Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Пути введения. | Внутрь, внутримышечная инъекция |
| Класс препарата | Стероидные антиандрогены ; Прогестин ; Прогестаген ; сложный эфир прогестагена ; Антигонадотропин |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Пероральный прием: 68–100% |
| Связывание с белком | Альбумин : 93%. Свободно: 7% |
| Метаболизм | Печень (CYP3A4 ) |
| Метаболиты | • 15β-OH-CPA (основной). • Ципротерон (второстепенный). • Уксусная кислота (второстепенная) |
| Период полувыведения | Перорально: 1,6–4,3 дня. IM: 3–4,3 дня |
| Выведение | Кал : 70 %. Моча : 30% |
Фармакология ципротерона ацетата (CPA ) касается фармакологии (фармакодинамика, фармакокинетика и пути введения ) стероидных антиандрогенов и прогестин лекарства ципротерона ацетат.
CPA блокирует эффекты андрогенов, таких как тестостерон, в организме, предотвращая их взаимодействие с их биологической мишенью, андрогеном. рецептора (AR), и за счет уменьшения их продукции с помощью гонад и, следовательно, их c концентрации в организме. Кроме того, он имеет прогестерон -подобные эффекты, активируя рецептор прогестерона (PR). Активируя PR, CPA оказывает антигонадотропное действие и может подавлять фертильность и подавлять выработку полового гормона как у мужчин, так и у женщин. CPA может также вызывать слабые и частичные эффекты, подобные кортизолу, в очень высоких дозах при определенных обстоятельствах, активируя рецептор глюкокортикоидов (GR).
CPA можно принимать перорально или инъекцией в мышцу. Он имеет почти полную пероральную биодоступность, в высокой степени и исключительно связан с альбумином с точки зрения связывания с белками плазмы, метаболизируется в печень путем гидроксилирования и конъюгации, имеет 15β-гидроксиципротерона ацетат (15β-OH-CPA) в качестве единственного основного активного метаболит, имеет длительный период полувыведения, составляющий от 2 до 4 дней независимо от пути введения, и выводится в основном с фекалиями и с меньшая степень в моче.
CPA имеет антиандрогенную активность, прогестагенную активность, слабая частичная глюкокортикоидная активность, слабая активность ингибитора стероидогенеза и агонистическая активность в отношении прегнана X-рецептора. Не имеет эстрогенной или антиминералокортикоидной активности. Что касается активности, CPA описывается как высокоэффективный прогестоген, умеренно сильный антиандроген и слабый глюкокортикоид.
| Прогестаген | PR | AR | ER | GR | MR |
|---|---|---|---|---|---|
| Ципротерона ацетат | 90 | 6 | 0 | 6 | 8 |
| Примечания: Значения даны в процентах (%). Ссылочные лиганды (100%) были промегестоном для PR, метриболона для AR, эстрадиола для ER, дексаметазона для GR и альдостерон для MR. Источники: | |||||
| Антиандроген | AR | PR | ER | GR | MR |
|---|---|---|---|---|---|
| Ципротерона ацетат | 8–10 | 60 | <0.1 | 5 | 1 |
| Хлормадинона ацетат | 5 | 175 | <0.1 | 38 | 1 |
| Мегестрола ацетат | 5 | 152 | <0.1 | 50 | 3 |
| Спиронолактон | 7 | 0,4 | <0.1 | 2 | 182 |
| Триметилтриенолон | 3,6 | <1 | <1 | <1 | <1 |
| Инокотерон | 0,8 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
| Инокотерона ацетат | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
| Флутамид | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
| Гидроксифлутамид | 0,5–0,8 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
| Нилутамид | 0,5–0,8 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
| Бикалутамид | 1,8 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
| Примечания: (1): Ссылка лиганды (100%) были тестостероном для AR, прогестерона для PR, эстрадиола для ER, дексаметазона для GR и альдостерон для MR. (2): Ткани представляли собой простату крысы (AR), матку кролика (PR), матку мыши (ER), тимус крысы (GR) и почки крысы (MR). (3): Время инкубации (0 ° C) составляло 24 часа (AR), 2 часа (PR, ER), 4 часа (GR) и 1 час (MR). (4): Методы анализа для бикалутамида на рецепторы, отличные от AR, были разными. Источники: См. Шаблон. | |||||
| Соединение | Форма | Доза для конкретного применения (мг) | DOA | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| TFD | POICD | CICD | ||||
| Ацетофенид альгестона | Масляный раствор | - | – | 75–150 | 14–32 d | |
| Гестоноронкапроат | Масляный раствор | 25–50 | – | – | 8 –13 d | |
| Гидроксипрогест. ацетат | Вод. сусп. | 350 | – | – | 9–16 d | |
| Гидроксипрогест. капроат | Раствор масла | 250–500 | – | 250–500 | 5–21 d | |
| Medroxyprog. ацетат | Вод. сусп. | 50–100 | 150 | 25 | 14–50 + d | |
| мегестрола ацетат | водн. сусп. | - | – | 25 | >14 d | |
| норэтистерон энантат | масляный раствор | 100–200 | 200 | 50 | 11–52 d | |
| прогестерон | масло раствор | 200 | – | – | 2–6 d | |
| Вод. soln. | ? | – | – | 1–2 d | ||
| Вод. подозр. | 50–200 | – | – | 7–14 d | ||
| Примечания и источники: | ||||||
| Соединение | RBA |
|---|---|
| Метриболон | 100 |
| Дигидротестостерон | 85 |
| Ципротерона ацетат | 7,8 |
| Бикалутамид | 1,4 |
| Нилутамид | 0,9 |
| Гидроксифлутамид | 0,57 |
| Флутамид | <0.0057 |
| Примечания: . | |
| Антиандроген | Относительная эффективность |
|---|---|
| Бикалутамид | 4,3 |
| Гидроксифлутамид | 3,5 |
| Флутамид | 3,3 |
| Ципротерона ацетат | 1,0 |
| Занотерон | 0,4 |
| Описание: Относительные силы перорально вводимых антиандрогенов в противодействии 0,8–1,0 мг / кг sc тестостерон Индуцированное пропионатом увеличение веса вентральной части простаты у кастрированных неполовозрелых самцов крыс. Источники: См. Шаблон. | |
CPA является сильным конкурентным антагонистом рецептора андрогенов (AR), биологической мишенью андрогенов, например, тестостерон и дигидротестостерон (DHT). Одно время он был самым мощным известным антагонистом AR стероидных антиандрогенов среди сотен других соединений. CPA обладает самой высокой антиандрогенной активностью среди всех других клинически используемых прогестинов. Он напрямую блокирует связывание эндогенных андрогенов, таких как тестостерон и ДГТ, с AR и, таким образом, предотвращает их андрогенные эффекты, такие как маскулинизация и рост предстательной железы , в организме.
