Диэтилстильбестрол

редактировать
Химическое соединение
Диэтилстильбестрол
Диэтилстильб strol.svg
Молекула диэтилстильбестрола ball.png
Клинические данные
Другие названияDES; Стилбоэстрол; Стилбестрол; (E) -11,12-Диэтил-4,13-стильбендиол
AHFS / Drugs.com Подробная информация для потребителей Micromedex
Беременность. категория
  • X
Пути заражения. введение перорально, вагинально, местно, внутривенно, внутримышечно (как сложный эфир )
Класс препарата Нестероидный эстроген
Код ATC
Фармакокинетика
Биодоступность Хорошо всасывается
Связывание с белками >95%
Метаболизм Гидроксилирование, окисление, глюкуронирование
Метаболиты (Z, Z) -диенестрол. • Пароксипропион. • Глюкурониды
Период полувыведения 24 часа
Экскреция Моча, кал
Идентификаторы
Название IUPAC
Номер CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
  • ChEMBL411
Панель управления CompTox (EPA )
Химические и физические данные
Формула C18H20O2
Молярная масса 268,356 г · моль
3D-модель (JSmol )
SMILES
InChI

Диэтилстильбестрол (DES ), также известный как стильбестрол или стильбоэстрол, представляет собой нестероидный эстроген. лекарство, которое используется редко. В прошлом он широко использовался для различных показаний, включая беременность поддержку для женщин с повторным выкидышем в анамнезе, гормональную терапию для симптомы менопаузы и дефицит эстрогена у женщин, лечение рака простаты у мужчин и рака груди у женщин и другие применения. К 2007 году его использовали только для лечения рака простаты и рака груди. В 2011 году Гувер и его коллеги сообщили о вредных последствиях здоровья, связанных с DES, включая бесплодие, выкидыш, внематочную беременность, преэклампсию, преждевременные роды, мертворождение, младенческая смерть, менопауза до 45 лет, рак груди, рак шейки матки и рак влагалища. В 2020 году на сайтех GoodRx и Walgreens нет списка диэтилстильбестрол. Хотя чаще всего используется перорально, DES также доступен для использования другими путями, например, вагинальным, местным и посредством инъекции.

DES является эстрогеном или агонистом рецепторов эстрогена, биологической мишенью эстрогенов как эстрадиол. Это синтетический и нестероидный эстроген из группы стильбестрол и отличается от природного эстрогена эстрадиола Различные пути. По сравнению с эстрадиолом, DES значительно улучшил биодоступность при приеме внутрь, он более устойчив к стабильнизму и демонстрирует относительно повышенные эффекты в отдельных частях тела, таких как печень и матка. Эти повышают к тому, что DES имеет повышенный риск сгустков крови, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых других побочных эффектов.

DES был открыт в 1938 году и введен для использования в медицине в 1939 году. Примерно с 1940 по 1971 год лекарство давали беременным женщинам, ошибочно полагается, что это снизит риск осложнений и потерь при беременности. В 1971 году было показано, что DES вызывает светлоклеточную карциному, редкую опухоль влагалища, у девочек и женщин, подвергшихся воздействию этого лекарства внутриутробно. США Управление по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами оказывает отозвало одобрение DES в качестве лечения беременных женщин. Последующие исследования показали, что DES также может вызвать неблагоприятные медицинские заболевания в течение жизни подвергшихся воздействию.

Национальный институт рака США рекомендует женщинам, рожденным в матери, принимающей DES, для регулярного прохождения медицинских осмотров для лечения осложнений в результате приема лекарств. Людей, подвергшихся воздействию DES во время беременности матерей, обычно называют «дочерьми DES» и «сыновьями DES». С момента открытия токсических эффектов DES, он в основном прекращен и в настоящее время больше не продается.

