Левоноргестрел

редактировать
Гормональные препараты, используемые для контроля рождаемости
Левоноргестрел
Levonorgestrel.svg
Молекула левоноргестрела ball.png
Клинические данные
Торговые наименования Plan B, другие
Другие наименованияСПГ; д-норгестрел; d (-) - Норгестрел; D -норгестрел; WY-5104; SH-90999; NSC-744007; 18-метилноретистерон; 17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон; 17α-этинил-18-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он; 13β-Этил-17α-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a610021
Беременность. категория
  • AU:B3
  • US:N (еще не классифицирована)
  • Противопоказано
Способы введения. Внутрь, трансдермальный пластырь, внутриматочная спираль, подкожный имплант
Класс препарата Прогестаген (лекарство) ; Прогестин
Код ATC
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 95% (диапазон 85–100%)
Белок связывание 98% (50% с альбумином, 48% с SHBG )
Метаболизм Печень (снижение, гидроксилирование, конъюгация )
Метаболиты 5α-дигидро- ЛНГ
период полувыведения 24–32 часа
Выведение Моча : 20–67%. Кал : 21–34%
Идентификаторы
Название IUPAC
Номер CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
  • ChEMBL1389
Панель управления CompTox (EP A )
ECHA InfoCard 100.011.227 Измените это на Викиданных
Химические и физические данные
Формула C21H28O2
Молярная масса 312,453 г · моль
3D-модель (JSmol )
Точка плавления от 235 до 237 ° C (от 455 до 459 ° F)
УЛЫБКА
InChI

Левоноргестрел - это гормональный препарат, который используется в ряде методов контроля рождаемости. Он сочетается с эстрогеном для получения комбинированных противозачаточных таблеток. В качестве противозачаточных средств, продаваемых, среди прочего, под торговой маркой Plan B, он полезен в течение 120 часов после незащищенного секса. Чем больше времени прошло после секса, тем менее эффективным становится лекарство, и оно не действует после наступления беременности (имплантация ). Это снижает вероятность беременности от 57 до 93%. В внутриматочной спирали (ВМС), такой как Мирена среди других, она эффективна для долгосрочной профилактики беременности. имплантат, высвобождающий левоноргестрел, также доступен в некоторых странах.

Общие побочные эффекты включают тошноту, болезненность груди, головные боли и усиление, уменьшение или нерегулярные менструальные кровотечения. При использовании в качестве средства экстренной контрацепции в случае наступления беременности нет доказательств того, что его использование вредит ребенку. Безопасно использовать во время кормления грудью. Противозачаточные средства, содержащие левоноргестрел, не повлияют на риск инфекций, передаваемых половым путем. Это прогестин, и его эффекты аналогичны эффектам гормона прогестерона. Он работает, прежде всего, путем предотвращения овуляции и закрытия шейки матки для предотвращения выхода сперматозоидов.

Левоноргестрел был запатентован в 1960 году и введен для использования в медицине вместе с этинилэстрадиол в 1970 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения. Он доступен как непатентованный препарат. В США экстренные контрацептивы, содержащие левоноргестрел, доступны без рецепта (OTC) для всех возрастов. В 2016 году это было 223-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более двух миллионов рецептов.

Содержание

  • 1 Применение в медицинских целях
    • 1.1 Контроль над рождаемостью
    • 1.2 Экстренные противозачаточные средства
    • 1.3 Гормональная терапия
    • 1.4 Доступные формы
      • 1.4.1 Внутрь
      • 1.4.2 Кожный пластырь
      • 1.4.3 Внутриматочная спираль
      • 1.4.4 Имплант
  • 2 Противопоказания
  • 3 Побочные эффекты
  • 4 Передозировка
  • 5 Взаимодействия
  • 6 Фармакология
    • 6.1 Фармакодинамика
      • 6.1.1 Андрогенная активность
      • 6.1.2 Другая активность
      • 6.1.3 Антигонадотропные эффекты
    • 6.2 Фармакокинетика
  • 7 Химия
  • 8 История
  • 9 Общество и культура
    • 9.1 Общие названия
    • 9.2 Торговые марки
    • 9.3 Доступность
    • 9.4 Доступность
  • 10 Исследования
  • 11 Ссылки
  • 12 Внешние ссылки

Применение в медицине

Контроль рождаемости

В низких дозах левоноргестрел используется в монофазных и трехфазных составах комбинированные пероральные противозачаточные таблетки, с доступными монофазными дозы от 100 до 250 мкг и трехфазные дозы 50 мкг / 75 мкг / 125 мкг. В этих составах он сочетается с эстрогеном этинилэстрадиолом.