Сравнительное исследование ингибирования связывания с AR в AR цитозоля простаты крысы обнаружило IC50 значения 3 нМ для DHT, 24 нМ для ципротерона ацетата, и 67 нМ для спиронолактона.
| Соединение | AR RBA (%) | AR Ki(нМ) |
|---|---|---|
| Метриболон | 100 | 1,18 |
| Дигидротестостерон | 136 | 0,87 |
| Тестостерон | 117 | 1,01 |
| Спиронолактон | 67,0 | 1,76 |
| Триметилтриенолон | 14,8 | 8,0 |
| Мегестрола ацетат | 13,6 | 8,7 |
| Ципротерона ацетат | 12,5 | 9,5 |
| Прогестерон | 6,6 | 18 |
| Эстрадиол | 4,9 | 24 |
| Андростендион | 2,0 | 58 |
| Канренон | 0,84 | 140 |
| Флутамид | 0,079 | 1200 |
| Циметидин | 0,00084 | 140,000 |
| Примечания: (1) Кожа человека фибробластов, используемых для анализов. (2) Ситуация in vivo различна для флутамида и спиронолактона из-за биотрансформации. (3) Противоречивые результаты для спиронолактона. Источники: Основная: Связанные: | ||
Антиандрогенная активность CPA зависит от дозы. Хотя CPA является мощным антиандрогеном, тем не менее, для клинически важного антагонизма AR требуются относительно высокие дозы CPA. Клиническая антиандрогенная эффективность противозачаточных таблеток, содержащих CPA, которые содержат только низкие дозы CPA (2 мг / день), часто нельзя отличить от эффективности противозачаточных таблеток, содержащих другие прогестины. Вероятно, что антиандрогенное действие противозачаточных таблеток, содержащих CPA, обусловлено в основном компонентом этинилэстрадиола и / или подавлением уровней андрогенов, а не антиандрогенной активностью небольших доз CPA, присутствующих в них.
Было обнаружено, что CPA снижает воспалительные поражения угри у мужчин примерно на 15% при дозе 5 мг / день, на 45% при 25 мг / день и на 73% при 100 мг / день. Дозировка 100 мг / день CPA может привести к снижению скорости выведения кожного сала на 65-70% у мужчин в течение 4 недель лечения, но дозы 10 мг / день CPA или меньше, как говорят, имеют незначительную эффект. На основании этих результатов было подсчитано, что пороговая доза CPA для снижения выработки кожного сала может составлять 5 мг / день у мужчин. В других исследованиях 25 мг / день CPA приводили к существенному улучшению или полному избавлению от тяжелых угрей почти у всех мужчин, тогда как 12,5 мг / день были неэффективными.
Было обнаружено, что CPA сильно катаболически у молодых здоровых мужчин. Было показано, что в результате средний отрицательный азотный баланс составлял 1,2 г при 50 мг / день, 1,4 г при 100 мг / день и 2,5 г при 200 мг / день. Это соответствовало средним потерям безжировой ткани 780, 945 и 1515 г соответственно. Напротив, катаболический эффект был намного меньше у мужчин старшего возраста, и такого эффекта не наблюдалось у взрослых женщин, потребляющих диету с достаточным количеством калорий и белков. Было обнаружено, что катаболические эффекты CPA выше, чем у кортикостероидов.
. Хотя для значительной системной антагонистической активности AR необходимы более высокие дозы CPA, примечательно, что даже низкие дозы перорального CPA, по-видимому, могут значительно противодействуют передаче сигналов AR в печени у женщин. Это может быть связано с печеночным эффектом первого прохождения перорального введения и подтверждается тем фактом, что, хотя комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие CPA, повышают уровень SHBG на 300-400%, Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие различные другие прогестины, с андрогенной или антиандрогенной активностью, повышают уровень SHBG только на 50–300%. Это актуально, поскольку эстрогены стимулируют выработку ГСПГ в печени, в то время как андрогены ингибируют продукцию ГСПГ в печени и, наоборот, для их антагонистов. Антиандрогенная активность CPA также может быть причиной относительно более высокого риска венозной тромбоэмболии при применении противозачаточных таблеток, содержащих CPA, по сравнению с таблетками, содержащими другие прогестины.
Для крыс дозировка CPA 25 мг / кг / день приводит к полной регрессии роста предстательной железы у неповрежденных гонад мужчин. Эквивалентная доза для человека, исходя из поверхности тела (коэффициент пересчета от крысы к человеку 6), по оценкам, составляет приблизительно 4 мг / кг / день, или около 300 мг / день CPA для 75 кг (165 фунтов) мужчина. Другие методы определения дозировки CPA подтвердили эту экстраполяцию, например, исследования аффинности и уровни CPA простаты. Сродство CPA к AR примерно в 20 раз ниже, чем у DHT, и, следовательно, можно ожидать, что превышение уровней CPA примерно в 20-30 раз по сравнению с DHT максимально нейтрализует передачу сигналов андрогена. Соответственно, в различных публикациях на основе доклинических экспериментов утверждается, что 2-5-кратный избыток CPA может подавлять эффекты тестостерона на 50%, 3-10-кратный избыток CPA может уменьшать эффекты «сильнодействующих андрогенов». (предположительно тестостерон и / или ДГТ) на 50%, а 10-кратный избыток CPA может подавить действие тестостерона «почти на 100%». Было обнаружено, что высокие дозы CPA позволяют достичь уровня простаты как минимум в 30 раз выше, чем у DHT. Одно исследование показало, что уровни CPA в предстательной железе у мужчин, получавших 200 мг / день перорально CPA, были примерно в 28 раз выше, чем у DHT. В соответствии с предыдущими открытиями было заявлено, что пероральные дозы CPA по меньшей мере 300 мг / день могут обеспечить комбинированное действие по блокаде андрогенов при лечении рака простаты. При дозировке CPA 100 мг / день у мужчин с раком простаты циркулирующие уровни CPA (например, 350 нг / мл) примерно в 200 раз выше, чем циркулирующие уровни тестостерона (например, 100 нг / дл).. У мужчин, перенесших орхиэктомию, пероральный прием CPA в дозе 50 мг / день приводит к 500-кратному превышению циркулирующего CPA по сравнению с циркулирующим тестостероном.
В соответствии с такими данными высокие дозы CPA оказывают эквивалентное воздействие на простату. железы у мужчин по сравнению с высокими дозами диэтилстильбестрола или бусерелина, которые оба достигают кастрированного уровня тестостерона. Однако было обнаружено, что более низкая доза CPA 50 мг / день вызывает уменьшение объема предстательной железы у мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты, что, как сообщается, сравнимо с таковым, наблюдаемым при хирургической или медицинской кастрации. Соответственно, доза CPA, которая обеспечивает полное подавление секреторной функции здоровой предстательной железы, составляет от 50 до 100 мг / день, что меньше, чем доза CPA от 200 до 300 мг / день, которая используется для лечения рака простаты.. Было сказано, что в комбинированных режимах блокады андрогенов с кастрацией и CPA в качестве антагониста AR для рака простаты, из-за заметного снижения уровней андрогенов, более низкие дозы CPA, чем те, которые используются в качестве монотерапии, могут быть одинаково эффективными. По сравнению с дозировкой 200–300 мг / день CPA, используемой в качестве монотерапии при раке простаты, рекомендуемая доза при комбинированной андрогенной блокаде составляет от 100 до 200 мг / день. Было заявлено, что эта доза должна быть больше, чем необходимо, чтобы подавить эффекты оставшихся надпочечников андрогенов у кастрированных мужчин.
Несмотря на значительное подавление уровня тестостерона, только умеренное подавление сперматогенеза обычно возникает при приеме СРА от 5 до 10 мг / день, а азооспермия возникает лишь изредка. Напротив, комбинация инъекций энантата тестостерона с 12,5–100 мг / день CPA приводит к азооспермии у большинства мужчин. Частота развития азооспермии увеличивалась с увеличением дозы CPA, что объяснялось дополнительным антагонизмом AR при более высоких дозах CPA. Значительный сперматогенез все еще происходит при приеме одного CPA в дозе 50 мг / день, но сперматогенез значительно снижен по сравнению с нормальным. Было обнаружено, что при дозировке 200 мг / день CPA вызывает азооспермию (количество сперматозоидов менее 1 миллиона / мл) у мужчин в течение 8-10 недель лечения. Однако фертильность обычно теряется даже при более низкой дозировке CPA, равной 100 мг / день, поскольку происходит полное подавление дополнительных половых желез и, следовательно, отсутствие спермы производство и эякулят после оргазма. Объем эякулята уменьшается при дозировке 50 мг / день и уменьшается почти до нуля после 6 недель терапии высокими дозами CPA. Воздействие CPA на фертильность полностью обратимо. Это было продемонстрировано в клинических исследованиях мальчиков-подростков и взрослых, получавших CPA непрерывно в течение 6-7 лет.
