть изменен в зависимости от времени приема пищи.
У людей наблюдается множество случаев, когда лептин отделяется от строгой роли передачи информации о состоянии питания между телами. и мозг, и больше не коррелирует с уровнем жира в организме:
Все известные мутации лептина, кроме одной, связаны с низким или низким уровнем лептина. неопределяемые уровни иммунореактивного лептина в крови. Исключением является мутантный лептин, о котором сообщается в январе 2015 года, который не функционирует, но обнаруживается стандартными иммунореактивными методами. Он был обнаружен у 2-1 / 2-летнего мальчика с тяжелым ожирением, у которого был высокий уровень циркулирующего лептина, который не влияет на рецепторы лептина, поэтому у него был функциональный дефицит лептина.
Лептин и грелин на контроле метаболизма Хотя лептин снижает аппетит в циркулирующего сигнала, у лиц с ожирением обычно наблюдается более высокая лептина в кровотоке, чем у лиц с нормальным весом, из-за более высокого процентного содержания телесный жир. Эти люди проявляют резистентность к лептину, аналогичную резистентность к инсулину при диабете 2 типа, с повышенными уровнями, не способными контролировать голод и регулировать их вес. Для объяснения этого был предложен ряд объяснений. Важным фактором резистентности к лептину являются изменения в передаче сигналов рецептора лептина, особенно в дугообразном ядре, однако дефицит или серьезные изменения рецептора лептина сами по себе не считаются основной причиной. Триглицериды, пересекающие гематоэнцефалический барьер (BBB), могут вызывать лептин и инсулинорезистентность в гипоталамусе. Триглицериды также могут нарушать транспорт лептина через ГЭБ.
Исследования уровней лептина спинномозговой жидкости (CSF) предоставляют доказательства снижения уровня лептина, пересекающего ГЭБ, и достижения целевых показателей, связанных с ожирением, таких как гипоталамус у тучных людей. У людей было замечено, что соотношение лептина в спинномозговой жидкости по сравнению с кровью у тучных людей ниже, чем у людей с нормальным весом. Причиной этого могут быть высокие уровни триглицеридов, влияющие на транспорт лептина через ГЭБ, или из-за того, что переносчик лептина становится насыщенным. Хотя дефицит передачи лептина из плазмы в спинномозговую жидкость наблюдается у людей с ожирением, у них все же обнаруживается на 30% больше лептина в спинномозговой жидкости, чем у худых людей. Эти более высокие уровни спинномозговой жидкости не могут предотвратить ожирение. Поскольку количество и качество рецепторов лептина в гипоталамусе кажется нормальным у большинства людей с ожирением (судя по исследованиям лептиновой мРНК), вполне вероятно, что устойчивость к лептину у этих людей обусловлена пост-лептиновым дефицитом рецепторов., аналогично дефекту постинсулинового рецептора, наблюдаемому при диабете типа 2.
Когда лептин связывается с рецептором лептина, он активирует ряд путей. Устойчивость к лептину может быть вызвана дефектами одной или нескольких частей этого процесса, в частности пути JAK / STAT. Мыши с мутацией в гене рецептора лептина, которая предотвращает активацию STAT3, страдают ожирением и проявляют гиперфагию. Путь PI3K также может быть вовлечен в устойчивость к лептину, что было продемонстрировано на мышах путем искусственного блокирования передачи сигналов PI3K. Путь PI3K также активируется рецептором инсулина и, следовательно, является важной областью, где лептин и инсулин действуют вместе как часть энергетического гомеостаза. Путь инсулин-pI3K может привести к тому, что нейроны POMC станут нечувствительными к лептину из-за гиперполяризации.
Известно, что лептин взаимодействует с амилином, одним гормоном в опорожнении желудка и создается ощущение наполнения. Когда и амилин давали тучным, резистентным к лептину крысам, наблюдалась стойкая потеря веса. В связи с его очевидной способностью обратить вспять резистентность к лептину, амилин был предложен в качестве возможного лечения ожирения.
Было высказано предположение, что основная роль лептина заключается в том, чтобы действовать как сигнал голодания при низких уровнях, чтобы помочь поддерживать запасы жира для выживания во время голодания, а не в качестве сигнала сытости, чтобы предотвратить переедание. Уровнитина сигнализируют о том, что у животного достаточно накопленной энергии, чтобы тратить ее на преследование, помимо еды. Это означало бы, что устойчивость к лептину у людей с ожирением является нормальной физиологии млекопитающих, возможно, может дать преимущество в выживании. Устойчивость к лептину (в сочетании с инсулинорезистентностью и весом) наблюдается у крыс после того, как им предоставлен доступ к вкусной и высококалорийной пище. Этот эффект меняется на противоположный, когда животные снова переводят на низкокалорийную диету. Это также может быть эволюционное преимущество: эффективное хранение энергии при изобилии пищи было бы выгодным для групп населения, где еда часто может быть недостаточной.
A модная диета, диета Rosedale основана на идеях о том, как лептин может повлиять на вес. Он основан на ненадежных научных данных и продается с необоснованными заявлениями о пользе для здоровья.
Остеоартрит и ожирение соединения связаны. Ожирение - один из важнейших предотвратимых факторов развития остеоартрита.
Первоначально считалось, что связь между остеоартритом и ожирением исключительно на биомеханике, согласно которой из-за избыточного веса сустава изнашивается. Однако сегодня мы признаем, что ожирение является фактором риска развития остеоартрита, не только для суставов, несущих нагрузку (например, колени), но и для суставов, которые не выдерживают нагрузки (например, рук). Следовательно, было показано, что уменьшение количества жира в организме уменьшает остеоартрит в большей степени, чем потеря веса таковая. Этот метаболический компонент связан с системными факторами провоспалительного характера тканями, которые критически связаны с развитием остеоартрита.
Таким образом, дерегулированная продукция адипокинов и медиаторов воспаления, гиперлипидемия и усиление системного окислительного стресса - это часто связано с ожирением, которые могут вызывать дегенерации суставов. Кроме того, многие факторы регуляции вовлечены в развитие, поддержание функций жировой ткани, так и других тканей суставов. Изменения этих факторов быть дополнительной связью между ожирением и остеоартритом.
Адипоциты взаимодействуют с другими клетками, продуцируя и секретируя сигнальные молекулы, включая сигнальные белки клеток, известные как адипокины. Некоторые адипокины можно рассматривать как гормоны, поскольку некоторые из них конкретно связаны с физиопатологическими заболеваниями суставов. В частности, есть лептин, который в последние годы был в центре внимания исследований.
Уровни циркулирующего лептина положительно коррелируют с индексом массы тела (ИМТ), более конкретно с жировой массой, и у людей с ожирением лептина в кровообращении выше, чем у людей, не страдающим ожирением. У людей с ожирением циркулирующего лептина стимулирующая реакция, то есть снижение потребления пищи или потеря веса не происходит, поскольку существует ссылка на лептину (ссылка 9). Помимо функций регулирования энергетического гомеостаза, роли функций и других физиологических функций, таких как нейроэндокринная связь, репродукция, ангиогенез и формирование костей. Совсем недавно лептин был признан цитокиновым фактором, обладающим плейотропным действием в отношении иммунного ответа и воспаления. Например, может быть обнаружен в синовиальной жидкости корреляции с индексом массы тела, а рецепторы лептина экспрессируются в хряще, где лептин опосредует и модулирует многие воспалительные реакции, которые могут повредить хрящ и другие ткани суставов. Таким образом, лептин стал кандидатом на связь ожирения и остеоартрита и служит очевидной целью в качестве нутритивного лечения остеоартрита.
Как и в плазме, уровни лептина в синовиальной жидкости положительно коррелируют с ИМТ. Лептин синовиальной жидкости синтезируется, по крайней мере, частично в суставе и может частично образовываться в кровотоке. Было показано, что лептин вырабатывается хондроцитами, включая другие тканевые суставы, включая синовиальную ткань, остеофиты, мениск и кость. Подколеночная жировая подушечка, расположенная экстрасиновиально внутри коленного сустава, также прилегает к синовиальной мембране и хрящу и недавно была высоко оценена как важный источник лептина, а также других адипокинов и медиаторов, которые вносят вклад в патогенез остеоартрита
Риск развития остеоартрита снизить за счет похудания. Это снижение риска частично связано с уменьшением нагрузки на сустав, но также с уменьшением жировой массы, жировой ткани и воспаления низкого уровня, связанного с ожирением и системными факторами.
Это растущее количество доказательств указывает на то, что лептин является фактором деградации хряща в патогенезе остеоартрита и потенциальным биомаркером прогрессирования заболеваний, что свидетельствует о том, что лептин, а также механизмы регуляции и передачи сигналов могут быть новой и многообещающей целью в лечении остеоартрита, особенно у пациентов с ожирением.
Лица с ожирением предрасположены к развитию остеоартрита не только из-за избыточной механической нагрузки, и из-за избыточной экспрессии способримых факторов, то есть лептина и провоспалительных цитокинов, которые вызывают воспаление суставов и разрушение хряща. Таким образом, люди с ожирением находятся в измененном состоянии из-за метаболической недостаточности, что требует специального диетического лечения, способного нормализовать выработку лептина и систематическое восприятие низкого уровня.