В очень низкой суточной дозе 30 мкг левоноргестрел используется в некоторых таблетках, содержащих только прогестоген составы.

Левоноргестрел является активным ингредиентом в ряде внутриматочных спиралей, включая Mirena и Skyla. Он также является активным ингредиентом в имплантатах для контроля рождаемости Norplant и Jadelle.

. Одной из наиболее распространенных форм контрацепции, содержащей только левоноргестрал, является ВМС. Одна ВМС, Мирена, представляет собой небольшой полый цилиндр, содержащий левоноргестраль и полидиметилсилоксан и покрытый мембраной, контролирующей скорость высвобождения.

Экстренная контрацепция

Левоноргестрел используется в таблетках для экстренной контрацепции (ТЭК), как в комбинированной схеме Юзпе, которая включает эстроген, так и в качестве метода, включающего только левоноргестрел. В методе только левоноргестрела используется 1,5 мг левоноргестрела (в виде разовой дозы или в виде двух доз 0,75 мг с интервалом 12 часов), принимаемых в течение 3 дней после незащищенного секса, при этом одно исследование показало, что начало всего через 120 часов (5 дней) после полового акта может

Согласно Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO), основным механизмом действия левоноргестрела как таблетки экстренной контрацепции, содержащей только прогестаген, является предотвращение оплодотворения путем ингибирования овуляция и уплотнение цервикальной слизи. FIGO заявила, что: «Обзор данных свидетельствует о том, что ТЭК СПГ [левоноргестреол] не могут предотвратить имплантацию оплодотворенной яйцеклетки. Слова об имплантации не должны включаться в маркировку продуктов ТЭК СПГ». В ноябре 2013 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило изменение на этикетке, заявив, что оно не может предотвратить имплантацию оплодотворенной яйцеклетки.

Другие исследования все еще находят доказательства неясными. Хотя маловероятно, что экстренная контрацепция влияет на имплантацию, невозможно полностью исключить возможность эффекта после оплодотворения.

В ноябре 2013 года EMA также одобрило изменение этикетки для NorLevo HRA Pharma со словами: «В клинические испытания показали, что противозачаточная эффективность была снижена у женщин с массой тела 75 кг [165 фунтов] или более, а левоноргестрел не был эффективен у женщин с массой тела более 80 кг [176 фунтов] ». В ноябре 2013 г. и январе 2014 г. FDA и EMA заявили, что изучают вопрос о том, снижают ли увеличение веса и индекс массы тела (ИМТ) эффективность средств экстренной контрацепции.

Анализ четырех ВОЗ рандомизированные клинические испытания, опубликованные в январе 2017 г., показали, что частота наступления беременности составляет 1,25% (68/5428) у женщин с ИМТ до 25, 0,61% (7/1140) у женщин с ИМТ от 25 до 30 и 2,03% (6/295).) у женщин с ИМТ более 30. Эти значения приводят к восьмикратному снижению эффективности для женщин с ИМТ более 30 по сравнению с женщинами с ИМТ менее 25. Однако средства экстренной контрацепции остаются эффективными независимо от ИМТ.

Гормональная терапия

Левоноргестрел используется в комбинации с эстрогеном в гормональной терапии менопаузы. Он используется под торговой маркой Климонорм в виде комбинированной пероральной таблетки с валератом эстрадиола и под торговой маркой Climara Pro в виде комбинированного трансдермального пластыря с эстрадиол.

Доступные формы

Левоноргестрел в качестве экстренной контрацепции используется после незащищенного полового акта для снижения риска беременности. Однако при разных способах доставки он может служить разным гормональным целям. Он доступен для использования в различных формах:

Внутрь

Левоноргестрел можно принимать перорально в качестве средства экстренной контрацепции. Типичная доза составляет 1,5 мг однократно или 0,75 мг с интервалом 12-24 часа. Эффективность обоих методов одинакова. Наиболее широко используемой формой оральной экстренной контрацепции являются таблетки, содержащие только прогестин, которые содержат левоноргестрел в дозе 1,5 мг. Эффективность таблеток экстренной контрацепции, содержащих только левоноргестрел, составляет 89%, если их принимать в течение рекомендуемых 72 часов после секса. Эффективность препарата снижается на 50% на каждые 12 часов задержки приема дозы после начала режима экстренной контрацепции.

Кожный пластырь

Эстрадиол с левоноргестрелом в виде кожи пластырь используется под торговой маркой Climara Pro для заместительной гормональной терапии у женщин в постменструальный период, для лечения таких симптомов, как приливы или остеопороз. Одновременная доставка прогестагена, такого как левоноргестрел, необходима для защиты эндометрия.

Внутриматочная спираль

Внутриматочная система левоноргестрела (ЛНГ-ВМС) является разновидностью долгосрочные противозачаточные средства, которые высвобождают прогестин в полость матки. Левоноргестрел высвобождается с постоянной, постепенной скоростью 0,02 мг в день полидиметилсилоксановой мембраной устройства, что обеспечивает его эффективность в течение 5 лет. Поскольку левоноргестрел вводится непосредственно в матку, он присутствует в эндометрии в гораздо более высоких концентрациях, чем при приеме пероральных таблеток, содержащих СПГ; LNG-IUS доставляет 391 нг левоноргестрела во внутреннюю область матки, в то время как сопоставимый пероральный контрацептив доставляет только 1,35 нг. Этот высокий уровень левоноргестрела препятствует функции эндометрия, что делает его неблагоприятным для транспорта спермы, оплодотворения и имплантации яйцеклетки.

Имплант

Подкожные имплантаты левоноргестрела были проданы как противозачаточные имплантаты под торговыми марками Norplant и Jadelle и доступны для использования в некоторых странах.

Противопоказания

Известная или подозреваемая беременность является противопоказанием левоноргестрел как средство экстренной контрацепции.

Побочные эффекты

После приема 1,5 мг левоноргестрела в клинических испытаниях очень часто побочные эффекты (по сообщениям 10% и более) включали: крапивницу, головокружение, головную боль, тошноту, боль в животе, боль в матке, задержка менструации, обильная менструация, маточное кровотечение и усталость ; общие побочные эффекты (о которых сообщают от 1% до 10%) включали диарею, рвоту и болезненные менструации ; эти побочные эффекты обычно исчезали в течение 48 часов. Однако долгосрочные побочные эффекты, характерные для пероральных контрацептивов, такие как заболевание артерий, при приеме левоноргестрела ниже, чем при приеме комбинированных таблеток.

Левоноргестрел в качестве контрацептива внутриматочная спираль связана с более высоким риском рак груди, чем при неиспользовании.

Передозировка

Передозировка левоноргестрела в качестве средства экстренной контрацепции не описана. Тошнота и рвота можно было ожидать.

Взаимодействия

Если принимать вместе с лекарствами, индуцирующими CYP3A4 цитохром P450 печеночный фермент, левоноргестрел может метаболизироваться быстрее и может иметь меньшую эффективность. К ним относятся, помимо прочего, барбитураты, бозентан, карбамазепин, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, фенитоин, рифампин, зверобой и топирамат.

Фармакология

Левоноргестрел (СПГ) является прогестин и имеет эффекты, аналогичные действию гормона прогестерон. Он работает, прежде всего, путем предотвращения овуляции и закрытия шейки матки для предотвращения выхода сперматозоидов.

Фармакодинамика

Левоноргестрел является прогестагеном ; то есть, агонист рецептора прогестерона (PR), основной биологической мишени прогестагена полового гормона прогестерона. Он также является слабым агонистом рецептора андрогена (AR), основной биологической мишени андрогена полового гормона тестостерона. Левоноргестрел не имеет другой важной гормональной активности, в том числе эстрогенной, глюкокортикоидной или антиминералокортикоидной активностью. Отсутствие значительной минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активности с левоноргестрелом, несмотря на относительно высокое сродство к рецептору минералокортикоидов, достигающее 75% от аффинности альдостерон. Благодаря своей прогестагенной активности левоноргестрел обладает антигонадотропным действием и способен подавлять фертильность и гонад выработку полового гормона как у женщин, так и у мужчин.

  • v
  • t
Относительное сродство (%) левоноргестрела и метаболитов
СоединениеPR AR ER GR MR SHBG CBG
Левоноргестрел150–16234, 4501–817–75500
5α-Дигидролевоноргестрел 50380????
3α, 5α-Тетрагидролевоноргестрел??0,4 ​​????
3β, 5α-Тетрагидролевоноргестрел??2,4????
Примечания: Значения даны в процентах (%). Ссылочные лиганды (100%) были промегестоном для PR, метриболона (= миболерон ) для AR, E2 для ER, DEXA для GR, альдостерона для MR, DHT для SHBG и кортизола для CBG. Источники: См. шаблон.

Андрогенная активность

Левоноргестрел - это слабо андрогенный прогестин и у женщин может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как снижение уровней глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), снижение уровня HDL холестерина, прибавка в весе и угрей. Однако в сочетании с сильнодействующим эстрогеном, таким как этинилэстрадиол, все противозачаточные средства, содержащие андрогенные прогестины, являются незначительно андрогенными в клинической практике и фактически могут использоваться для лечения андрогензависимых состояний, таких как угри и гирсутизм у пациентов. женщины. Это связано с тем, что этинилэстрадиол вызывает заметное повышение уровней SHBG и тем самым снижает уровни свободного и, следовательно, биоактивного тестостерона, действующего как функциональный антиандроген. Тем не менее, контрацептивы, содержащие менее андрогенные прогестины, повышают уровни SHBG в большей относительной степени и могут быть более эффективными при таких показаниях. Левоноргестрел в настоящее время является наиболее андрогенным прогестином, который по-прежнему используется в противозачаточных средствах, и контрацептивы, содержащие левоноргестрел, могут быть менее эффективными при андроген-зависимых состояниях по сравнению с теми, которые содержат другие прогестины, которые менее андрогенны.

Другая активность

Левоноргестрел стимулирует пролиферацию MCF-7 клеток рака груди in vitro, действие, которое является независимым классических PR и вместо этого опосредуется через компонент мембраны рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). Некоторые другие прогестины действуют аналогичным образом в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях.

Антигонадотропные эффекты

У мужчин левоноргестрел вызывает заметное подавление уровня циркулирующего тестостерона вторично по сравнению с его действием. антигонадотропные эффекты. Из-за этого, а также из-за того, что его андрогенная активность является лишь слабой и, следовательно, недостаточной для замещения андрогенов у мужчин, левоноргестрел оказывает сильные функциональные антиандрогенные эффекты у мужчин и может вызывать связанные побочные эффекты. как снижение либидо и эректильная дисфункция среди прочего. В связи с этим левоноргестрел был комбинирован с андрогеном подобным тестостерону или дигидротестостероном, когда он был изучен в качестве гормонального контрацептива для мужчин.

Фармакокинетика

Биодоступность левоноргестрела составляет приблизительно 95% (диапазон от 85 до 100%). связывание левоноргестрела с белками плазмы составляет около 98%. Он связан на 50% с альбумином и на 48% с SHBG. Левоноргестрел метаболизируется в печени посредством восстановления, гидроксилирования и конъюгации (в частности, глюкуронизации и сульфатирование ). Окисление происходит в основном в положениях C2α и C16β, тогда как восстановление происходит в кольце A. 5α-Дигидролевоноргестрел образуется в виде активный метаболит левоноргестрела, вызванный 5α-редуктазой. период полувыведения левоноргестрела составляет от 24 до 32 часов, хотя сообщалось о его значениях от 8 до 45 часов. Примерно от 20 до 67% однократной пероральной дозы левоноргестрела выводится с мочой и от 21 до 34% с фекалиями.

Химия

Левоноргестрел, также известный как 17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон или 17α-этинил-18-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он, представляет собой синтетический эстран стероид и производное тестостерона. Это C13β или левовращающий стереоизомер и энантиочистая форма норгестрела, при этом C13α или правовращающий изомер неактивен. Левоноргестрел, более конкретно, является производным норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон) и является исходным соединением подгруппы гонана (18-метилэстран) семейство прогестинов 19-нортестостерона. ацетат левоноргестрела и бутаноат левоноргестрела представляют собой C17β сложные эфиры левоноргестрела. Он имеет молекулярную массу 312,45 г / моль и коэффициент распределения (logP) 3,8.

История

Норгестрел (рац-13-этил-17α-этинил -19-нортестостерон), рацемическая смесь, содержащая левоноргестрел и декстроноргестрел, была открыта Хьюзом и его коллегами в Wyeth в 1963 году посредством структурной модификации норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон). Это был первый прогестоген, произведенный посредством полного химического синтеза. Норгестрел был представлен для медицинского применения как комбинированная противозачаточная таблетка с этинилэстрадиолом под торговой маркой Eugynon в Германии в 1966 году и под торговой маркой Ovral в США. Штаты 1968 года, и как таблетка, содержащая только прогестоген, под торговой маркой Ovrette в Соединенных Штатах в 1973 году. После открытия норгестрел был передан Wyeth по лицензии Schering AG, которая разделила рацемическую смесь на два ее оптических изомера и идентифицировали левоноргестрел (13β-этил-17α-этинил-19-нортестостерон) в качестве активного компонента смеси. Левоноргестрел был впервые изучен на людях к 1970 году и был представлен для медицинского применения в Германии в качестве комбинированной противозачаточной таблетки с этинилэстрадиолом под торговой маркой Neogynon в августе 1970 года. Был представлен более широко используемый препарат, содержащий более низкие дозы этинилэстрадиола и левоноргестрела. под торговой маркой Microgynon к 1973 году. В дополнение к комбинированным препаратам левоноргестрел был представлен в виде таблеток, содержащих только прогестоген, под торговыми марками Microlut к 1972 году и Microval к ​​1974 году. Многие другие составы и торговые марки содержащих левоноргестрел противозачаточных таблеток также имеют

Левоноргестрел, принимаемый отдельно в однократной высокой дозе, впервые был оценен как форма экстренной контрацепции в 1973 году. Это был второй прогестин, оцениваемый для таких целей после исследование кингестанола ацетата в 1970 году. В 1974 году режим Yuzpe, который состоял из высоких доз комбинированных противозачаточных таблеток, содержащих этинилест радиол и норгестрел, был описан как метод экстренной контрацепции А. Альберта Юзпе и его коллег, и они увидели широкий интерес. Экстренная контрацепция, содержащая только левоноргестрел, была введена под торговой маркой Postinor в 1978 году. Хо и Кван опубликовали первое исследование, в котором сравнивали только левоноргестрел и схему Юзпе в качестве методов экстренной контрацепции в 1993 году, и обнаружили, что они имели аналогичную эффективность, но один левоноргестрел был лучше. терпимо. В связи с этим режим Юзпе как метод экстренной контрацепции в значительной степени был заменен препаратами, содержащими только левоноргрестрел. Экстренная контрацепция, содержащая только левоноргестрел, была одобрена в Соединенных Штатах под торговой маркой Plan B в 1999 году, а также широко продавалась во всем мире под другими торговыми марками, такими как Levonelle и NorLevo, в дополнение к Postinor. В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило продажу Plan B One-Step без рецепта в США без рецепта или возрастных ограничений.

Левоноргестрел также был представлен для использования в качестве внутриматочной спирали, содержащей только прогестоген, под торговыми марками Mirena и Skyla, среди прочих, в качестве имплантата для контроля рождаемости, содержащего только прогестаген, под торговыми марками Norplant и Jadelle, в виде комбинированной пероральной таблетки с эстрадиола валерата для гормональной терапии менопаузы под торговой маркой Klimonorm и в виде комбинированного трансдермального пластыря с эстрадиолом для гормональной терапии менопаузы под торговой маркой Climara Pro. сложный эфир пролекарства левоноргестрела, такие как ацетат левоноргестрела и левоноргестрел бутаноат были разработаны и изучены как другие формы контроля рождаемости, такие как инъекционные противозачаточные средства, содержащие только прогестагены, длительного действия и вагинальные противозачаточные средства. ngs, но не продавались для медицинского использования.

Общество и культура

Общие названия

Левоноргестрел - это родовое название препарат и его INN, США, USP, BAN, DCIT и JAN, в то время как левоноргестрел это его DCF. Он также известен как d-норгестрел, d (-) - норгестрел или D -норгестрел, а также под кодовыми названиями WY-5104 (Wyeth ) и SH- 90999 (Schering AG ).

Торговые наименования

Левоноргестрел продается отдельно или в комбинации с эстрогеном (в частности, этинилэстрадиолом, эстрадиолом или валерат эстрадиола ) под множеством торговых марок по всему миру, включая Alesse, Altavera, Alysena, Amethia, Amethyst, Ashlyna, Aviane, Camrese, Chateal, Climara Pro, Cycle 21, Daysee, Emerres, Enpresse, Erlibelle, Escapelle, Falmina, Introvale, Isteranda, Jadelle, Jaydess, Jolessa, Klimonorm, Kurvelo, Kyleena, Lessina, Levlen, Levodonna, Levonelle, Levonest, Levosert, Levora, Liletta, Loette, Logynon, Loette, Logynon, Loette, Logynon, Loette, Logynon,, Marlissa, Microgynon, Microlut, Microvlar, Min-Ovral, Miranova, Mirena, My Way, Myzilra, Next Choice, Nordette, Norgeston, NorLevo, Norplant, One Pill, Option 2, Orsythia, Ovima, Ovranette, Plan B, Plan B One-Step, Portia, Postinor, Postinor-2, Preventeza, Ramonna, Rigevidon, Quartette, Quasense, Seasonale, Seasonique, Skyla, Sronyx, Tri-Levlen, Trinordiol, Triphasil, Triquilar, Tri-Regol, Trivora и Upostelle и многие другие. Эти составы используются в качестве средств экстренной контрацепции, обычных противозачаточных средств или в гормональной терапии менопаузы для лечения симптомов менопаузы.

В качестве средства экстренной контрацепции левоноргестрел часто называют «таблеткой на следующее утро». 214>

Доступность

Левоноргестрел очень широко продается во всем мире и доступен почти во всех странах.

Доступность

Доступны экстренные контрацептивы, содержащие левоноргестрел без рецепта в некоторых странах, например в США.

Обновление политики в 2015 году потребовало, чтобы все Indian Health Services работали в аптеках, клиниках и службах неотложной помощи. иметь на складе Plan B One-Step, чтобы раздать его любой женщине (или ее представителю), которая попросила его без рецепта, подтверждения возраста, регистрации или каких-либо других требований, чтобы обеспечить ориентационное обучение всего персонала относительно лекарства, обеспечить беспристрастность и медицинскую точность употреблял информацию об экстренной контрацепции, и чтобы кто-нибудь в любое время мог раздать таблетку в случае, если основной сотрудник возражает против ее предоставления по религиозным или моральным соображениям.

Исследования

Левоноргестрел изучен в комбинации с андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон в качестве гормонального контрацептива для мужчин.

Ссылки

Внешние ссылки

На Викискладе есть средства массовой информации, связанные с Левоноргестрелом.
Последняя правка сделана 2021-05-27 07:22:06
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте