Конъюгаты антитело-лекарственное средство или ADC представляют собой класс биофармацевтических препаратов, разработанных как таргетная терапия для лечения рака. В отличие от химиотерапии, ADC предназначены для нацеливания и уничтожения опухолевых клеток, сохраняя при этом здоровые клетки. По состоянию на 2019 год около 56 фармацевтических компаний разрабатывали ADC.
ADC представляют собой сложные молекулы, состоящие из антитела, связанного с биологически активным цитотоксическим (противораковым) веществом или лекарством.. Конъюгаты антитело-лекарство являются примерами биоконъюгатов и иммуноконъюгатов.
ADC, сочетающих в себе нацеленность моноклональных антител со способностью цитотоксических лекарственных средств убивать рак. Они могут быть разработаны для различения здоровой и пораженной ткани.
Противораковое лекарственное средство связывается с антителом, которое специфически воздействует на определенную опухоль антиген (например, белок, который в идеале должен находиться только в опухолевых клетках или на них). Антитела прикрепляются к антигенам на поверхности раковых клеток. Биохимическая реакция между антителом и целевым белком (антигеном) запускает сигнал в опухолевой клетке, которая затем поглощает или интернализует антитело вместе со связанным цитотоксином. После интернализации ADC цитотоксин убивает рак. Это нацеливание ограничивает побочные эффекты и дает более широкое терапевтическое окно, чем другие химиотерапевтические агенты.
Технологии АЦП были описаны во многих публикациях, в том числе в научных журналах.
Лекарства, которые воздействуют на опухолевые клетки и игнорируют другие, были изобретены в 1900 году немецким лауреатом Нобелевской премии Полем Эрлихом.
В 2001 году Pfizer / Препарат Уайета Гемтузумаб озогамицин (торговое название: Милотарг) был одобрен. Однако после запроса от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) компания отозвала его в июне 2010 года. Он был повторно представлен на рынке США в 2017 году.
Брентуксимаб ведотин (торговое название: Adcetris, продается Seattle Genetics и Millennium / Takeda) был одобрен FDA для лечения рецидивов HL и sALCL 19 августа 2011 г. и получил условное разрешение на маркетинг от Европейского агентства по лекарственным средствам в октябре 2012 г.
Трастузумаб эмтанзин (адо-трастузумаб эмтанзин или T-DM1, торговое название: Kadcyla, продается компаниями Genentech и Roche) был одобрен в феврале 2013 года для лечения людей с HER2-положительным статусом метастатический рак молочной железы (mBC), ранее получавший лечение трастузумабом и химиотерапией таксаном.
Европейская комиссия одобрила инотузумаб озогамицин в качестве монотерапия для лечения взрослых с рецидивирующим или рефрактерным CD22-положительным предшественником B-клеток острый лимфобластный лейкоз (ALL) 30 июня 2017 г. под торговым наименованием Besponsa® (Pfizer / Wyeth), а 17 августа 2017 г. - FDA.
Первый конъюгат иммунологическое антитело-лекарственное средство (iADC), ABBV-3373 проходит клинические испытания для участников с умеренным и тяжелым ревматоидным артритом.
В июле 2018 года Daiichi Sankyo Company, Limited и Glycotope GmbH подписали договор о комбинации исследуемого опухолевого TA-MUC1 компании Glycotope. антитело гатипотузумаб и запатентованная технология ADC Daiichi Sankyo для разработки конъюгата гатипотузумаб с лекарственным средством
В 2019 AstraZeneca согласилась заплатить до 6,9 млрд долларов США на совместную разработку DS-8201 с Daiichi из Японии Санкё. Он предназначен для замены Герцептина при лечении рака груди. DS8201 несет восемь полезных нагрузок по сравнению с обычными четырьмя.
Девять ADC получили одобрение рынка - все для онкотерапии.
наркотиков | Maker | Состояние | Торговое наименование | |
---|---|---|---|---|
Гемтузумаб озогамицин | Pfizer / Wyeth | рецидив острый миелогенный лейкоз ( AML) | Mylotarg | |
Brentuximab vedotin | Seattle Genetics, Millennium / Takeda | рецидив HL и рецидив sALCL | Adcetris | |
Trastuzumab emtansine | Genentech, Roche | HER2-положительный метастатический рак молочной железы (mBC) после лечения трастузумабом и майтанзиноидом | кадцила | |
инотузумаб озогамицин | Pfizer / Wyeth | рецидивирующий или рефрактерный CD22-положительный предшественник В-клеток острый лимфобластный лейкоз | Беспона | |
Полатузумаб ведотин-piiq | Genentech, Roche | рецидивирующий или рефрактерный (R / R) диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL) | Polivy | |
Энфортумаб ведотин | Astell как / Seattle Genetics | взрослые пациенты с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые получали ингибитор PD-1 или PD-L1 и Pt-содержащую терапию | Padcev | |
Trastuzumab deruxtecan | AstraZeneca / Daiichi Sankyo | взрослые пациенты с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые ранее получали две или более схемы лечения на основе анти-HER2 | Enhertu | |
Sacituzumab govitecan | Immunomedics | взрослые пациенты с метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы (mTNBC), которые ранее получали как минимум два курса лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным метастатическим заболеванием | Trodelvy | |
Белантамаб мафодотин | GlaxoSmithKline | пациенты с множественной миеломой, заболевание которых прогрессировало, несмотря на предшествующее лечение иммуномодулирующим агентом, ингибитором протеасом и антителом против CD38 | Blenrep |
Стабильная ссылка между антителом и цитотоксическим (противораковым) агентом является важным аспектом ADC. Стабильный линкер ADC гарантирует, что меньше цитотоксической полезной нагрузки упадет до достижения опухолевой клетки, повышая безопасность и ограничивая дозировки.
Линкеры основаны на химических мотивах, включая дисульфиды, гидразоны или пептиды (расщепляемые) или тиоэфиры (нерасщепляемые). В доклинических и клинических испытаниях было доказано, что расщепляемые и нерасщепляемые линкеры безопасны. Брентуксимаб ведотин включает ферментно-чувствительный расщепляемый линкер, который доставляет антимикротрубочковый агент монометилауристатин E или MMAE, синтетический противоопухолевый агент, в CD30-положительные злокачественные клетки человека. MMAE подавляет деление клеток, блокируя полимеризацию тубулина. Из-за высокой токсичности MMAE нельзя использовать в качестве химиотерапевтического препарата с одним агентом. Однако MMAE, связанный с моноклональным антителом к CD30 (cAC10, белок клеточной мембраны фактора некроза опухоли или рецептора TNF), был стабильным во внеклеточной жидкости. Он расщепляется катепсином и безопасен для терапии. Трастузумаб эмтанзин представляет собой комбинацию ингибитора образования микротрубочек мертанзина (DM-1) и трастузумаба антитела, в котором используется стабильный нерасщепляемый линкер.
Доступность более качественных и стабильных линкеров изменила функцию химической связи. Тип линкера, расщепляемый или нерасщепляемый, придает специфические свойства цитотоксическому лекарственному средству. Например, нерасщепляемый линкер удерживает лекарство в клетке. В результате все антитело, линкер и цитотоксический (противораковый) агент попадают в раковую клетку-мишень, где антитело расщепляется до аминокислоты. Полученный комплекс - аминокислота, линкер и цитотоксический агент - считается активным лекарственным средством. Напротив, расщепляемые линкеры отделяются ферментами в раковой клетке. Затем цитотоксическая полезная нагрузка может ускользнуть из целевой клетки и в процессе, называемом "убийство стороннего наблюдателя", атаковать соседние клетки.
Другой тип расщепляемого линкера, который в настоящее время находится в разработке, добавляет дополнительную молекулу между цитотоксином и сайт расщепления. Это позволяет исследователям создавать ADC с большей гибкостью без изменения кинетики расщепления. Исследователи разрабатывают новый метод расщепления пептидов, основанный на деградации Эдмана, методе секвенирования аминокислот в пептиде. Также в стадии разработки находятся сайт-специфическая конъюгация (TDC) и новые методы конъюгации для дальнейшего улучшения стабильности и терапевтического индекса, α-излучающие иммуноконъюгаты, конъюгированные с антителами наночастицы и конъюгаты антитело-олигонуклеотид.
В первом поколении используются технологии связывания, которые неизбирательно конъюгируют лекарственные средства с остатками цистеина или лизина в антителе, что приводит к гетерогенной смеси. Такой подход приводит к неоптимальной безопасности и эффективности и затрудняет оптимизацию биологических, физических и фармакологических свойств. Сайт-специфическое включение неприродных аминокислот создает сайт для контролируемого и стабильного прикрепления. Это позволяет производить гомогенные ADC с антителом, точно связанным с лекарством, и контролировать соотношение антитела к лекарству, что позволяет выбрать лучший в своем классе ADC. Открытый бесклеточный синтез на основе Escherichia coli (OCFS) на основе Escherichia coli позволяет синтезировать белки, содержащие сайт-специфически встроенные неприродные аминокислоты, и был оптимизирован для предсказуемого белка с высоким выходом синтез и фолдинг. Отсутствие клеточной стенки позволяет добавлять в систему неприродные факторы для управления транскрипцией, трансляцией и фолдингом для обеспечения точной модуляции экспрессии белка.
Большинство ADC в стадии разработки или клинических испытаний по онкологическим и гематологическим показаниям. Это в первую очередь обусловлено наличием моноклональных антител, нацеленных на различные типы рака. Однако некоторые разработчики стремятся расширить область применения для других важных областей заболевания.