Существуют пищевые добавки и фармакологические агенты, способные управлять этими факторами и улучшать оба состояния.
Лептин был одобрен в США в 2014 году для использования при врожденной недостаточности лептина и генерализованной липодистрофии.
Аналог лептина человека метрелептин (торговые названия Myalept, Myalepta) был впервые одобрен в Японии в 2013 г., в США в феврале 2014 г. и в Европе в 2018 г. В США он продемонстрировал осложнения недостаточности лептина, а также диабета и гипертриглицеридемии, связанной с врожденной или используемой генерализованной липодистрофией. В Европе, согласно EMA, метрелептин следует использовать в дополнение к диете для лечения липодистрофии, когда у пациентов наблюдается потеря жировой ткани под кожей и накопление жира в других частях тела, таких как печень и др. мышцы. Лекарство применяется у и взрослых детей в возрасте от 2 лет с генерализованной липодистрофией (синдром Берардинелли-Зейпа и синдром Лоуренса ); а также у взрослых и детей старше 12 лет с частичной липодистрофией (включая синдром Барракера-Саймонса ), когда стандартные методы лечения не помогли.
Национальная служба здравоохранения Англии назначила лечение метрелептином для всех с рожденной недостаточностью лептина, независимо от возраста, начиная с 1 апреля 2019 года.
Лептин был открыт Джеффри Фридманом в 1994 году после нескольких десятилетий исследований, проведенных другими учреждениями с 1950 года на моделях мышей с ожирением
В 1949 году колония мышей без ожирения, изучаемая в лаборатории Джексона, произвела штамм детей с ожирением, что свидетельствует о мутации гормона, регулирующего голод и расход энергии. Мыши, гомозиготные по так называемой об-мутации (ob / ob), сильно ели и страдали ожирением. В 1960-х годах вторая мутация, вызывающая ожирение и аналогичный фенотип, была идентифицирована Дугласом Коулманом, также в лаборатории Джексона, и была названа диабетом (db), поскольку ob / ob и db / db страдали ожирением. В 1990 году Рудольф Лейбель и Джеффри М. Фридман сообщили о картировании гена db.
В соответствии с гипотезой Коулмана и Лейбеля, несколько исследований из лабораторий Лейбеля и Фридмана и другие группы подтвердили, что ген ob кодирует новый гормон, циркулирующий в кровь и способный подавлять потребление пищи и массы тела у мышей ob и дикого типа, но не у мышей db.
В 1994 году лаборатория Фридмана сообщила о том, что идентификация гена. В 1995 г. лаборатория Хосе Ф. Каро предоставила доказательства того, что мутации в гене мыши не встречались у людей. Более, поскольку экспрессия гена была увеличена, а не снижена при ожирении у человека, это предполагает возможность той устойчивости к лептину. По предложению Роджера Гиймена Фридман назвал этот новый гормон «лептин» от греческого лепто, означающего тонкий. Лептин был первым гормоном, полученным из жировых клеток (адипокин ), который был открыт.
Последующие исследования в 1995 году подтвердили, что ген db кодирует рецептор лептина, и что он экспрессируется в гипоталамусе, области мозга, которая, как известно, регулирует ощущение голода и масса тела.
Коулман и Фридман были награждены многочисленными призами, подтверждающими их роль в открытии лептина, включая Международную премию Фонда Гэрднера (2005), Приз Шоу (2009), Премию Ласкера, Премия BBVA Foundation Frontiers of Knowledge и Международная премия короля Фейсала, Лейбель не получил такого же уровня признания за открытие, потому что он был исключен как соавтор научного сообщения, опубликованная Фридманом, в которой сообщается об открытии гена. Различные теории, окружающие упущение Фридманом Лейбеля и других авторов, как соавторов этой статьи, были представлены в нескольких публикациях, в том числе в книге Эллен Руппель Шелл 2002 года Голодный ген.
открытие лептина также задокументировано в книг, включая «Жир: борьба с эпидемией ожирения» Роберта Пул, «Голодный ген» Эллен Руппел Шелл и «Переосмысление тонкости: новая наука о похудании и мифах» и Реалии диеты Джина Колата. Жир: борьба с эпидемией ожирения и переосмысление тонкости: новая наука о похудании, мифы и реалии диеты. Обзор работы лаборатории Фридмана, которая привела к клонированию гена ob, а «Голодный ген» обращает внимание на вклад Лейбель.
 | Викискладе есть материалы, связанные с Лептин. |
