Войти
Упрощенный путь глюконеогенеза (как у людей). Ацетил-КоА, полученный из жирных кислот (пунктирные линии), может в незначительной степени превращаться в пируват в условиях голодания. Глюконеогенез (GNG ) - это метаболический путь, что приводит к образованию глюкозы из определенных не углеводных углеродных субстратов. Это повсеместный процесс, присутствующий у растений, животных, грибов, бактерий и других микроорганизмов. У позвоночных глюконеогенез происходит в основном в печени и, в меньшей степени, в коре почек. Это один из двух основных механизмов - второй - разложение гликогена (гликогенолиз ) - используется людьми и многими другими животными для поддержания уровня глюкозы в крови, избегая низкий уровень (гипогликемия ). У жвачных, поскольку пищевые углеводы имеют тенденцию метаболизироваться организмами рубца, глюконеогенез происходит независимо от голодания, низкоуглеводной диеты, физических упражнений и т. Д. У многих других животных этот процесс происходит во время периоды голодания, голодания, низкоуглеводной диеты или интенсивных физических упражнений.
У людей субстраты для глюконеогенеза могут происходить из любых не- источники углеводов, которые могут быть преобразованы в пируват или промежуточные продукты гликолиза (см. рисунок). Для расщепления белков эти субстраты включают глюкогенные аминокислоты (но не кетогенные аминокислоты ); в результате расщепления липидов (таких как триглицеридов ) они включают глицерин, жирные кислоты с нечетной цепью (хотя и не жирные кислоты с четной цепью, см. ниже); и из других частей метаболизма они включают лактат из цикла Кори. В условиях длительного голодания ацетон, полученный из кетоновых тел, также может служить субстратом, обеспечивая путь от жирных кислот к глюкозе. Хотя большая часть глюконеогенеза происходит в печени, относительный вклад глюконеогенеза почками увеличивается при диабете и длительном голодании.
Путь глюконеогенеза в высокой степени эндергонический до тех пор, пока он не связан с гидролизом ATP или GTP, что фактически делает процесс эксергоническим. Например, путь, ведущий от пирувата к глюкозо-6-фосфату, требует, чтобы 4 молекулы АТФ и 2 молекулы GTP продолжались спонтанно. Эти АТФ поступают из катаболизма жирных кислот через бета-окисление.
Катаболизм протеиногенных аминокислот. Аминокислоты классифицируются в соответствии со способностью их продуктов вступать в глюконеогенез: У человека основными предшественниками глюконеогенных веществ являются лактат, глицерин (который является частью молекулы триацилглицерина ), аланин и глутамин. В общей сложности на них приходится более 90% общего глюконеогенеза. Другие глюкогенные аминокислоты и все промежуточные соединения цикла лимонной кислоты (посредством преобразования в оксалоацетат ) также могут функционировать в качестве субстратов для глюконеогенеза. Обычно потребление человеком глюконеогенных субстратов с пищей не приводит к усилению глюконеогенеза.
У жвачных животных пропионат является основным глюконеогенным субстратом. У нежвачных животных, включая людей, пропионат образуется в результате β-окисления жирных кислот с нечетной и разветвленной цепями и является (относительно второстепенным) субстратом для глюконеогенеза.
Лактат транспортируется обратно в печень, где он и поступает. преобразован в пируват с помощью цикла Кори с использованием фермента лактатдегидрогеназы. Пируват, первый назначенный субстрат глюконеогенного пути, затем может быть использован для образования глюкозы. Трансаминирование или дезаминирование аминокислот облегчает попадание их углеродного скелета в цикл напрямую (в виде пирувата или оксалоацетат), или косвенно через цикл лимонной кислоты. Вклад лактата цикла Кори в общую продукцию глюкозы увеличивается с продолжительностью голодания. В частности, после 12, 20 и 40 часов голодания добровольцев-людей вклад лактата цикла Кори в глюконеогенез составил 41%, 71% и 92% соответственно.
Независимо от того, четная цепь жирные кислоты могут быть превращены в глюкозу у животных - давний вопрос в биохимии. Жирные кислоты с нечетной цепью могут быть окислены с образованием ацетил-КоА и пропионила. -CoA, последний служит предшественником сукцинил-CoA, который может превращаться в пируват и вступать в глюконеогенез. Напротив, жирные кислоты с четной цепью окисляются с образованием только ацетил-КоА, для вступления которого в глюконеогенез требуется наличие глиоксилатного цикла (также известного как глиоксилатный шунт) для производства четырехуглеродных предшественников дикарбоновой кислоты. Глиоксилатный шунт состоит из двух ферментов, малатсинтазы и изоцитратлиазы, и присутствует в грибах, растениях и бактериях. Несмотря на некоторые сообщения о ферментативной активности глиоксилатного шунта, обнаруженной в тканях животных, гены, кодирующие обе ферментативные функции, были обнаружены только у нематод, у которых они существуют как один бифункциональный фермент. Гены, кодирующие только малатсинтазу (но не изоцитратлиазу), были идентифицированы у других многоклеточных животных, включая членистоногих, иглокожих и даже некоторых позвоночных. К млекопитающим, обладающим геном малатсинтазы, относятся монотремы (утконос ) и сумчатые (опоссум ), но не плацентарные млекопитающие..
Существование глиоксилатного цикла у людей не установлено, и широко распространено мнение, что жирные кислоты не могут быть напрямую преобразованы в глюкозу у людей. Углерод-14, как было показано, попадает в глюкозу, когда он поступает в жирные кислоты, но этого можно ожидать от включения меченых атомов, полученных из ацетил-КоА, в цикл лимонной кислоты промежуточные продукты, которые взаимозаменяемы с промежуточными продуктами, полученными из других физиологических источников, такими как глюкогенные аминокислоты. В отсутствие других глюкогенных источников 2-углеродный ацетил-КоА, полученный в результате окисления жирных кислот, не может производить чистый выход глюкозы через цикл лимонной кислоты, поскольку эквивалент два атома углерода выделяются в виде диоксида углерода во время цикла. Однако во время кетоза ацетил-КоА из жирных кислот дает кетоновые тела, включая ацетон, и до ~ 60% ацетона может окисляться в печени. к предшественникам пирувата ацетолу и метилглиоксалю. Таким образом, кетоновые тела, полученные из жирных кислот, могут составлять до 11% глюконеогенеза во время голодания. Катаболизм жирных кислот также производит энергию в форме АТФ, которая необходима для пути глюконеогенеза.
Считалось, что у млекопитающих глюконеогенез ограничен печенью, почками, кишечником и мышцами, но недавние данные указывают на то, что глюконеогенез происходит в астроцитах мозга. Эти органы используют несколько разные глюконеогенные предшественники. Печень предпочтительно использует лактат, глицерин и глюкогенные аминокислоты (особенно аланин ), тогда как почки предпочтительно используют лактат, глутамин и глицерин. Лактат из цикла Кори в количественном отношении является крупнейшим источником субстрата для глюконеогенеза, особенно для почек. Печень использует как гликогенолиз, так и глюконеогенез для производства глюкозы, тогда как почки используют только глюконеогенез. После еды печень переходит на синтез гликогена, тогда как почки усиливают глюконеогенез. Кишечник использует в основном глутамин и глицерин.
Пропионат является основным субстратом для глюконеогенеза в печени жвачных животных, и печень жвачных может увеличить использование глюконеогенных аминокислот (например, аланина), когда потребность в глюкозе увеличивается. Способность клеток печени использовать лактат для глюконеогенеза снижается от стадии до жвачных до стадии жвачных у телят и ягнят. В ткани почек барана наблюдалась очень высокая скорость глюконеогенеза пропионата.
У всех видов ограничено образование оксалоацетата из пирувата и промежуточных продуктов цикла TCA. в митохондрии, а ферменты, которые превращают фосфоенолпировиноградную кислоту (PEP) в глюкозо-6-фосфат, находятся в цитозоле. Расположение фермента, который связывает эти две части глюконеогенеза, превращая оксалоацетат в PEP - PEP карбоксикиназу (PEPCK) - варьируется в зависимости от вида: его можно найти полностью в пределах митохондрии, полностью внутри цитозоля или равномерно распределенные между ними, как у человека. Транспорт PEP через митохондриальную мембрану осуществляется специальными транспортными белками; однако такие белки не существуют для оксалоацетата. Следовательно, у видов, у которых отсутствует внутримитохондриальная PEPCK, оксалоацетат должен быть преобразован в малат или аспартат, экспортированный из митохондрии, и преобразован обратно в оксалоацетат для продолжения глюконеогенеза.
Путь глюконеогенеза с ключевыми молекулами и ферментами. Многие стадии противоположны тем, которые обнаруживаются в гликолизе.Глюконеогенез - это путь, состоящий из серии из одиннадцати реакций, катализируемых ферментами. Путь начинается в печени или почках, в митохондриях или цитоплазме этих клеток, это зависит от используемого субстрата. Многие из реакций являются обратными стадиям, обнаруженным в гликолизе.
| Метаболизм обычных моносахаридов, включая гликолиз, глюконеогенез, гликогенез и гликогенолиз |
|---|
 |
Хотя большинство этапов глюконеогенеза противоположны тем, что обнаруживаются в гликолизе, три регулируемых и сильно эндергонических реакции заменяются более кинетическими благоприятные реакции. Гексокиназа / глюкокиназа, фосфофруктокиназа и пируваткиназа ферменты гликолиза заменены на глюкозо-6-фосфатаза, фруктозо-1,6-бисфосфатаза и PEP карбоксикиназа / пируваткарбоксилаза. Эти ферменты обычно регулируются подобными молекулами, но с противоположными результатами. Например, ацетил-КоА и цитрат активируют ферменты глюконеогенеза (пируваткарбоксилазу и фруктозо-1,6-бисфосфатазу соответственно), в то же время подавляя гликолитический фермент пируват киназа. Эта система взаимного контроля позволяет гликолизу и глюконеогенезу подавлять друг друга и предотвращает бесполезный цикл синтеза глюкозы только для ее расщепления.
Большинство ферментов, ответственных за глюконеогенез, обнаружено в цитозоле ; исключением являются митохондриальная пируваткарбоксилаза и у животных фосфоенолпируваткарбоксилаза. Последний существует как изофермент, расположенный как в митохондрии, так и в цитозоле. Скорость глюконеогенеза в конечном итоге контролируется действием ключевого фермента, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, который также регулируется посредством передачи сигнала с помощью цАМФ и его фосфорилирования.
Глобальный контроль глюконеогенеза опосредуется глюкагоном (высвобождается при низком уровне глюкозы в крови); он запускает фосфорилирование ферментов и регуляторных белков с помощью протеинкиназы A (киназы, регулируемой циклическим АМФ), что приводит к ингибированию гликолиза и стимуляции глюконеогенеза. Инсулин противодействует глюкагону, подавляя глюконеогенез. Диабет 2 типа характеризуется избытком глюкагона и инсулинорезистентностью в организме. Инсулин больше не может подавлять экспрессию генов ферментов, таких как PEPCK, что приводит к повышению уровня гипергликемии в организме. Антидиабетический препарат метформин снижает уровень глюкозы в крови, прежде всего, за счет ингибирования глюконеогенеза, преодолевая неспособность инсулина ингибировать глюконеогенез из-за инсулинорезистентности.
Исследования показали, что отсутствие продукции глюкозы в печени не оказывает существенного влияния на контроль концентрации глюкозы в плазме натощак. Компенсаторная индукция глюконеогенеза происходит в почках и кишечнике под действием глюкагона, глюкокортикоидов и ацидоза.
В печени, белок FOX FoxO6 обычно способствует глюконеогенезу при голодании, но инсулин блокирует Fox06 при кормлении. В состоянии инсулинорезистентности инсулин не может блокировать FoxO6, что приводит к продолжающемуся глюконеогенезу даже во время кормления, что приводит к высокому уровню глюкозы в крови (гипергликемия ).
Инсулинорезистентность является частым признаком метаболического синдрома и диабет 2 типа. По этой причине глюконеогенез является мишенью терапии диабета 2 типа, такой как противодиабетический препарат метформин, который ингибирует глюконеогенез. образование глюкозы и стимулирует поглощение глюкозы клетками.