Содержание
  • 1 Применение в медицине
  • 2 Побочные эффекты
    • 2.1 Грудь изменения и феминизация
    • 2.2 Сгустки крови и сердечно-сосудистые проблемы
    • 2.3 Другие долгосрочные эффекты
  • 3 Передозировка
  • 4 Фармакология
    • 4.1 Фармакодинамика
      • 4.1.1 Эстрогенная активность
      • 4.1.2 Антигонадотропные эффекты
      • 4.1.3 Прочие виды деятельности
    • 4.2 Фармакокинетика
  • 5 Химия
  • 6 История
    • 6.1 Синтез
    • 6.2 Клиническое применение
    • 6.3 Судебные иски
  • 7 Общество и культура
  • 8 Использование верина ветрии
    • 8.1 Недержание мочи
    • 8.2 Стиму роста поголовья
  • 9 Ссылки
  • 10 Дополнительная литература
  • 11 Внешние ссылки
Медицинское использование

DES использовался в прошлом по следующим показаниям:

DES использовался в дозировке от 0,2 до 0,5 мг / день в менопаузе. монотерапия.

Интерес к использованию DES для лечения рака простаты у мужчин сохраняется и сегодня. Однако использование биоидентичных парентеральных эстрогенов, таких как полиэстрадиолфосфат, было рекомендовано для использования пероральных синтетических эстрогенов, таких как DES, из-за их гораздо более низкого риска сердечно- сосудистой токсичности. Помимо рака простаты, сегодня дополнительно интерес к использованию DES для лечения рака груди у женщин. Однако, как и в случае рака простаты, были выдвинуты аргументы при использовании биоидентичных эстрогенов, таких как эстрадиол вместо DES при раке груди.

Пероральный DES от 0,25 до 0,5 мг / день является эффективным при лечении приливов у мужчин, проходящих терапией по депривации андрогенов по поводу рака простаты.

Побочные эффекты

При более чем 1 мг / день, DES обеспечивает высокую скорость побочных эффектов, включая тошноту, рвоту, дискомфорт в животе, головную боль, и вздутие живота (частота 15–50%).

Изменения груди и феминизация

пигментация груди ареолы часто очень темные и почти черные при терапии DES. Пигментация синтетических эстрогенов, таких как DES, намного выше, чем у природных эстрогенов, таких как эстрадиол. Механизм различия неизвестен. Прогестагены, такие как гидроксипрогестерона капроат, снижают гиперпигментацию сосков, вызванную терапией высокими дозами эстрогенов.

У мужчин, получавших лечение при раке простаты DES, как было установлено, вызывает высокий уровень гинекомастии (развитие груди) от 41 до 77%.

Сгустки крови и сердечно-сосудистые проблемы

В исследованиях DES как форма терапией высокими дозами эстрогена для мужчин с раком простаты, это было связано со степени сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Риск зависит от дозы. Дозировка 5 / день DES была связана с сообщением о 36% случаях, не связанных с раком (в основном сердечно-сосудистых заболеваний). Кроме того, частота венозной тромбоэмболии составляет до 15%. Дозировка DES в 3 мг / день была связана с настройкой тромбоэмболии от 9,6 до 17%, с настройками сердечно-сосудистых заболеваний 33,3%. Более низкая доза DES в 1 мг / день связана с 14,8% случаев смерти от сердечно-сосудистых событий (по сравнению с 8,3% для орхиэктомии в одиночку).

Другое долгосрочное лечение эффектов

DES был связан с множеством долгосрочных побочных эффектов, таких как повышенный риск

у женщин, лечившихся во время беременности и / или у их потомства.

Всестороннее исследование на животных, проведенное в 1993 году, обнаружило множество побочных эффектов от DES, таких как (но не ограничиваясь ими))

Исследования грызунах выявили рак и аномалии женских половых путей, достигших поколения F2, и есть данные о побочных эффектах, таких как нерегулярные межсексуальные связи альные менструальные циклы у внуков матерей DES. Кроме того, данные также указывают на трансгенерационные у сыновей F2, такие как гипоспадия. Однако в настоящее время степень трансгенерационных эффектов DES у людей не полностью изучена.

DES оценивалась в прошлом в клинических исследованиях при высоких дозах от 1500 до 5000 мг / день.

Фармакодинамика

Эстрогенная активность

DES представляет собой эстроген ; в частности, он является сильнодействующим полным агонистом обоих рецепторов эстрогена (ER). Он имеет приблизительно 468% и 295% сродства к эстрадиолу на ERα и ERβ соответственно. Сообщалось о EC50 значениях 0,18 нМ и 0,06 нМ DES для ERα и ERβ, соответственно, что предполагает, несмотря на его аффинность связывания с двумя рецепторами, многократное предпочтение активации ERβ по сравнению с ERα. Помимо ядерных ER, DES является агонистом рецептора эстрогена G-протеина (GPER), хотя и с относительно низким сродством (~ 1000 нМ). DES производит все те же биологические эффекты, которые присущи природным эстрогенам, таким как эстрадиол. Сюда входят эффекты в матке, влагалище, молочных железах, гипофизе и других тканях.

A. 1 мг / день DES эквивалентен дозировке 50 мкг / день этинилэстрадиола с точки зрения системной эстрогенной активности. Подобно этинилэстрадиолу, DES демонстрирует заметное и непропорционально сильное влияние на синтез белка печени. В то время как его системная эстрогенная активность была примерно в 3,8 раза выше, чем у эстропипата (пиперазинэстрона сульфата), который имеет эффективность, аналогичную микронизированное эстрадиолу, эстрогенная активность DES в печени была в 28 раз. эффективность эстропипата (или примерно в 7,5 более сильная эффективность дозы с эквивалентным системным эстрогенным эффектом).

DES имеет по меньшей мере три механизма действия при лечении рака простаты у мужчин. Он подавляет выработку андрогенов гонадными и, следовательно, уровни циркулирующих андрогенов из-за его антигонадотропных эффектов; он стимулирует выработку печеночного глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), тем увеличивая циркулирующие уровни SHBG и уменьшая свободную фракцию тестостерона и дигидротестостерона (DHT) в ляции ; и он может иметь прямые цитотоксические эффекты в семенниках и предстательной железе. Также было обнаружено, что DES снижает синтез ДНК в высоких дозах.

DES представляет собой эстроген длительного действия с задержкой ядра около 24 часов.

  • v
  • t
Относительные пероральные активности эстрогенов
ЭстрогенHF VE UCa FSH LH HDL -C SHBG CBG AGT Печень
Эстрадиол 1.01.01.01.01.01.01.01.01.01,0
Эстрон ???0,30,3?????
Эстриол 0,30,30,10,30,30,2???0,67
Сульфат эстрона ?0,90,90,8–0,90,90,50, 90,5–0,71,4–1,50,56–1,7
Конъюгированные эстрогены 1, 21,52,01,1–1,31,01, 53,0–3,21,3–1,55,01,3–4,5
Сульфат эквилина ??1,0??6,07,56,07,5?
Этинилэстрадиол 12015040060–150100400500 –600500–6003502,9–5,0
Диэтилстильбестрол???2,9–3,4??26–2825 –3 7205.7–7.5
Источники и сноски Примечания: Значения относятся к соотношениям, стандартным является эстрадиол (т. Е. 1,0). Сокращения: HF= Клиническое облегчение приливов. VE= усиление пролиферации вагинального эпителия. UCa = уменьшение UCa. FSH = подавление уровней FSH. LH = Подавление уровней LH. ЛПВП -C, SHBG, CBG и AGT = Повышение уровней этих белков печени в сыворотке крови. Печень = отношение эстрогенных эффектов к общим / системным эстрогенным эффектам (приливы / гонадотропины ). Источники: См. Шаблон.
  • v
  • t
Эффективность пероральных эстрогенов
СоединениеДозировка для конкретного применения (обычно в мг)
ETDEPDMSDMSDOIDTSD
Эстрадиол (немикронный) 30≥120–3001206--
Эстрадиол (микронизированный) 6–1260–8014– 421-2>5>8
Эстрадиола валерат 6–1260–8014–421–2->8
Бензоат эстрадиола -60–140----
Эстриол ≥20120–15028–1261–6>5-
сукцинат эстриола -140–15028–1262–6--
Сульфат эстрона 1260422--
Конъюгированные эстрогены 5–1260–808,4–250,625–1,25>3,757,5
Этинилэстрадиол 200 мкг1-2280 мкг20–40 мкг100 мкг100 мкг
Местранол 300 мкг1,5–3,0300–600 мкг25–30 мкг>80 мкг-
Хинестрол 300 мкг2–4500 мкг25–50 мкг--
Метилэстрадиол -2----
Диэтилстильбестрол2,520–30110,5–2,0>53
DES дипропионат -15–30----
Диенестрол 530–40420,5–4,0--
Диенестрол диацетат 3–530–60----
Гексэстрол -70–110----
Хлортрианизен ->100-->48-
Металленестрил -400----
Источники и сноски:
  • v
  • t
Парентеральные и продолжительность действия нестероидных эстрогенов
ЭстрогенФормаОсновные торговые маркиEPD (14 дней)Продолжительность
Диэтилстильбестрол (DES)Масляный растворМетестрол20 мг1 мг ≈ 2–3 дня; 3 мг ≈ 3 дня
Дипропионат диэтилстильбэстрола Масляный растворCyren B12,5–15 мг2,5 мг ≈ 5 дней
Водная суспензия?5 мг? мг = 21–28 дней
Диместрол (DES диметиловый эфир) Масляный растворДепо-Сайрен, Депо-Эстромон, Реталон Ретард20– 40 мг?
Фосфестрол (DES дифосфат) Водный растворХонван?<1 day
Диенэстрол диацетат Водная суспензияФармацирол-Кристалл суспензия50 мг?
гексэстрола дипропионат Масляный растворHormoestrol, Retalon Oleosum25 мг?
гексестрол дифосфат Водный растворЦитостезин, Фарместрин, Реталон Aquosum?Очень короткий
Примечание: Все путем внутримышечной инъекции, если не указано значение. Сноски: = Путем внутривенной инъекции. Источники: См. Шаблон.

Антигонадотропные эффекты

Уровни тестостерона без лечения и с различными эстрогенами у мужчин с раком простаты. Определения были сделаны с помощью раннего радиоиммуноанализа (РИА). Источником послужили Shearer et al. (1973). Уровни тестостерона с плацебо и от 0,2 до 5 мг / день диэтилстильбестрола (ДЭС) в течение 6 месяцев у мужчин с раком простаты. Определения производили с помощью радиоиммуноанализа (RIA). Источником был Кент и др. (1973).

Благодаря своей эстрогенной активности DES обладает антигонадотропным действием. То есть он оказывает отрицательную обратную связь по оси гипоталамус-гипофиз-гонад (ось HPG), подавляет секрецию гонадотропинов, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и подавляет выработку полового гормона , а также производство или созревание гаметы в гонадах. Исследование ингибирования овуляции у женщин показало, что пероральный прием DES в дозе 5 мг / день был 92% эффективен, при этом овуляция происходила только за один цикл. DES постоянно снижает уровень тестостерона у мужчин до уровня кастрации (<50 ng/dL) within 1 to 2 weeks at doses of 3 mg/day and above. Conversely, a dosage of 1 mg/day DES is unable to fully suppress testosterone levels into the castrate range in men, which instead often stabilize at just above castrate levels (>50 нг / дл). Однако также сообщалось, что 1 мг / день DES приводит к примерно 50% подавлению уровней тестостерона, хотя и с широкой индивидуальной вариабельностью. Было сказано, что дозы DES менее 1 мг / день не влияют на уровень тестостерона. Однако было обнаружено, что добавление «чрезвычайно низкой» дозы DES 0,1 мг / день к ацетату ципротерона приводит к синергетическому антигонадотропному эффекту и снижает уровни тестостеронадо кастрированного диапазона у мужчин. DES в дозе 3 мг / день имеет такое же подавление тестостерона, как и доза 300 мг / день, что позволяет предположить, что подавление уровня тестостерона максимально на 3 мг / день.

Другие виды деятельности

В дополнение к ERs, исследование in vitro показало, что DES также обладает активностью, хотя и относительно слабой, в отношении множества других рецепторов стероидных гормонов. В то время как исследование показало EC50 значения 0,18 нМ и 0,06 нМ DES для ERα и ERβ, соответственно, лекарство показало значительную глюкокортикоидную активность при концентрации 1 мкМ, что превзошла 0,1 нМ <316.>дексаметазон, а также значительный антагонизм рецепторов андрогенов, прогестерона и минералокортикоидов (75%, 85% и 50% ингибирование стимуляции положительным контролем, соответственно, все при помощи 1 мкМ). Он также показал примерно 25% ингибирование активации PPARγ и LXRα в концентрации 10 мкМ. Исследователи заявили, что, насколько известно, они были первыми, кто сообщил о таких действиях DES, и выдвинули гипотезу, что эти действия могут задействовать клинические эффекты DES, например, при раке простаты (особенно при использовании больших доз DES). Однако они также отметили, что эти действия требуют изучения на животных моделях в фармакологически соответствующих дозах.

DES был идентифицирован как антагонист из всех трех изотипов рецепторов, связанных с эстрогеном (ERR), ERRα, ERRβ и ERRγ.

Фармакокинетика

DES хорошо всасывается при пероральном введении. При пероральной дозе DES 1 мг / день DES в плазме через 20 часов после последней дозировались от 0,9 до 1,9 нг / мл (от 3,4 до 7,1 нмоль / л). Появляется сублингвальное введение DES иметь примерно такую ​​же эстрогенную активность, что и пероральный DES у женщин. Внутриутробный DES был изучен для лечения гипоплазии матки.

Распределение период полувыведения DES составляет 80 минут. Он не имеет сродства к SHBG или глобулину, связывающему кортикостероиды, и, следовательно, не связан с этим белками в кровотоке. связывание с белками плазмы DES превышает 95%.

Гидроксилирование ароматических колец DES и последующее конъюгация этил боковые цепи составляют от 80 до 90% метаболизма DES , в то время как окисление составляет 10-20%, и в нем преобладает конъюгация реакции. Конъюгация DES состоит из глюкуронидирования, тогда как окисление включает дегидрирование в (Z, Z) -диенэстрол. Также известно, что лекарство вырабатывает пароксипропион в виде метаболита. DES производит хинон -подобные реактивные промежуточные продукты, которые вызывают клеточные и генетические повреждения, что может помочь объяснить известные канцерогенные эффекты DES у людей. Однако другие исследования показывают, что токсические эффекты DES могут быть просто следствием сверхактивации ER. В отличие от эстрадиола, гидроксильные группы DES не подвергаются окислению до эстрон -подобного эквивалента.

Удаление период полувыведения DES составляет 24 часа. Метаболиты DES выделяются с мочой и фекалиями.

Химия
Химическая структура эстрадиола и DES. Обратите внимание на сохранение двух групп в DES и такое же расстояние между ними относительно эстрадиола, что примечательно, если учесть, что DES обнаружен случайно.

DES принадлежит к стильбэстролу. (4,4'-дигидрокси стильбен ) группа соединений. Это нестероидный открытое кольцо аналог стероидного эстрогена эстрадиола. DES может быть получен из анетола, который также является слабоэстрогенным. Анетол был деметилирован с образованием анола и анола, затем спонтанно димеризовался в дианол и гексестрол, с последующим образованием DES синтезирован с помощью структурной модификации гексэстрола. Как показано рентгеновской кристаллографией, молекулярные размеры DES почти идентичны размерам отношениям эстрадиола, в расстояниях концевыми гидроксильными группами История

Синтез

DES был впервые синтезирован в начале 1938 года Леоном Гольбергом, затем аспирантом сэра Роберта Робинсона в лаборатории Дайсона Перринса в университете. Оксфорда. Исследование Гольберга было основано на работе Уилфрида Лоусона из Института биохимии Курто (опасного сэром Эдвардом Чарльзом Доддсом в Медицинской школе больницы Миддлсекс, которая сейчас является частью Университетского колледжа Лондона ). Отчет о его синтезе был опубликован в Nature 5 февраля 1938 года.

Исследование DES финансировалось Советом медицинских исследований Великобритании (MRC), у которого была политика против патентования лекарств, обнаруженных с использованием государственных государственных средств. Интернет-магазин был предложен для продажи более чем 200 фармацевтических и химических компаний по всему миру.

Клиническое использование

DES впервые поступил на рынок медицинского использования в 1939 году. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 19 сентября 1941 года в таблетки до 5 мг для четырех показаний: гонорейный вагинит, атрофический вагинит, менопаузальные симптомы и послеродовая лактация подавление для предотвращения нагрубания груди. Показания к гонорейному вагиниту были сняты, когда стал доступен антибиотик пенициллин. С самого начала препарат вызвал большие споры.

В 1941 году Чарльз Хаггинс и Кларенс Ходжес из Чикагского университета разработать бензоат эстрадиола и DES, чтобы стать первыми эффективными лекарствами для лечения метастатического рака простаты. DES был первым лекарственным средством от рака.

Орхиэктомия или DES или оба были стандартным начальным лечением симптоматического более распространенного рака простаты на протяжении 40 лет, до агониста GnRH лейпрорелина было обнаружено, что аналогично DES без эстрогенных эффекты, и он был одобрен в 1985 году.