CPA, как спиронолактон и др. стероидные антиандрогены, такие как хлормадинонацетат и мегестрола ацетат, на самом деле не являются чистым антагонистом AR, то есть безмолвным антагонистом, а скорее кажутся очень слабый частичный агонист. Клинически CPA обычно действует исключительно как антиандроген, поскольку он вытесняет гораздо более эффективные эндогенные андрогены, такие как тестостерон и DHT, от взаимодействия с рецептором, и, таким образом, его чистый эффект практически всегда сводится к снижению физиологической андрогенной активности. Но в отличие от «тихих» антагонистов AR, таких как нестероидные антиандрогены, такие как флутамид, бикалутамид и энзалутамид, CPA, в силу его незначительной внутренняя активность в AR может быть неспособна полностью подавить передачу андрогенных сигналов в организме, которая может сохраняться до некоторой степени в некоторых тканях, таких как предстательная железа.
В соответствии с его, хотя и слабая способность к активации AR, CPA, как было обнаружено, стимулирует рост андроген-чувствительной карциномы в отсутствие других андрогенов, эффект, который можно блокировать совместным лечением с флутамидом. В одном исследовании на грызунах вес простаты, стимулированный DHT, оставался на 40% выше контроля при введении CPA даже в самых высоких дозах, в то время как флутамид был способен полностью блокировать стимулирующие эффекты DHT. Кроме того, один только CPA увеличивал вес простаты на 60%, тогда как флутамид не оказывал никакого действия. В результате своей слабой внутренней андрогенности CPA может быть не столь эффективным при лечении определенных андроген-чувствительных состояний, таких как рак простаты, по сравнению с нестероидными антиандрогенами с молчащим антагонистическим профилем в AR. Действительно, никогда не было обнаружено, что CPA продлевает жизнь у пациентов с раком простаты при добавлении к кастрации по сравнению с одной кастрацией, в отличие от нестероидных антиандрогенов. Таким образом, считается, что частичная андрогенная активность CPA и других стероидных антиандрогенов лежит в основе превосходной антиандрогенной эффективности молчащих антагонистов нестероидных антиандрогенов, таких как флутамид. Однако клиническое значение слабой андрогенной активности CPA также оспаривается. Фактически, в некоторых исследованиях было обнаружено незначительное или нулевое стимулирующее действие CPA на предстательную железу или семенные пузырьки самцов крыс даже при очень высоких концентрациях CPA в крови.
Нестероидные антиандрогены, такие как флутамид и бикалутамид более эффективен в качестве антиандрогенов, чем CPA, у кастрированных животных из-за их превосходной антагонистической активности против AR. И наоборот, CPA является гораздо более сильным антиандрогеном, чем нестероидные антиандрогены, такие как флутамид и бикалутамид, у самцов животных с неповрежденными гонадными полостями, что связано с его антигонадотропным действием и последующим подавлением уровня тестостерона (нестероидные антиандрогены не подавляют уровень тестостерона).>Сообщалось, что CPA в высоких дозах в сочетании с трансдермальным гелем эстрадиола подавляет уровни SHBG у женщин и может иметь частичный андрогенный эффект на продукцию SHBG в печени в таких дозах. Подобные эффекты известны для родственных прогестинов, таких как ацетат медроксипрогестерона и ацетат мегестрола. Сообщалось также, что CPA снижает уровень холестерина ЛПВП, еще один эффект, связанный с андрогенами. Соответственно, CPA проявляет слабые андрогенные эффекты в печени у грызунов, которые могут быть блокированы флутамидом.
Парадоксальный эффект возникает с некоторыми клетками рака простаты, которые имеют генетические мутации в их AR. Эти измененные AR могут быть активированы, а не подавлены CPA. В таких случаях отмена CPA может привести к снижению роста рака, а не наоборот. Это известно как синдром отмены антиандрогенов.
CPA может также оказывать небольшое прямое ингибирующее действие на 5α-редуктазу, хотя доказательства этого скудны и противоречивы. Однако большинство исследований предполагают, что CPA не вызывает серьезного ингибирования 5α-редуктазы. Было обнаружено, что комбинация противозачаточных таблеток, содержащих CPA, с финастеридом, хорошо зарекомендовавшим себя селективным ингибитором 5α-редуктазы, приводит к значительному повышению эффективности лечения гирсутизма по сравнению с Только противозачаточные таблетки, содержащие CPA.
В дополнение к своей антагонистической активности AR и подавлению выработки половых гормонов гонадой, высокие дозы CPA подавляют уровни надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерон сульфат (DHEA-S), который возникает из-за проявления отрицательной обратной связи со стороны CPA на адренокортикотропный гормон (АКТГ) секреция через глюкокортикоидную активность CPA.
CPA является высокоэффективным гестагеном. Он описан как наиболее мощный прогестин из группы 17α-гидроксипрогестерона, примерно в 1200 раз более мощный, чем гидроксипрогестерона ацетат, в 12 раз более мощный, чем ацетат медроксипрогестерона и в 3 раза более эффективен, чем хлормадинона ацетат, в биопробах на животных. Основываясь на результатах биопробов на животных, было сказано, что CPA является наиболее сильнодействующим из известных прогестинов, в 1000 раз превышающим эффективность прогестерона. Однако при пероральном введении людям CPA явно менее активен в качестве прогестагена, чем различные другие прогестины, такие как производные 19-нортестостерона . Эффективная доза CPA, необходимая для подавления овуляции сама по себе у женщин (т. Е. Действовать как противозачаточное средство), составляет 1 мг / день, и лекарство продается как противозачаточное (в сочетании с низкой дозой этинилэстрадиол ) в дозировке 2 мг / сут. Для сравнения: ингибирующая овуляцию дозировка левоноргестрела составляет 50 мкг / день.
В дозировках, обычно используемых в клинической практике, CPA описывается как «сильный» и «мощный» прогестаген. Его доза трансформации эндометрия составляет от 20 до 30 мг на цикл, а его доза теста задержки менструального цикла, по оценкам, составляет менее 1 мг / день. ЦПУ не сбалансировано по своей деятельности; по сравнению с прогестагенной активностью CPA, его эффективность как антагониста рецепторов андрогенов довольно слабая. Чтобы в полной мере воспользоваться его антиандрогенной активностью, CPA необходимо вводить в дозировке от 50 до 100 мг в день, что в 2-3 раза превышает дозу циклической трансформации эндометрия в день. Таким образом, общая доза CPA в месяц в 30 раз превышает физиологический эквивалент выработки прогестерона во время нормального менструального цикла и, в частности, эквивалентна общей выработке прогестерона желтым телом на протяжении всего периода течение всей циклической жизни женщины. Следовательно, существует значительная передозировка прогестагенного эффекта (и, как следствие, прогестагенных побочных эффектов), когда CPA используется в качестве антиандрогена в высоких дозах. По этой причине было сказано, что CPA не может считаться идеальным антиандрогеном.
Благодаря своему действию в качестве прогестагена было обнаружено, что CPA значительно увеличивает секрецию пролактина и вызывает обширное лобулоальвеолярный развитие молочных желез самок макак резус. Соответственно, исследование показало, что CPA во всех случаях индуцировало полное лобулоальвеолярное развитие груди у трансгендерных женщин, получавших препарат в комбинации с эстрогеном в течение длительного периода времени. Беременность -подобная гиперплазия груди наблюдалась у двух испытуемых. Напротив, то же исследование показало, что у мужчин с раком простаты, получавших лечение непрогестогенными антиандрогенами, такими как флутамид или бикалутамид, без эстрогена, происходило умеренное, но неполное лобулоальвеолярное развитие груди. Основываясь на вышеупомянутом исследовании, авторы исследования пришли к выводу, что комбинированное эстрогенное и прогестагенное действие необходимо трансгендерным женщинам для полностью зрелого женского гистологического развития груди (то есть, которое включает в себя полное лобулоальвеолярное созревание). Кроме того, было замечено, что созревание лобулоальвеолярного отростка прекращается после прекращения CPA после хирургической кастрации, аналогично случаю инволюции молочной железы у послеродовых женщин, что указывает на необходимость продолжения лечения прогестагенами для поддержания гистология. Однако следует отметить, что, хотя эти результаты могут иметь важное значение в контексте лактации и грудного вскармливания, эпителиальная ткань составляет примерно только 10% объема груди. большая часть груди (80–90%) представлена стромальной или жировой тканью, и неясно, в какой степени, если таковые имеются, это развитие лобулоальвеолярных структур (a тип эпителиальной ткани) влияет на размер или форму груди.
Было обнаружено, что CPA увеличивает уровень пролактина у людей как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном.
CPA обладает сильными антигонадотропными эффектами благодаря своей прогестагенной активности. Он подавляет индуцированную гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ) секрецию гонадотропинов и, соответственно, заметно подавляет циркулирующие уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в достаточно высоких дозах. Следовательно, уровни прогестерона, андростендиона, тестостерона, DHT и эстрадиола также заметно снижаются при достаточно высоких дозировках, в то время как повышение полового гормона наблюдаются уровни -связывающего глобулина (SHBG) и пролактина.
Эффективная доза CPA для подавления овуляции у женщин, это антигонадотропный эффект, составляет 1 мг / сут. Пероральный CPA был изучен в низких дозах от 5 до 20 мг / день в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива. Было обнаружено, что доза всего 5-10 мг / день перорально CPA снижает уровень циркулирующего тестостерона у мужчин на 50-70%. Для сравнения с более низкими дозировками, подавление уровней циркулирующего тестостерона у мужчин при дозировке 100 мг / день перорального CPA составляло 77%, а при дозировке 300 мг / неделю внутримышечное CPA составляло 76%. Дозы CPA от 12,5 до 25 мг / день использовались в качестве поддерживающей дозы для подавления тестостерона у мужчин с сексуальными отклонениями после первоначального введения более высоких доз CPA без повторения симптомов. CPA обычно способен максимально снизить уровень циркулирующего тестостерона у мужчин от 70 до 80%. Однако, несмотря на сильное подавление уровня тестостерона, CPA, по крайней мере, сам по себе (например, без эстрогена), обычно не может снизить уровень тестостерона до диапазона кастрат / женщина (<50 ng/dL) at any dosage, and testosterone levels generally remain just above it at levels of roughly 50 to 200 ng/dL. However, studies have reported that a very high dosage of CPA of 300 mg/day may suppress testosterone levels to around 50 ng/dL in men. CPA also suppresses estradiol levels in men, with one study finding about a 65% decrease in estradiol levels (from about 27 pg/mL to around 10 pg/mL) with 100 mg/day CPA.
Было обнаружено, что CPA максимально снижает уровни тестостерона и эстрадиола у молодых мужчин в течение 7 дней непрерывного приема. После прекращения приема CPA восстановление уровня тестостерона варьируется и может потребоваться от 14 дней до 6 месяцев. Феномен побега или восстановления, при котором уровни тестостерона со временем увеличиваются, наблюдалась при длительной монотерапии CPA. В одном исследовании с участием пожилых мужчин с раком простаты уровни тестостерона были первоначально снижены на 70%, но повысились до 50% от исходного уровня между 6 и 12. месяцев, оставаясь стабильной после этого до 24 месяцев терапии.
Комбинация прогестагенов, таких как CPA, с эстрогеном является синергетической с точки зрения антигонадотропного эффекта и способна полностью подавить гонадный тестостер. одна продукция даже с очень небольшими дозами эстрогена. Одно исследование показало, что от 100 до 300 мг / день CPA в сочетании с «чрезвычайно низкой» дозировкой диэтилстильбестрола (0,1 мг / день), нестероидного эстрогена, подавляли уровни тестостерона в кастрате. диапазон (до 30 нг / дл) у мужчин с раком простаты. Прекращение приема диэтилстильбестрола через 5 месяцев привело к быстрому 6-кратному увеличению уровня тестостерона (до 135 нг / дл), а затем к дальнейшему (почти до 200 нг / дл) через 12 месяцев. Другое исследование также показало, что комбинация 160 мг / день перорального мегестрола ацетата, прогестина, тесно связанного с CPA, с 0,5-1,5 мг / день пероральным эстрадиолом снижает уровень тестостерона в кастрате. диапазон у мужчин с раком простаты. Исследование Fung с коллегами (2017) не обнаружило разницы в подавлении уровней циркулирующего тестостерона (подавление ~ 95%) у трансгендерных женщин комбинацией 25 мг / день перорального CPA или 50 мг / день перорального CPA с умеренной дозировкой пероральный или трансдермальный эстрадиол (в среднем 3,3 мг / день перорально, 3,4 г / день гель или 95,6 мкг / день пластыря ).
Высокая доза CPA, начиная с 7 За несколько дней до начала терапии агонистом ГнРГ было обнаружено, что предотвращает вызванное агонистом ГнРГ обострение уровня тестостерона. Комбинация 100 мг / день CPA и 0,1 мг / день диэтилстильбэстрола, вводимая за 4 недели до введения агониста GnRH, также помогает предотвратить обострение выработки тестостерона, вызванное агонистами ГнРГ. CPA следует давать непрерывно в течение как минимум недели до начала приема агонистов ГнРГ для оптимального профилактического эффекта при обострении тестостерона, вызванном агонистами ГнРГ.
Тестостерон и уровни лютеинизирующего гормона с 100 мг / день перорально ципротерона ацетат мужчинам. Уровни тестостерона снизились примерно на 80%.
Уровни тестостерона с 300 мг / неделя ацетата ципротерона или 100 мг / месяц ундецилата эстрадиола при внутримышечной инъекции мужчинам. Сплошные линии - средние, а пунктирные - самый высокий и самый низкий уровни. Уровень тестостерона снизился на 75% при приеме ципротерона ацетата и на 91% при приеме ундецилата эстрадиола.
Уровни тестостерона при пероральном приеме ципротерона ацетата 10 мг / день, различных дозах перорального диеногеста или плацебо у здоровых молодых мужчин. Уровень тестостерона снизился на 66 ± 4%, с 600 нг / дл до 185 нг / дл.
Уровни тестостерона при пероральном приеме ципротерона ацетата 5 или 10 мг / день у мужчин. Уровни тестостерона снизились на 52% при приеме 5 мг / сут и на 51% при приеме 10 мг / сут.
Уровни тестостерона при пероральном приеме ципротерона ацетата 10 мг / сут у мужчин. Уровень тестостерона снизился примерно на 70%.
Уровни андрогенов (в основном тестостерона) при пероральном приеме ципротерона ацетата 10 или 20 мг / день у мужчин. Уровни андрогенов снизились примерно на 60% при приеме 10 мг / день и 20 мг / день.
Уровни тестостерона при пероральном приеме ципротерона ацетата от 100 до 300 мг / день и низких дозах перорального эстрогена у мужчин. Используемый эстроген составлял 0,1 мг / день диэтилстильбестрол (DES), что было описано как «чрезвычайно низкая» дозировка. Уровни тестостерона снижались примерно на 95% при использовании комбинации и примерно на 61% только при использовании ципротерона ацетата.
Уровни гормона при трансдермальном геле эстрадиола от 1 до 2 мг / день и пероральном приеме ципротерона ацетата 50 мг / день у трансгендерных женщин. Средняя доза геля эстрадиола увеличивалась между 6 и 12 месяцами.
Уровни тестостерона с эстрадиолом (E2) отдельно или в комбинации с антиандрогеном (AA) в форме спиронолактона (SPL) или ципротерона ацетата (CPA) у трансфемининных людей. Эстрадиол использовался в форме перорального эстрадиола валерата (EV) почти во всех случаях. Пунктирная горизонтальная линия - это верхний предел диапазона женщин / кастратов (~ 50 нг / дл).
CPA является агонистом рецептора глюкокортикоидов (GR) и имеет слабую и частичную активность глюкокортикоидов при высокой дозы. У животных CPA подавляет секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза, подавляет выработку кортикостероидов как кортизол и кортикостерон корой надпочечников, и снижает вес надпочечников и тимуса. Однако, напротив, CPA не проявляет противовоспалительного или эозинофильного эффектов у животных. Таким образом, CPA, а также родственные антиандрогены демонстрируют только некоторые из типичных эффектов глюкокортикоидов. CPA может вызывать мягкое действие глюкокортикоидов при высоких дозах более 100 мг / день у людей. Клинически глюкокортикоидные эффекты CPA проявляются только в высоких дозах у людей с небольшими размерами тела (экспозиция CPA более 80–100 мг / м 2), а именно при лечении детей с преждевременным половым созреванием. Признаков вторичной надпочечниковой недостаточности при ЦПА не наблюдалось. В то время как различные исследования четко продемонстрировали снижение уровней кортизола и АКТГ, а также чувствительность к АКТГ у людей при терапии CPA, некоторые исследования противоречат этим результатам и не сообщают о таких эффектах даже при высоких дозах CPA.
Из-за отрицательной обратной связи. на оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) оси, введение экзогенных глюкокортикоидов, таких как преднизон и дексаметазон подавляют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза и выработку кортизола из надпочечники. Это приводит к подавлению функции надпочечников и атрофии, а после прекращения приема глюкокортикоидов - временной недостаточности надпочечников. Точно так же CPA как у животных, так и у людей может слабо снижать уровни АКТГ и кортизола и уменьшать массу надпочечников, а также вызывать надпочечниковую недостаточность при прекращении приема. Эти данные свидетельствуют о том, что CPA обладает слабыми глюкокортикоидными свойствами. Сообщалось, что CPA является антагонистом глюкокортикоидного рецептора (GR) in vitro и может снижать выработку кортизола надпочечниками и кортикостерона за счет слабое ингибирование ферментов 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и 21-гидроксилазы. Это антиглюкокортикоидное действие. Однако метаболиты CPA, например 15β-гидроксиципротерона ацетат, могут обладать разными активностями. Было обнаружено, что и ципротерон, и CPA обладают глюкокортикоидными эффектами, и на основании исследований на мышах было высказано предположение, что CPA имеет примерно одну пятую эффективности преднизона в качестве глюкокортикоида.. Глюкокортикоидные эффекты CPA у людей, по-видимому, менее значительны, чем у животных.
мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат и хлормадинона ацетат - все стероидные прогестины Семейство 17α-гидроксипрогестерона и близкие аналоги CPA, которые аналогичным образом обладают глюкокортикоидными свойствами и могут вызывать надпочечниковую недостаточность после прекращения приема.
CPA не связывается с рецепторами эстрогена. Соответственно, предварительная обработка CPA не блокирует удержание эстрадиола в головном мозге мышей. CPA не имеет эстрогенной или прямой антиэстрогенной активности. Однако сообщалось, что CPA оказывает слабое эстрогенное действие на грызунов. В любом случае CPA обладает выраженным непрямым антиэстрогенным действием благодаря своей прогестагенной активности. Сюда входит PR-опосредованная антиэстрогенная активность в некоторых тканях, таких как матка и влагалище, а также подавление уровней эстрогена посредством его PR-опосредованного антигонадотропного активность. CPA также оказывает непрямое эстрогенное действие в груди благодаря своей антиандрогенной активности, так как андрогены обладают сильным функциональным антиэстрогенным действием в этой части тела. Это лежит в основе Легкая гинекомастия, которая может возникнуть при ХПН у мужчин.
CPA связываются с некоторыми из опиоидных рецепторов, включая μ-, δ- и κ-опиоидный рецептор подтипы. Однако это связывание очень слабое по сравнению с другими его действиями (IC 50 для ингибирования связывания [H] дипренорфина = 1,62 ± 0,33 мкМ). Было высказано предположение, что активация опиоидных рецепторов может быть вовлечена в седативный эффект, который, как сообщается, иногда наблюдается при высоких дозах CPA, или в его сообщаемой эффективности при лечении кластерных головных болей.
оральная биодоступность CPA составляет от 68 до 100%. абсорбция перорального CPA медленная, но полная, и лекарство не вызывает значительного эффекта первого прохождения. Среднее период полувыведения перорального CPA составляет около 1,5 часов. Устойчивые уровни CPA возникают при пероральном CPA примерно через 8 дней непрерывного приема, с 2-3 -кратное постепенное накопление уровней CPA. Пероральный CPA принимают ежедневно, а внутримышечный CPA вводят еженедельно или раз в две недели.
После однократного приема низкой пероральной дозы 2 мг CPA в сочетании с 35 или 50 мкг этинилэстрадиола у женщин в пременопаузе средние пиковые уровни CPA от 7,2 до 15,2 нг / мл (17–36,5 нмоль / л) было зарегистрировано через 1,6–3,7 часа. У здоровых мужчин однократная высокая пероральная доза 100 мг CPA вызвала максимальные уровни CPA 254 нг / мл (609 нмоль / л) через 2,6 часа. У пожилых мужчин с раком простаты непрерывная пероральная терапия CPA привела к уровням CPA 132 ± 18 нг / мл при 25 мг / день, 246 ± 13 нг / мл при 50 мг / день и 348 ± 23 нг / мл при 100 мг / день. Точно так же у здоровых молодых женщин однократная высокая пероральная доза 100 мг CPA приводила к пиковым уровням CPA в 255 нг / мл (612 нмоль / л) в течение 2-3 часов. Во время непрерывного лечения высокими пероральными дозами CPA у женщин с гирсутизмом уровни CPA составляли от 199 до 228 нг / мл (477–547 нмоль / л) при 50 мг / день CPA и составляли от 436 до 520 нг / мл (1050–1250). нмоль / л) при 100 мг / день CPA.
После однократной внутримышечной инъекции 300 мг CPA у здоровых молодых женщин максимальные уровни CPA 191 нг / мл (458 нмоль / L) и 15β-OH-CPA 164 нг / мл произошли через 2-4 дня. Во время непрерывных еженедельных внутримышечных инъекций CPA мужчинам с раком простаты средние уровни CPA примерно удваивались со 170 нг / мл (408 нмоль / л) после первой инъекции до 310 нг / мл (744 нмоль / л) после пятой инъекции. и прогнозировалось увеличение до 350–400 нг / мл (840–960 нмоль / л) примерно после 8–12 инъекций. Уровни площади под кривой (AUC; общее воздействие) CPA при пероральном приеме CPA 100 мг / день и внутримышечном CPA 300 мг / неделю могут быть приблизительно эквивалентными.
уровни CPA после однократного перорального приема 100 мг CPA у мужчин.
Уровни ципротерона ацетата при пероральном приеме 100 мг ципротерона ацетата в день у женщин. Введение прекращали на 10-й день.
Уровни CPA и тестостерона с непрерывным введением CPA 300 мг / неделя в масляном растворе путем внутримышечной инъекции мужчинам. Всего было проведено пять инъекций, но уровни CPA и тестостерона были определены только для 1-й, 3-й и 5-й инъекций.
Уровни CPA при непрерывной дозе 300 мг / неделю CPA в масляном растворе путем внутримышечной инъекции у мужчин. Первая инъекция была на 1 неделе, а инъекция на 23 неделе была пропущена. Пунктирная линия показывает средние уровни.
При пероральном CPA существует вероятная фаза распределения CPA в тканях, которая длится около 12 часов и имеет период полувыведения 3 часа. CPA является очень липофильным, и он секвестрируется в жир, что обеспечивает эффект депо. Объем распределения ЦПА составляет 20,6 ± 3,5 л / кг. CPA проникает через гематоэнцефалический барьер, о чем свидетельствует подавление секреции гонадотропина, наблюдаемое во время терапии им (местом действия этого эффекта является гипофиз, a часть мозга ). Что касается связывания с белками плазмы, CPA не связывается с SHBG или кортикостероидсвязывающим глобулином, а вместо этого связывается исключительно с альбумином (93%), при этом оставшаяся часть (7%) находится в свободном или несвязанном обращении. Сродство CPA к SHBG очень низкое и составляет около 0,006% от сродства тестостерона или DHT.
Метаболизм CPA. CPA метаболизируется в основном путем гидроксилирования через CYP3A4 с образованием основного активного метаболита 15β-гидроксиципротерона ацетата. Этот метаболит циркулирует в концентрациях, примерно вдвое превышающих концентрацию CPA, и имеет антиандрогенную активность, аналогичную таковой CPA, но только 10% от его активности в качестве прогестагена. В результате совместное введение CPA с лекарствами, которые ингибируют CYP3A4, может повысить его активность в качестве прогестагена.
Сообщается, что некоторые CPA метаболизируются путем гидролиза в ципротерон и уксусная кислота. Однако, в отличие от многих других стероидных сложных эфиров, CPA не подвергается экстенсивному гидролизу, и большая часть фармакологической активности лекарственного средства связана с самим CPA в его неизмененной форме. Ципротерон в качестве антиандрогена имеет примерно одну треть эффективности CPA и лишен прогестагенной активности.
Период полувыведения перорального CPA относительно велик и составляет примерно 1,6-2,2 дня ( От 38 до 53 часов), но возможно и от 3,6 до 4,3 дня (от 86 до 100 часов). Период полувыведения 15β-OH-CPA при пероральном приеме CPA составляет 2,6 дня. Период полувыведения CPA увеличивается у пациентов с ожирением, что может быть связано с относительно большим накоплением CPA в жире. Период полувыведения CPA также больше у пожилых людей; у пожилых мужчин он примерно вдвое дольше, чем у более молодых (95 часов и 45 часов соответственно). При введении через депо внутримышечную инъекцию, CPA имеет период полувыведения от 3 до 4,3 дней, в то время как 15β-OH-CPA имеет период полувыведения 5,2 дня. Продолжительность действия однократной внутримышечной инъекции ЦПА составляет от 14 до 20 дней. Общий клиренс CPA в сыворотке составляет приблизительно 2,32 ± 0,38 мл / мин / кг. Уровни CPA и 15β-OH-CPA при пероральном введении снижаются двухфазно в течение периода от 24 до 120 часов.
CPA выводится 70% в фекалии и 30% в моче.