С 1940-х до конца 1980-х годов DES был одобрен FDA в качестве заместительной терапии эстрогеном для состояний дефицита эстрогена. такие как дисгенезия яичников, преждевременная недостаточность яичников и после овариэктомии.

В 1940-х годах DES использовался не по назначению для неблагоприятных исходов беременности у женщин с историей выкидыша. 1 июля 1947 г. FDA одобрило DES использование по этому показанию. Первое такое разрешение было предоставлено Bristol-Myers Squibb, что можно использовать таблетки DES в дозе 25 мг (а позже и 100 мг) во время беременности. Позднее в том же году были предоставлены разрешения другим фармацевтическим компаниям. Рекомендуемый режим начинался с 5 мг в день на седьмой и восьмой неделях беременности (с первого дня последней менструации), увеличивался каждые две недели на 5 мг в день до 14-й недели, а увеличивался каждую неделю на 5 мг в день. день от 25 мг в сутки на 15 неделе 125 мг в сутки на 35 неделе беременности. Первоначально DES считался эффективным и безопасным как для беременной женщины, так и для развивающегося ребенка. Он активно продавался и регулярно прописывался. Пик продаж пришелся на 1953 год.

В начале 1950-х годов в рамках двойного слепого клинического исследования в Чикагском университете оценивали исходы беременности у женщин, которым был назначен или не получал DES. Исследование показало отсутствие пользы от приема DES во время беременности; неблагоприятные исходы беременности не были уменьшены у женщин, вводили DES. К концу 1960-х годов в шести из семи ведущих учебников по акушерству говорилось, что DES неэффективен для предотвращения выкидыша.

Несмотря на отсутствие доказательств, подтверждающее использование DES для предотвращения неблагоприятных исходов беременности, DES продолжали назначать беременным женщинам. через 1960-е годы. В 1971 году опубликованный в Медицинском журнале Новой Англии отчет показал возможную связь между DES и светлоклеточной аденокарциномой влагалища у девочек и молодых женщин, которые подверглись воздействию этого препарата в утробе матери. Позже в том же году FDA разослало всем врачам США бюллетень FDA по лекарствам, в котором не рекомендовали использовать DES у беременных женщин. FDA также исключило предупреждение выкидыша как показание к применению DES и добавило беременность как противопоказание к применению DES. 5 февраля 1975 г. FDA приказало изъять таблетки DES 25 мг и 100 мг с 18 февраля 1975 г. Число лиц, подвергшихся воздействию DES во время беременности или внутриутробно в период с 1940 по 1971 г., неизвестно, но может быть достигнуто 2 миллиона в США Штатах. DES также использовался в других странах, особенно во Франции, Нидерландах и Великобритании.

С 1950-х до начала 1970-х годов DES назначали девочкам в препубертатном возрасте для начала полового созревания и, таким образом, остановки роста пластинок роста в костях. Несмотря на его явную связь с раком, врачи продолжали рекомендовать гормон для лечения «избыточного роста».

В 1960 году было обнаружено, что DES более эффективен, чем андрогены при лечении поздних стадий рак груди у женщин в постменопаузе. DES был гормональным препаратом выбора для лечения прогрессирующего рака груди у женщин в постменопаузе до 1977 года, когда FDA одобрило тамоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена с эффективностью, аналогичной DES, но с меньшими побочными эффектами.

Несколько источников медицинской литературы 1970-х и 1980-х годов показывают, что DES использовался в качестве компонента гормональной терапии для трансгендерных женщин.

В 1973 году в попытке ограничить использование не по назначению DES в качестве посткоитального контрацептива (которое стало распространенным во многих университетских медицинских службах после влиятельного исследования в 1971 году в JAMA ) для в чрезвычайных ситуациях, таких как изнасилование, всем врачам и фармацевтам США был разослан Бюллетень по лекарственным средствам FDA, в котором говорилось, что FDA одобрило, в ограниченных условиях, посткоитальное противозачаточное использование DES.

В 1975 году FDA заявило, что это не так. фактически давал (и никогда не давал) разрешение любому производителю продавать DES как postcoita lconraцептив, но производитель предоставил пациенту маркировку и специальную упаковку, как изложено в окончательном правиле FDA, опубликованном в 1975 году. Чтобы воспрепятствовать использование DES в качестве посткоитального контрацептива не по назначению, FDA в 1975 г. удалило с рынка таблетки DES по 25 мг и приказало, чтобы маркировка более низких доз (5 мг и ниже) DES, все еще одобренная для других показаний, была изменена следующим образом: «Этот лекарственный продукт не должен быть в качестве посткоитального контрацептива». прописными прописными буквами в первой строке вкладыша с информацией о назначении врача и на видном и заметном месте на этикетке упаковки и картонной коробки. В 1980-х годах использование не по назначению схемы Юзпе некоторых обычных комбинированных оральных контрацептивов заменило использование DES в качестве посткоитального контрацептива не по назначению.

В 1978 г. FDA исключило послеродовое подавление лактации для предотвращения нагрубания груди из утвержденных ими показаний для DES и других эстрогенов. В 1990-е гг. Единственными утвержденными показаниями к применению DES были лечение распространенного рака простаты и лечение распространенного рака груди у женщин в постменопаузе. Последний оставшийся производитель DES в США, Эли Лилли, прекратил производство и продажу его в 1997 году.

Судебные иски

В 1970-х годах негативная реклама вокруг открытия DES долгосрочные последствия привели к огромной волне судебных исков в Соединенных Штатах против производителей. Они вылились в знаменательное решение 1980 года Верховного суда Калифорнии, Синделл против Abbott Laboratories, в котором суд наложил опровержимую презумпцию из ответственность за долю рынка для всех производителей DES, пропорциональная их доле на рынке в то время, когда лекарство было употреблено матерью конкретного истца.

Иск подали в Федеральный суд Бостона 53 дочери DES, которые утверждают, что их рак груди был результатом того, что DES прописали их матерям во время беременности. Их дела пережили слушание Даубера. В 2013 году сестры Фечо, которые инициировали судебный процесс по делу о связи рака груди и DES, согласились на нераскрытую сумму урегулирования на второй день испытания. Остальные тяжущиеся стороны получили различные компенсации.

Группа защиты DES Action USA помогла предоставить информацию и поддержку разоблаченным DES лицам, участвующим в судебных процессах.

Общество и культура

Алан Тьюринг, новаторский криптограф, основатель компьютерной науки и программируемых компьютеров, который также предложил актуальную теоретическую модель биологического морфогенеза, был вынужден принять это лекарство, чтобы вызвать химическую кастрацию в качестве карательное «лечение» за гомосексуальное поведение незадолго до его смерти при двусмысленных обстоятельствах.

Джеймс Хэрриот описывает случай, связанный с лечением яичка маленькой собаки опухолью из клеток Сертоли в своей книге 1974 года All Things Bright and Красивая. Эрриот решил прописать высокую дозу нового препарата Стилбоэстрол для лечения рецидивирующей опухоли, с забавным побочным эффектом: кобель стал «привлекательным для других кобелей», которые преследовали терьера по деревне в течение нескольких недель. Эрриот комментирует в рассказе, что он знал: «Говорят, что новый препарат имел феминизирующий эффект, но, конечно, не до такой степени».

Использование в ветеринарии

Недержание мочи

DES оказался очень успешным в лечении недержания мочи у женщин, вызванного плохим контролем сфинктера. все еще доступный в аптеках-рецептурах и в низкой дозе (1 мг) не обладает канцерогенными свойствами, которые были столь проблематичными для людей. Обычно его вводят один раз в день в течение семи-десяти дней, а затем один раз в неделю по мере необходимости. 116>

Стиму роста поголовья

Наибольшее распространение DES использовался в животноводстве, для повышения конверсии корма в говядине и птицеводстве. В 1960-х годах DES использовался в качестве гормонального роста в мясной промышленности и птицеводстве. Позже было обнаружено, что он вызывает рак, к 1971 году, но прекращение производства по нему прекратилось только в 1979 году. Хотя DES было обнаружено как вредное для человека, его использование в ветеринарии не было прекращено.. По состоянию на 2011 год DES все еще использовался в качестве стимулятора роста наземного скота или рыбы в России. в некоторых частях мира, включая Китай.

Ссылки
Дополнительная литература
Внешние ссылки

.

Последняя правка сделана 2021-05-17 05:39:24
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте