Медроксипрогестерона ацетат

редактировать

Не путать с прогестероном, естественным и биоидентичным гестагеном.
Медроксипрогестерона ацетат
Медроксипрогестерона ацетат.svg
Молекула медроксипрогестерона ацетата ball.png
Клинические данные
Произношение / М ɛ ˌ д г ɒ K сек я р г oʊ dʒ ɛ ы т ər oʊ п æ с ɪ т eɪ т / мне- DROKS -ее-proh- JES -tər-Ohn АСС -i-Tayt
Торговые наименования Provera, Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, Curretab, Cycrin, Farlutal, Gestapuran, Perlutex, Veramix, другие
Другие имена MPA; ДМПА; Метилгидроксипрогестерона ацетат; Метилацетоксипрогестерон ; КАРТА; Метипрегнон; Метипрегнон; 6α-метил-17α-гидроксипрогестерона ацетат; 6α-метил-17α-ацетоксипрогестерон; 6α-метил-17α-гидроксипрегн-4-ен-3,20-дионацетат; NSC-26386
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a604039
Пути администрирования Внутрь, сублингвально, внутримышечно, подкожно.
Класс препарата Гестаген ; Прогестин ; Сложный эфир прогестагена ; Антигонадотропин ; Стероидные антиандрогены
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность Внутрь: ~ 100%
Связывание с белками 88% (до альбумина )
Метаболизм Печень ( гидроксилирование ( CYP3A4 ), восстановление, конъюгация )
Ликвидация Период полураспада Внутрь: 12–33 часа В / м ( водн. Сусп. ): ~ 50 дней SC ( вод. Сусп.): ~ 40 дней
Экскреция Моча (в виде конъюгатов )
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • [(6 S, 8 R, 9 S, 10 R, 13 S, 14 S, 17 R) -17-ацетил-6,10,13-триметил-3-оксо-2,6,7,8,9, 11,12,14,15,16-декагидро- 1H -циклопента [ a ] фенантрен-17-ил] ацетат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA)
ECHA InfoCard 100.000.689 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 24 Н 34 О 4
Молярная масса 386,532  г моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления От 207 до 209 ° C (от 405 до 408 ° F)
Улыбки
  • C [C @ H] 1C [C @@ H] 2 ​​[C @ H] (CC [C @] 3 ([C @ H] 2CC [C @@] 3 (C (= O) C) OC (= O) C) C) [C @@] 4 (C1 = CC (= O) CC4) C
ИнЧИ
  • InChI = InChI = 1S / C24H34O4 / c1-14-12-18-19 (22 (4) 9-6-17 (27) 13-21 (14) 22) 7-10-23 (5) 20 (18) 8-11-24 (23,15 (2) 25) 28-16 (3) 26 / ч 13-14,18-20H, 6-12H2,1-5H3 / t14-, 18 +, 19-, 20-, 22 +, 23-, 24- / м0 / с1
  • Ключ: PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N
   (проверять)

Медроксипрогестерона ацетат ( МРА), также известный как депо медроксипрогестерона ацетат ( ПОУД) в инъекционной форме и продаются под торговой маркой Депо-Провера среди прочего, является гормональное лечение от прогестина типа. Он используется как метод контроля над рождаемостью и как часть менопаузальной гормональной терапии. Он также используется для лечения эндометриоза, аномального маточного кровотечения, аномальной сексуальности у мужчин и некоторых типов рака. Препарат доступен как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном. Его принимают внутрь, под язык или путем инъекции в мышцу или жир.

Общие побочные эффекты включают нарушения менструального цикла, такие как отсутствие менструаций, боли в животе и головные боли. Более серьезные побочные эффекты включают потерю костной массы, образование тромбов, аллергические реакции и проблемы с печенью. Не рекомендуется использовать во время беременности, так как это может нанести вред ребенку. МРА является искусственным прогестаген, и, таким образом активирует на прогестерон рецептор, на биологическую мишень из прогестерона. Он также имеет слабую глюкокортикоидную активность и очень слабую андрогенную активность, но не имеет другой важной гормональной активности. Благодаря своей прогестагенной активности, MPA снижает выработку гонадотропинов организмом и может подавлять уровень половых гормонов. Он работает как форма контроля над рождаемостью, предотвращая овуляцию.

MPA был открыт в 1956 году и был введен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1959 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. МПА является наиболее широко используемым прогестином в гормональной терапии менопаузы и в противозачаточных средствах, содержащих только прогестагены. DMPA одобрен для использования в качестве средства контроля над рождаемостью длительного действия более чем в 100 странах. В 2018 году это было 202-е место в списке наиболее часто выписываемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 2  миллионов рецептов.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Применение в медицине
    • 1.1 Контроль рождаемости
      • 1.1.1 Эффективность
      • 1.1.2 Преимущества
    • 1.2 Сравнение
    • 1.3 Доступные формы
  • 2 Противопоказания
  • 3 Побочные эффекты
    • 3.1 Изменения настроения
    • 3.2 Долгосрочные эффекты
      • 3.2.1 Сгустки крови
      • 3.2.2 Плотность костей
    • 3.3 риск заражения ВИЧ
  • 4 Грудное вскармливание
  • 5 Передозировка
  • 6 взаимодействий
  • 7 Фармакология
    • 7.1 Фармакодинамика
      • 7.1.1 Прогестагенная активность
      • 7.1.2 Антигонадотропный и антикортикотропный эффекты
      • 7.1.3 Андрогенная активность
      • 7.1.4 Глюкокортикоидная активность
      • 7.1.5 Ингибирование стероидогенеза
      • 7.1.6 Аллостерическая модуляция рецептора ГАМК А
      • 7.1.7 Стимуляция аппетита
      • 7.1.8 Другая деятельность
    • 7.2 Фармакокинетика
      • 7.2.1 Поглощение
      • 7.2.2 Распространение
      • 7.2.3 Метаболизм
      • 7.2.4 Устранение
      • 7.2.5 Отношения уровень – эффект
      • 7.2.6 Кривые зависимости концентрации от времени
  • 8 Химия
  • 9 История
  • 10 Общество и культура
    • 10.1 Общие имена
    • 10.2 Торговые марки
    • 10.3 Доступность
      • 10.3.1 США
    • 10.4 Поколение
    • 10.5 Противоречие
      • 10.5.1 За пределами США
      • 10.5.2 США
  • 11 Исследования
  • 12 Ветеринарное использование
  • 13 См. Также
  • 14 Примечания
  • 15 Ссылки
  • 16 Внешние ссылки

Медицинское использование

Чаще всего MPA используется в форме DMPA в качестве инъекционного контрацептива длительного действия, содержащего только прогестагены, для предотвращения беременности у женщин. Это чрезвычайно эффективное противозачаточное средство при использовании в относительно высоких дозах для предотвращения овуляции. MPA также используется в сочетании с эстрогеном в гормональной терапии менопаузы у женщин в постменопаузе для лечения и предотвращения симптомов менопаузы, таких как приливы, атрофия влагалища и остеопороз. Он используется в гормональной терапии менопаузы специально для предотвращения гиперплазии эндометрия и рака, которые в противном случае были бы вызваны длительной безальтернативной терапией эстрогенами у женщин с интактной маткой. В дополнение к контрацепции и менопаузальной гормональной терапии МПА используется при лечении гинекологических и менструальных нарушений, таких как дисменорея, аменорея и эндометриоз. Наряду с другими прогестинами, MPA был разработан для пероральной прогестагенной терапии, поскольку прогестерон (прогестагенный гормон, вырабатываемый человеческим организмом) нельзя было принимать перорально в течение многих десятилетий, прежде чем процесс микронизации был разработан и стал возможным с точки зрения фармацевтического производства..

DMPA снижает половое влечение у мужчин и используется как форма химической кастрации для контроля неуместного или нежелательного сексуального поведения у людей с парафилиями или гиперсексуальностью, в том числе у осужденных за сексуальные преступления. УД также используется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, как паллиативного стимулятор аппетита для онкологических больных, а при высоких дозах (800 мг в день) для лечения некоторых гормон-зависимых видов рака, включая рак эндометрия, рак почки, и рак молочной железы. MPA также был предписан в феминизации гормональной терапии для транссексуалов женщин из - за его прогестагенные и функциональные антиандрогенные эффекты. Его использовали для задержки полового созревания у детей с преждевременным половым созреванием, но он не подходит для этой цели, поскольку не может полностью подавить половое созревание. Сообщается, что ДМПА в высоких дозах также определенно эффективен при лечении гирсутизма.

Хотя MPA не используется для лечения эпилепсии, было обнаружено, что он снижает частоту приступов и не взаимодействует с противоэпилептическими препаратами. MPA не препятствует свертыванию крови и, по-видимому, улучшает параметры крови у женщин с серповидно-клеточной анемией. Точно так же MPA, по-видимому, не влияет на метаболизм в печени и может улучшить состояние при первичном билиарном циррозе и хроническом активном гепатите. У женщин, принимающих MPA, могут наблюдаться кровянистые выделения вскоре после начала приема лекарств, но они обычно не настолько серьезны, чтобы требовать медицинского вмешательства. При более длительном применении может возникнуть аменорея (отсутствие менструации ), а также нерегулярные менструации, которые являются основным источником неудовлетворенности, хотя и то, и другое может привести к улучшению дефицита железа и риску воспалительного заболевания органов малого таза и часто не приводит к прекращению приема лекарства.

Контроль рождаемости

Депо медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)
Прикпиль.JPG
Фон
Тип Гормональный
Первое использование 1969 г.
Торговые наименования Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, другие
AHFS / Drugs.com депо-провера
Показатели отказов (первый год)
Идеальное использование 0,2%
Типичное использование 6%
использование
Эффект длительности 3 месяца (12–14 недель)
Обратимость 3–18 месяцев
Напоминания пользователя Максимальный интервал - чуть менее 3 месяцев.
Обзор клиники 12 недель
Преимущества и недостатки
Защита от ИППП Нет
Недостатки периода Особенно при первой инъекции могут быть частые кровянистые выделения.
Преимущества периода Обычно после 2-й инъекции менструации нет.
Преимущества Особенно хорошо при плохом соблюдении режима приема таблеток. Снижает риск рака эндометрия.
Риски Снижение плотности костей, которая может исчезнуть после отмены
Медицинские заметки
Тем, кто намеревается создать семью, рекомендуется перейти за 6 месяцев до альтернативного метода (например, POP ), позволяющего более надежно вернуться к фертильности.

DMPA под торговыми марками, такими как Depo-Provera и Depo-SubQ Provera 104, используется в гормональных противозачаточных средствах в качестве инъекционных контрацептивов длительного действия, содержащих только прогестагены, для предотвращения беременности у женщин. Он вводится внутримышечно или подкожно и образует длительное депо, из которого медленно высвобождается в течение нескольких месяцев. Для вступления в силу требуется одна неделя, если вводится после первых пяти дней цикла менструации, и действует немедленно, если вводится в течение первых пяти дней цикла менструации. По оценкам, процент отказов в первый год составляет около 0,3%. МПА эффективен в предотвращении беременности, но не обеспечивает защиты от инфекций, передаваемых половым путем (ИППП).

Эффективность

По оценкам Трассела, коэффициент неудач DMPA в первый год безупречного использования составляет 0,3% в среднем по результатам семи клинических испытаний. Это считалось идеальным использованием, потому что в клинических испытаниях измерялась эффективность во время фактического использования DMPA, определяемого как не более 14 или 15 недель после инъекции (т.е. не более чем на 1 или 2 недели с опозданием для следующей инъекции).

До 2004 года типичная частота отказов Трассела для DMPA была такой же, как и при его идеальном использовании: 0,3%.

  • По оценкам DMPA, частота отказов в первый год при типичном использовании = 0,3% в:
    • Противозачаточные технологии, 16-е пересмотренное издание (1994)
    • Противозачаточные технологии, 17-е пересмотренное издание (1998 г.)
      • Принято в 1998 г. FDA для действующего Руководства по унифицированной маркировке противозачаточных средств.

В 2004 году, используя показатель отказов NSFG за 1995 год, Трасселл увеличил (в 10 раз) свой типичный показатель отказов при использовании DMPA с 0,3% до 3%.

  • По оценкам DMPA, частота отказов в первый год типичного использования = 3% в:
    • Противозачаточные технологии, 18-е пересмотренное издание (2004 г.)
    • Противозачаточные технологии, 19-е пересмотренное издание (2007 г.)

Трасселл не использовал показатели отказов NSFG 1995 года в качестве типичных показателей неудач при использовании двух других тогда еще недавно доступных контрацептивов длительного действия, имплантата Norplant (2,3%) и медной ВМС ParaGard T 380A (3,7%), которые были (как и в случае DMPA).) на порядок выше, чем в клинических исследованиях. Так как Norplant и ParaGard не допускают ошибки пользователя, их гораздо более высокий уровень отказов в NSFG в 1995 г. был отнесен Трасселом к ​​завышению сведений о контрацептивах во время зачатия, которое привело к живорождению.

Преимущества

DMPA имеет ряд преимуществ и преимуществ:

Министерство здравоохранения Соединенного Королевства с 2008 года активно продвигает использование обратимых контрацептивов длительного действия, особенно среди молодежи; в соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения и клинической практики от октября 2005 г. Предоставление консультаций по этим методам контрацепции были включены в 2009 Качество и результаты Framework «хорошей практики» для первичной медицинской помощи.

Сравнение

Сторонники биоидентичной гормональной терапии считают, что прогестерон предлагает меньше побочных эффектов и улучшает качество жизни по сравнению с MPA. Доказательства этой точки зрения были поставлены под сомнение; МПА лучше всасывается при приеме внутрь, с гораздо более длительным периодом полувыведения, что приводит к более стабильным уровням в крови, хотя это может привести к большей болезненности груди и более частым спорадическим вагинальным кровотечениям. Эти два соединения не различаются по своей способности подавлять гиперплазию эндометрия и не увеличивают риск тромбоэмболии легочной артерии. Эти два препарата не были адекватно сопоставлены в прямых тестах, чтобы сделать четкие выводы о безопасности и превосходстве.

Доступные формы

См. Также: Конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат, эстрадиол / медроксипрогестерона ацетат и эстрадиол ципионат / медроксипрогестерона ацетат

MPA доступен отдельно в форме пероральных таблеток 2,5, 5 и 10 мг, в виде микрокристаллической водной суспензии 150 мг / мл (1 мл) или 400 мг / мл (2,5 мл) для внутримышечной инъекции и в виде 104 мг ( 0,65 мл 160 мг / мл) микрокристаллической водной суспензии для подкожной инъекции. Он также продается в форме пероральных таблеток по 100, 200, 250, 400 и 500 мг; Пероральные суспензии 500 и 1000 мг; и в виде микрокристаллической водной суспензии 50 мг / мл для внутримышечной инъекции. Ранее также была доступна микрокристаллическая водная суспензия для внутримышечной инъекции 100 мг / мл. В дополнение к составам с одним лекарственным средством, MPA доступен в форме пероральных таблеток в комбинации с конъюгированными эстрогенами (CEE), эстрадиолом и эстрадиолвалератом для использования в гормональной терапии менопаузы, а также доступен в комбинации с эстрадиола ципионатом в микрокристаллическом водном растворе. подвеска в качестве комбинированного инъекционного противозачаточного средства.

Depo-Provera - это торговая марка микрокристаллической водной суспензии DMPA на 150 мг, которую вводят внутримышечно. Укол необходимо вводить в бедро, ягодицу или дельтовидную мышцу четыре раза в год (каждые 11–13 недель) и обеспечивает защиту от беременности сразу после первой инъекции. Depo-subQ Provera 104 - это разновидность исходного DMPA для внутримышечного введения, который представляет собой микрокристаллическую дозу 104 мг в водной суспензии, вводимую подкожно. Он содержит 69% MPA, обнаруженного в исходной формуле DMPA для внутримышечного введения. Его можно вводить с помощью инъекционной иглы меньшего размера, вводя лекарство чуть ниже кожи, а не в мышцу в животе или бедре. Эта подкожная инъекция утверждает, что снижает побочные эффекты DMPA, сохраняя при этом все те же преимущества исходного внутримышечного DMPA.

Противопоказания.

MPA обычно не рекомендуется из-за неприемлемого риска для здоровья или потому, что он не показан в следующих случаях:

Условия, при которых теоретические или доказанные риски обычно перевешивают преимущества использования DMPA:

Состояния, представляющие неприемлемый риск для здоровья при использовании DMPA:

  • Текущий или недавний рак груди (гормонально-чувствительная опухоль)

Условия, при которых использование не указано и не должно начинаться:

MPA не рекомендуется использовать до менархе, до или во время восстановления после операции.

Побочные эффекты

У женщин наиболее частыми побочными эффектами МПА являются прыщи, изменения менструального цикла, сонливость и могут вызвать врожденные дефекты при приеме беременными женщинами. Другие распространенные побочные эффекты включают болезненность груди, увеличение количества волос на лице, уменьшение волосяного покрова кожи головы, трудности с засыпанием или сохранением сна, боль в животе и потерю или увеличение веса. Сообщалось о пониженном либидо как о побочном эффекте МПА у женщин. ДМПА может повлиять на менструальное кровотечение. После года использования у 55% ​​женщин наблюдается аменорея (задержка менструации); через 2 года ставка повышается до 68%. В первые месяцы использования сообщалось о «нерегулярных или непредсказуемых кровотечениях или кровянистых выделениях, или, в редких случаях, об сильных или постоянных кровотечениях». MPA, по-видимому, не связан с дефицитом витамина B12. Данные о прибавке в весе с DMPA также противоречивы.

В высоких дозах для лечения рака груди МПА может вызвать увеличение веса и усугубить сахарный диабет и отек (особенно лица). Пик нежелательных эффектов наступает через пять недель, и они уменьшаются при более низких дозах. Менее частые эффекты могут включать тромбоз (хотя неясно, действительно ли это риск, его нельзя исключать), болезненное мочеиспускание, головную боль, тошноту и рвоту. При применении у мужчин в качестве терапии по депривации андрогенов более частые жалобы включают снижение либидо, импотенцию, уменьшение объема эякулята и, в течение трех дней, химическую кастрацию. В чрезвычайно высоких дозах (используемых для лечения рака, а не для контрацепции) МПА может вызывать угнетение функции надпочечников и влиять на углеводный обмен, но не вызывает диабета.

При использовании в качестве инъекционного противозачаточного средства происходит отсроченное возвращение фертильности. В среднем восстановление фертильности происходит через 9-10 месяцев после последней инъекции, а у женщин с избыточным весом или ожирением требуется больше времени. К 18 месяцам после последней инъекции фертильность такая же, как и у бывших пользователей других методов контрацепции. Плоды, подвергшиеся воздействию прогестагенов, продемонстрировали более высокий уровень генитальных аномалий, низкий вес при рождении и учащение внематочной беременности, особенно когда МПА используется в качестве инъекционной формы долгосрочного контроля над рождаемостью. Исследование случайных беременностей среди бедных женщин в Таиланде показало, что младенцы, подвергшиеся воздействию ДМПА во время беременности, имели более высокий риск низкой массы тела при рождении и на 80% больше, чем обычно, шанс умереть в первый год жизни.

Изменения настроения

Были опасения по поводу возможного риска депрессии и изменений настроения при приеме прогестинов, таких как МПА, и это привело к нежеланию некоторых клиницистов и женщин их использовать. Однако, вопреки широко распространенному мнению, большинство исследований показывают, что прогестины не вызывают неблагоприятных психологических эффектов, таких как депрессия или беспокойство. Систематический обзор взаимосвязи между прогестиновой контрацепцией и депрессией 2018 года включал три крупных исследования DMPA и не сообщил об отсутствии связи между DMPA и депрессией. Согласно обзору DMPA 2003 года, большинство опубликованных клинических исследований показывают, что DMPA не связан с депрессией, и общие данные подтверждают мнение о том, что лекарство не оказывает значительного влияния на настроение.

В крупнейшем на сегодняшний день исследовании, посвященном оценке взаимосвязи между MPA и депрессией, в котором более 3900 женщин лечились DMPA в течение до 7 лет, частота депрессии была нечастой и составляла 1,5%, а частота прекращения лечения из-за депрессии составила 0,5%.. Это исследование не включало исходные данные о депрессии, и из-за частоты депрессии в исследовании FDA требовало маркировки упаковки для DMPA, в которой говорилось, что за женщинами с депрессией следует внимательно наблюдать и что DMPA следует прекратить, если депрессия рецидивирует. Последующее исследование 495 женщин, получавших ДМПА в течение 1 года, показало, что средний балл депрессии немного снизился во всей группе продолжающих употребление наркотиков с 7,4 до 6,7 (на 9,5%) и снизился в квинтиле той группы с самым высоким показателем. исходная оценка депрессии от 15,4 до 9,5 (на 38%). Основываясь на результатах этого и других исследований, начал формироваться консенсус, что DMPA на самом деле не увеличивает риск депрессии и не ухудшает тяжесть ранее существовавшей депрессии.

Аналогично случаю DMPA для гормональной контрацепции, исследование Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study (HERS), исследование 2763 женщин в постменопаузе, получавших 0,625 мг / день пероральных CEE плюс 2,5 мг / день перорального MPA или плацебо в течение 36 месяцев в качестве методом менопаузальной гормональной терапии, изменений депрессивных симптомов не обнаружено. Однако в некоторых небольших исследованиях сообщается, что прогестины, такие как MPA, могут противодействовать положительному воздействию эстрогенов против депрессии.

Долгосрочные эффекты

Инициатива здоровья женщин исследовала применение комбинации оральной КЭ и MPA по сравнению с плацебо. Исследование было досрочно прекращено, когда ранее были обнаружены неожиданные риски, а именно вывод, что, хотя смертность от всех причин не зависит от гормональной терапии, преимущества климактерического гормональной терапии (снижение риска перелома бедра, ободочной и прямой кишки и рака эндометрия и все другие причин смерти) были компенсированы повышенным риском ишемической болезни сердца, рака груди, инсультов и тромбоэмболии легочной артерии.

В сочетании с КЭЭ МПА ассоциируется с повышенным риском рака груди, деменции и тромба в глазу. В целом, в сочетании с эстрогенами МПА может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний, с более сильной ассоциацией при использовании женщинами в постменопаузе, также принимающими КЭЭ. Именно из-за этих неожиданных взаимодействий исследование Women's Health Initiative было досрочно завершено из-за дополнительных рисков менопаузальной гормональной терапии, что привело к резкому сокращению как новых, так и возобновляемых рецептов гормональной терапии.

Долгосрочные исследования пользователей ДМПА выявили незначительное или нулевое повышение общего риска рака груди. Тем не менее, исследуемая популяция действительно показала немного повышенный риск рака груди у недавних пользователей (использование DMPA в последние четыре года) в возрасте до 35 лет, аналогично тому, что наблюдалось при использовании комбинированных оральных контрацептивов.

  • v
  • т
  • е
Результаты рандомизированных контролируемых исследований климактерической гормональной терапии в рамках Инициативы по охране здоровья женщин (WHI)
Клинический результат Предполагаемое влияние на риск Эстроген и прогестаген ( КЭ 0,625 мг / день перорально + МПА 2,5 мг / день перорально) (n = 16 608, с маткой, период наблюдения 5,2–5,6 лет) Только эстроген ( КЭ 0,625 мг / день перорально) (n = 10739, без матки, период наблюдения 6,8–7,1 лет)
HR 95% ДИ AR HR 95% ДИ AR
Ишемическая болезнь сердца Уменьшено 1,24 1,00–1,54 +6 / 10 000 лет назад 0,95 0,79–1,15 −3 / 10,000 лет назад
Инсульт Уменьшено 1,31 1,02–1,68 +8 / 10 000 лет назад 1,37 1,09–1,73 +12 / 10 000 лет назад
Легочная эмболия Повысился 2,13 1,45–3,11 +10 / 10 000 лет назад 1,37 0,90–2,07 +4 / 10 000 лет назад
Венозная тромбоэмболия Повысился 2,06 1,57–2,70 +18 / 10 000 лет назад 1,32 0,99–1,75 +8 / 10 000 лет назад
Рак молочной железы Повысился 1,24 1,02–1,50 +8 / 10 000 лет назад 0,80 0,62–1,04 −6 / 10 000 лет назад
Колоректальный рак Уменьшено 0,56 0,38–0,81 −7 / 10 000 лет назад 1.08 0,75–1,55 +1 / 10,000 PYs
Рак эндометрия - 0,81 0,48–1,36 -1 / 10 000 лет назад - - -
Переломы бедра Уменьшено 0,67 0,47–0,96 −5 / 10 000 лет назад 0,65 0,45–0,94 −7 / 10 000 лет назад
Тотальные переломы Уменьшено 0,76 0,69–0,83 −47 / 10 000 лет назад 0,71 0,64–0,80 −53 / 10,000 лет назад
Общая смертность Уменьшено 0,98 0,82–1,18 -1 / 10 000 лет назад 1.04 0,91–1,12 +3 / 10,000 ПГ
Глобальный индекс - 1,15 1.03–1.28 +19 / 10 000 лет назад 1.01 1.09–1.12 +2 / 10 000 лет назад
Диабет - 0,79 0,67–0,93 0,88 0,77–1,01
Заболевание желчного пузыря Повысился 1,59 1,28–1,97 1,67 1,35–2,06
Стрессовое недержание мочи - 1,87 1,61–2,18 2,15 1,77–2,82
Настойчивое недержание мочи - 1,15 0,99–1,34 1,32 1,10–1,58
Заболевание периферических артерий - 0,89 0,63–1,25 1,32 0,99–1,77
Вероятное слабоумие Уменьшено 2,05 1,21–3,48 1,49 0,83–2,66
Сокращения: CEs = конъюгированные эстрогены. MPA = ацетат медроксипрогестерона. po = per устный. HR = коэффициент опасности. AR = связанный риск. PYs = человеко-годы. ДИ = доверительный интервал. Примечания: Размеры выборки (n) включают получателей плацебо, которые составляли около половины пациентов. «Глобальный индекс» определяется для каждой женщины как время до самого раннего диагноза ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии, рака груди, колоректального рака, рака эндометрия (только группа эстроген плюс прогестаген), переломов бедра и смерти от других причин. Источники: см. Шаблон.

Сгустки крови

ДМПА был связан в нескольких исследованиях с более высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при использовании в качестве средства контроля рождаемости, содержащего только прогестагены, у женщин в пременопаузе. Увеличение частоты ВТЭ колеблется от 2,2 до 3,6 раза. Повышенный риск ВТЭ при ДМПА является неожиданным, поскольку ДМПА практически не влияет на коагуляцию и фибринолитические факторы, а гестагены сами по себе обычно не повышают риск тромбоза. Утверждалось, что более высокая частота ДМПА отражает предпочтительное назначение ДМПА женщинам, которые, как считается, имеют повышенный риск ВТЭ. Альтернативно, возможно, что MPA может быть исключением среди прогестинов с точки зрения риска ВТЭ. Мета-анализ 2018 года показал, что MPA был связан с 2,8-кратным риском ВТЭ, чем другие прогестины. Возможно, что глюкокортикоидная активность МПА может увеличить риск ВТЭ.

Плотность костной ткани

ДМПА может вызывать снижение плотности костной ткани у женщин в пременопаузе и у мужчин при использовании без эстрогена, особенно в высоких дозах, хотя это, по-видимому, обратимо до нормального уровня даже после многих лет использования.

17 ноября 2004 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США поместило на этикетку предупреждение в виде черного ящика, указывающее на потенциальные неблагоприятные последствия потери минеральной плотности костей. Хотя это вызывает временную потерю костной массы, у большинства женщин плотность костной ткани полностью восстанавливается после прекращения использования. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использование не ограничено. Американский колледж акушеров и гинекологов отмечает, что потенциальные неблагоприятные эффекты на МПК должны быть сбалансированы с известными негативными последствиями нежелательной беременности с использованием других методов контроля рождаемости или без них, особенно среди подростков.

Три исследования показали, что потеря костной массы обратима после отмены ДМПА. Другие исследования показали, что влияние использования DMPA на плотность костной ткани в постменопаузе минимально, возможно, потому, что пользователи DMPA испытывают меньшую потерю костной массы во время менопаузы. Использование после пика костной массы связано с повышенным метаболизмом костной ткани, но не с уменьшением минеральной плотности костной ткани.

FDA рекомендует не использовать DMPA дольше 2 лет, если нет альтернативного метода контрацепции, из-за опасений по поводу потери костной массы. Тем не менее, в заключении комитета от Американского конгресса акушеров и гинекологов (ACOG) от 2008 года говорится, что медицинским работникам опасения по поводу потери минеральной плотности костной ткани не должны препятствовать назначению или продолжению применения DMPA после двух лет использования.

Риск заражения ВИЧ

Существует неуверенность в отношении риска заражения ВИЧ среди пользователей ПОУД; некоторые обсервационные исследования предполагают повышенный риск заражения ВИЧ среди женщин, принимающих ДМПА, в то время как другие этого не делают. В феврале 2012 года и июле 2014 года Всемирная организация здравоохранения опубликовала заявления, в которых говорилось, что данные не оправдывают изменения их рекомендации об отсутствии ограничений - категории 1 медицинской приемлемости контрацепции (MEC) - в отношении использования DMPA у женщин с высоким риском заражения ВИЧ. В январе 2015 года были опубликованы два метаанализа наблюдательных исследований в странах Африки к югу от Сахары. Они обнаружили, что риск заражения ВИЧ для пользователей DMPA увеличивается в 1,4–1,5 раза по сравнению с отсутствием использования гормональных контрацептивов. В январе 2015 года факультет сексуального и репродуктивного здоровья Королевского колледжа акушеров и гинекологов опубликовал заявление, подтверждающее, что нет никаких оснований не рекомендовать использование DMPA в Соединенном Королевстве даже для женщин из группы «высокого риска» заражения ВИЧ. В систематическом обзоре и метаанализе риска заражения ВИЧ среди пользователей ПОУД, опубликованном осенью 2015 года, говорится, что «эпидемиологические и биологические данные теперь убедительно свидетельствуют о том, что DMPA значительно увеличивает риск передачи ВИЧ от мужчины к женщине». В 2019 году рандомизированное контролируемое исследование не обнаружило значительной связи между использованием DMPA и ВИЧ.

Грудное вскармливание

МПА может использоваться кормящими матерями. Обильное кровотечение возможно, если оно назначено сразу после родов, и лучше всего его отложить до шести недель после родов. Его можно использовать в течение пяти дней, если не кормить грудью. Хотя исследование показало «отсутствие существенной разницы в весе при рождении или частоте врожденных дефектов» и «отсутствие значительного изменения иммунитета к инфекционным заболеваниям, вызванным грудным молоком, содержащим ДМПА», в подгруппе младенцев, матери которых начали применять ДМПА через 2 дня после родов, было 75 На% выше частота обращений к врачу по поводу инфекционных заболеваний в течение первого года жизни.

Более крупное исследование с более длительным периодом наблюдения пришло к выводу, что «использование DMPA во время беременности или грудного вскармливания не оказывает отрицательного воздействия на долгосрочный рост и развитие детей». В этом исследовании также отмечалось, что «дети с воздействием DMPA во время беременности и кормления грудью имели повышенный риск субоптимального роста в росте», но что «после корректировки на социально-экономические факторы с помощью множественной логистической регрессии не было повышенного риска нарушения роста среди DMPA- подвергшиеся воздействию детей ". В исследовании также отмечалось, что влияние ДМПА на половое созревание требует дальнейшего изучения, так как наблюдалось очень мало детей старше 10 лет.

Передозировка

MPA изучалась при «массовых» дозировках до 5000 мг в день перорально и 2000 мг в день через внутримышечную инъекцию, без каких- либо описанных серьезных проблем с переносимостью или безопасностью. Передозировка не описана на этикетках продуктов Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для инъекций MPA (Depo-Provera или Depo-SubQ Provera 104). На этикетке продукта FDA для перорального MPA (Provera) указано, что передозировка эстрогена и прогестина может вызвать тошноту и рвоту, болезненность груди, головокружение, боль в животе, сонливость, усталость и кровотечение отмены. Согласно этикетке, лечение передозировки должно состоять из прекращения терапии МПА и оказания симптоматической помощи.

Взаимодействия

MPA увеличивает риск рака груди, деменции и тромба при использовании в сочетании с CEEs для лечения симптомов менопаузы. При использовании в качестве противозачаточного средства MPA обычно не взаимодействует с другими лекарствами. Комбинация MPA с аминоглютетимидом для лечения метастазов рака груди была связана с усилением депрессии. Зверобой может снизить эффективность МПА как противозачаточного средства из-за ускорения его метаболизма.

Фармакология

Фармакодинамика

МРА действует в качестве агониста в прогестерона, андрогена, и глюкокортикоидных рецепторов (ПР, AR и GR соответственно), активирующий эти рецепторы с ЕС 50 значений приблизительно 0,01 нМ, 1 нМ, 10 нМ и соответственно. Он имеет незначительное сродство к рецептору эстрогена. Препарат имеет относительно высокое сродство к минералокортикоидным рецепторам, но, несмотря на это, не обладает минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активностью. В присущие деятельности МПА в активации PR и AR были зарегистрированы, чтобы быть, по меньшей мере эквивалентные тем, прогестерона и дигидротестостерон (ДГТ), соответственно, что указывает, что он является полным агонистом этих рецепторов.

Относительное сродство (%) MPA и родственных стероидов
Прогестаген
PR AR ER GR МИСТЕР
Прогестерон 50 0 0 10 100
Хлормадинона ацетат 67 5 0 8 0
Ципротерона ацетат 90 6 0 6 8
Медроксипрогестерона ацетат 115 5 0 29 160
Мегестрола ацетат 65 5 0 30 0
Примечания: Значения даны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) были промегестон для PR, метриболон для AR, эстрадиол для ER, дексаметазон для GR и альдостерон для MR. Источники:

Прогестагенная активность

МРА является сильным агонистом из рецептора прогестерона с аналогичной аффинностью и эффективностью по отношению к прогестерону. В то время как и MPA, и его деацетилированный аналог медроксипрогестерон связываются с PR и агонируют, MPA имеет примерно в 100 раз более высокую аффинность связывания и эффективность трансактивации по сравнению с ними. Таким образом, в отличие от MPA, медроксипрогестерон не используется в клинических условиях, хотя он нашел некоторое применение в ветеринарии. Пероральная доза MPA, необходимая для подавления овуляции (т. Е. Эффективная доза контрацептива), составляет 10 мг / день, тогда как 5 мг / день было недостаточно для подавления овуляции у всех женщин. Соответственно, дозировка MPA, используемая в пероральных контрацептивах в прошлом, составляла 10 мг на таблетку. Для сравнения с MPA, доза прогестерона, необходимая для подавления овуляции, составляет 300 мг / день, тогда как доза производных 19-нортестостерона норэтистерона и норэтистерона ацетата составляет всего 0,4-0,5 мг / день.

Механизм действия контрацептивов, содержащих только прогестагены, таких как DMPA, зависит от активности и дозы прогестагена. Высокодозированные контрацептивы, содержащие только прогестоген, такие как DMPA, подавляют развитие фолликулов и предотвращают овуляцию как основной механизм их действия. Прогестаген снижает частоту импульсов высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом, что снижает выброс фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) передней долей гипофиза. Снижение уровня ФСГ тормозит развитие фолликулов, предотвращая повышение уровня эстрадиола. Отрицательная обратная связь с прогестагеном и отсутствие положительной обратной связи с эстрогеном по высвобождению ЛГ предотвращают всплеск ЛГ. Подавление развития фолликулов и отсутствие выброса ЛГ препятствуют овуляции. Вторичным механизмом действия всех прогестагенсодержащих контрацептивов является подавление проникновения сперматозоидов за счет изменений в цервикальной слизи. Подавление функции яичников во время использования ДМПА приводит к истончению и атрофии эндометрия. Эти изменения в эндометрии теоретически могут предотвратить имплантацию. Однако, поскольку ДМПА очень эффективен в подавлении овуляции и проникновения сперматозоидов, возможность оплодотворения ничтожна. Нет доступных данных в поддержку предотвращения имплантации как механизма действия ДМПА.

MPA и родственные стероиды на рецепторе прогестерона
Сложный K i (нМ) EC 50 (нМ) а EC 50 (нМ) b
Прогестерон 4.3 0,9 25
Медроксипрогестерон 241 47 32
Медроксипрогестерона ацетат 1.2 0,6 0,15
Сноски: a = Вербовка коактиватора. b = Репортерная клеточная линия. Источники:
Пероральные потенции МПА и родственных стероидов
Прогестаген OID (мг / день) TFD (мг / цикл) TFD (мг / день) ODP (мг / день) ECD (мг / день)
Прогестерон 300 4200 200–300 - 200
Хлормадинона ацетат 1,7 20–30 10 2.0 5–10
Ципротерона ацетат 1.0 20 1.0 2.0 1.0
Медроксипрогестерона ацетат 10 50 5–10 ? 5.0
Мегестрола ацетат ? 50 ? ? 5.0
Сокращения: OID = дозировка, запрещающая овуляцию (без дополнительного эстрогена). TFD = дозировка трансформации эндометрия. ODP = пероральная доза в коммерческих противозачаточных препаратах. ECD = расчетная сопоставимая дозировка. Источники:
  • v
  • т
  • е
Парентеральные потенции и продолжительность действия прогестагенов
Сложный Форма Доза для конкретного использования (мг) DOA
TFD POICD CICD
Алгестон ацетофенид Масло солн. - - 75–150 14–32 дней
Гестонорон капроат Масло солн. 25–50 - - 8–13 дней
Гидроксипрогест. ацетат Aq. Susp. 350 - - 9–16 дней
Гидроксипрогест. капроат Масло солн. 250–500 - 250–500 5–21 дн.
Medroxyprog. ацетат Aq. Susp. 50–100 150 25 14–50 + д
Мегестрола ацетат Aq. Susp. - - 25 gt; 14 дней
Норэтистерона энантат Масло солн. 100–200 200 50 11–52 дня
Прогестерон Масло солн. 200 - - 2–6 дней
Aq. солн. ? - - 1–2 дня
Aq. Susp. 50–200 - - 7–14 дней
Примечания и источники:

Антигонадотропный и антикортикотропный эффекты

MPA подавляет оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и гипоталамо-гипофиз-гонад (HPG) в достаточных дозах, что приводит к снижению уровня гонадотропинов, андрогенов, эстрогенов, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, а также уровня пола. гормон-связывающий глобулин (ГСПГ). Имеются данные о том, что подавляющие эффекты MPA на оси HPG опосредуются активацией как PR, так и AR в гипофизе. Благодаря своему влиянию на уровни андрогенов, MPA может оказывать сильное функциональное антиандрогенное действие и используется при лечении андроген-зависимых состояний, таких как преждевременное половое созревание у мальчиков и гиперсексуальность у мужчин. Кроме того, поскольку лекарство также снижает уровень эстрогена, MPA может вызывать сильные функциональные антиэстрогенные эффекты, и его использовали для лечения эстроген-зависимых состояний, таких как преждевременное половое созревание у девочек и эндометриоз у женщин. Из-за низкого уровня эстрогена использование MPA без эстрогена создает риск снижения минеральной плотности костей и других симптомов дефицита эстрогена.

Было обнаружено, что пероральный прием МПА снижает уровень тестостерона у мужчин примерно на 30% (с 831 нг / дл до 585 нг / дл) при дозировке 20 мг / день, примерно на 45-75% (в среднем на 60%; до 150–150%). 400 нг / дл) при дозировке 60 мг / день и примерно на 70–75% (с 832–862 нг / дл до 214–251 нг / дл) при дозировке 100 мг / день. Дозы перорального МПА от 2,5 до 30 мг / день в сочетании с эстрогенами использовались для снижения уровня тестостерона у трансгендерных женщин. Очень высокие внутримышечные дозы МПА от 150 до 500 мг в неделю (но до 900 мг в неделю) могут снизить уровень тестостерона до уровня менее 100 нг / дл. Типичная начальная доза внутримышечного МПА для подавления тестостерона у мужчин с парафилиями составляет 400 или 500 мг в неделю.

Андрогенная активность

MPA является мощным полным агонистом AR. Его активация AR может играть важную и важную роль в его антигонадотропных эффектах и ​​в его благотворных эффектах против рака груди. Однако, хотя MPA может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как акне и гирсутизм, у некоторых женщин, это происходит редко, и когда такие симптомы возникают, они, как правило, незначительны, независимо от используемой дозировки. Фактически, вероятно, из-за его подавляющего действия на уровни андрогенов, было сообщено, что MPA, как правило, очень эффективен в улучшении ранее существовавших симптомов гирсутизма у женщин с этим заболеванием. Более того, МПА редко вызывает какие-либо андрогенные эффекты у детей с преждевременным половым созреванием, даже в очень высоких дозах. Причина общего отсутствия вирилизирующих эффектов у MPA, несмотря на то, что он связывает и активирует AR с высоким сродством, и это действие потенциально играет важную роль во многих его физиологических и терапевтических эффектах, не совсем ясна. Однако было обнаружено, что MPA взаимодействует с AR иначе, чем другие агонисты рецептора, такие как дигидротестостерон (DHT). Результатом этого различия, по-видимому, является то, что MPA связывается с AR с аналогичным сродством и внутренней активностью, что и DHT, но требует примерно в 100 раз более высоких концентраций для сравнимой индукции транскрипции гена, в то же время не противодействуя транскрипционная активность нормальных андрогенов, таких как DHT, в любой концентрации. Таким образом, это может объяснить низкую склонность МПА вызывать андрогенные побочные эффекты.

MPA показывает слабые андрогенные эффекты на синтезе белка печени, подобно другим слабо андрогенные прогестины, как мегестрол и 19-нортестостерон производные. Хотя он не противодействует вызванному эстрогеном повышению уровня триглицеридов и холестерина ЛПВП, ДМПА каждые две недели может снижать уровень холестерина ЛПВП. Кроме того, было обнаружено, что MPA подавляет выработку печенью глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG). Было обнаружено, что при дозировке 10 мг / день перорального МПА он снижает уровни циркулирующего ГСПГ на 14–18% у женщин, принимающих перорально 4 мг эстрадиола валерата. Напротив, в исследовании, в котором комбинировали 2,5 мг / день перорального МПА с различными пероральными эстрогенами, не было обнаружено влияния МПА на вызванное эстрогеном повышение уровней SHBG. В другом исследовании с более высокими дозами уровни SHBG были ниже на 59% в группе женщин, получавших только пероральный MPA в дозе 50 мг / день, по сравнению с контрольной группой женщин, не получавших лечения. В исследовании массивных доз перорального МПА (1000 мг / день) препарат снизил уровень ГСПГ примерно на 80%.

В отличие от родственных стероидов мегестрола ацетата и ципротерона ацетата, MPA не является антагонистом AR и не обладает прямой антиандрогенной активностью. Таким образом, хотя MPA иногда называют антиандрогеном, он не является «истинным» антиандрогеном (т.е. антагонистом AR).

Глюкокортикоидная активность

Как агонист ГР, МПА обладает глюкокортикоидной активностью и в результате в достаточно высоких дозах может вызывать симптомы синдрома Кушинга, стероидного диабета и надпочечниковой недостаточности. Было высказано предположение, что глюкокортикоидная активность MPA может способствовать потере костной массы. Глюкокортикоид активность MPA может также привести к позитивной регуляции на рецепторе тромбина в кровеносных сосудах стенке, что может способствовать прокоагулянтным эффектам MPA и риску тромбоэмболии вен и атеросклероза. Относительная глюкокортикоидная активность MPA является одной из самых высоких среди клинически используемых прогестинов.

  • v
  • т
  • е
Глюкокортикоидная активность выбранных стероидов in vitro
Стероидный препарат Класс TR ( ) а GR (%) b
Дексаметазон Кортикостероид ++ 100
Этинилэстрадиол Эстроген - 0
Этоногестрел Прогестин + 14
Гестоден Прогестин + 27
Левоноргестрел Прогестин - 1
Медроксипрогестерона ацетат Прогестин + 29
Норэтистерон Прогестин - 0
Norgestimate Прогестин - 1
Прогестерон Прогестаген + 10
Сноски: = рецептор тромбина (TR) повышающая регуляция (↑) в сосудистых гладких мышечных клеток (VSMCs). b = RBA (%) для рецептора глюкокортикоидов (GR). Сила: - = Нет эффекта. + = Ярко выраженный эффект. ++ = Сильный эффект. Источники:

Подавление стероидогенеза

Смотрите также: ингибитор Стероидогенеза и ингибитор Neurosteroidogenesis

Было обнаружено, что MPA действует как конкурентный ингибитор 3α-гидроксистероиддегидрогеназы крысы (3α-HSD). Этот фермент необходим для превращения из прогестерона, дезоксикортикостерон и DHT в ингибирующие нейростероиды, такие как аллопрегнанолон, THDOC и 3 amp; alpha; андростендиол, соответственно. MPA был описан как очень мощный ингибитор 3α-HSD крысы с IC 50 0,2 мкМ и K i (в гомогенатах семенников крыс) 0,42 мкМ. Однако ингибирование 3α-HSD с помощью MPA, по-видимому, еще не было подтверждено с использованием белков человека, а концентрации, необходимые для белков крыс, намного превышают типичные терапевтические концентрации для человека.

MPA был идентифицирован как конкурентный ингибитор человеческой 3β-гидроксистероиддегидрогеназы / Δ 5-4 изомеразы II (3β-HSD II). Этот фермент необходим для биосинтеза из половых стероидов и кортикостероидов. K i MPA для ингибирования 3β-HSD II составляет 3,0 мкМ, и эта концентрация, как сообщается, близка к циркулирующим уровням лекарства, которые достигаются очень высокими терапевтическими дозами MPA от 5 до 20 мг / кг / день (дозировки От 300 до 1200 мг / день для человека 60 кг (132 фунта)). Помимо 3β-HSD II, другие человеческие стероидогенные ферменты, в том числе фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc / CYP11A1) и 17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза (CYP17A1), не ингибируются MPA. Было обнаружено, что MPA эффективен при лечении гонадотропин-независимого преждевременного полового созревания и рака груди у женщин в постменопаузе в высоких дозах, и ингибирование 3β-HSD II может быть ответственно за его эффективность в этих условиях.

Аллостерическая модуляция рецептора ГАМК А

Прогестерон, с помощью трансформации в нейростероидов, такие как 5a-дигидропрогестерон, 5 amp; beta; дигидропрогестерон, аллопрегнанолон и pregnanolone (катализируемой ферментами 5α- и 5β-редуктазы и 3α- и 3β-HSD), является положительным аллостерическая модулятора из ГАМК А рецептора, и связан с различными эффектами, опосредованными этим свойством, включая головокружение, седативный эффект, гипнотические состояния, изменения настроения, анксиолиз и когнитивные нарушения / ухудшение памяти, а также эффективность в качестве противосудорожного средства при лечении менструальной эпилепсии. Также было обнаружено, что это действие вызывает анестезию у животных при введении в достаточно высоких дозах. Было обнаружено, что MPA значительно снижает частоту приступов при добавлении к существующим схемам противосудорожной терапии у 11 из 14 женщин с неконтролируемой эпилепсией, а также, как сообщается, вызывает анестезию у животных, повышая вероятность того, что он может модулировать рецептор GABA A аналогично прогестерону.

MPA разделяет некоторые из тех же метаболических путей прогестерона и, аналогично, может быть преобразован в метаболиты, такие как 5α-дигидро-MPA (DHMPA) и 3α, 5α-тетрагидро-MPA (THMPA). Однако, в отличие от восстановленных метаболитов прогестерона, DHMPA и THMPA не модулируют рецептор ГАМК А. Напротив, в отличие от прогестерона, сам MPA фактически модулирует рецептор GABA A, хотя, в частности, не в сайте связывания нейростероидов. Однако вместо того, чтобы действовать как потенциатор рецептора, MPA, по-видимому, действует как отрицательный аллостерический модулятор. В то время как восстановленные метаболиты прогестерона усиливают связывание бензодиазепинового флунитразепама с рецептором ГАМК A in vitro, MPA может частично ингибировать связывание флунитразепама до 40% с полумаксимальным ингибированием при 1 мкМ. Однако концентрации MPA, необходимые для ингибирования, высоки по сравнению с терапевтическими концентрациями, и, следовательно, это действие, вероятно, не имеет клинического значения или не имеет никакого значения. Отсутствие потенцирования рецептора ГАМК А с помощью МРА или его метаболитов является неожиданным, учитывая очевидные противосудорожные и анестезирующие эффекты МРА, описанные выше, и они остаются необъясненными.

Клинические исследования с использованием массивных доз до 5000 мг / день перорального MPA и 2000 мг / день внутримышечного MPA в течение 30 дней у женщин с распространенным раком молочной железы сообщили об «отсутствии значимых побочных эффектов», что позволяет предположить, что MPA не оказывает значимого прямого действия на Рецептор ГАМК А у человека даже в очень высоких дозах.

Стимуляция аппетита

Хотя МПА и близкородственный препарат мегестрола ацетат являются эффективными стимуляторами аппетита в очень высоких дозах, механизм их положительного воздействия на аппетит не совсем ясен. Однако считается, что возможно задействованы механизмы, связанные с глюкокортикоидами, цитокинами и, возможно, с анаболиками, и был замешан ряд последующих изменений, включая стимуляцию высвобождения нейропептида Y в гипоталамусе, модуляцию кальциевых каналов в вентромедиальном гипоталамусе. и ингибирование секреции провоспалительных цитокинов, включая IL-1α, IL-1β, IL-6 и TNF-α, действия, которые были связаны с повышением аппетита.

Другая деятельность

МР слабо стимулирует пролиферацию в MCF-7 рак молочной железы клеток в пробирке, действие, которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). Некоторые другие прогестины также активны в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон, в клинических исследованиях.

Фармакокинетика.

Абсорбция

На удивление мало исследований было проведено по фармакокинетике МПА при заместительных дозах в постменопаузе. Биодоступность МПА с пероральным введением составляет приблизительно 100%. Было обнаружено, что однократная пероральная доза МПА 10 мг с использованием радиоиммуноанализа приводит к пиковым уровням МПА от 1,2 до 5,2 нг / мл в течение 2 часов после приема. После этого уровни MPA снизились до 0,09–0,35 нг / мл через 12 часов после введения. В другом исследовании пиковые уровни MPA составляли от 3,4 до 4,4 нг / мл в течение 1-4 часов после перорального приема 10 мг MPA с использованием радиоиммуноанализа. Впоследствии уровни MPA упали до 0,3–0,6 нг / мл через 24 часа после приема. В третьем исследовании уровни MPA составляли от 4,2 до 4,4 нг / мл после пероральной дозы 5 мг MPA и 6,0 нг / мл после пероральной дозы 10 мг MPA, в обоих случаях также использовался радиоиммуноанализ.

Было обнаружено, что лечение женщин в постменопаузе МПА 2,5 или 5 мг / день в сочетании с эстрадиола валератом в течение двух недель быстро увеличивает уровни циркулирующего МПА, при этом стабильные концентрации достигаются через 3 дня, а пиковые концентрации происходят через 1,5-2 часа после приема внутрь. При 2,5 мг / день МПА уровни препарата составляли 0,3 нг / мл (0,8 нмоль / л) у женщин в возрасте до 60 лет и 0,45 нг / мл (1,2 нмоль / л) у женщин в возрасте 65 лет и старше, и при 5 мг / день МПА уровни составляли 0,6 нг / мл (1,6 нмоль / л) у женщин в возрасте до 60 лет и у женщин в возрасте 65 лет и старше. Следовательно, уровни препарата под кривой были в 1,6–1,8 раза выше у тех, кто был в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с теми, кто был в возрасте 60 лет или моложе. Таким образом, было обнаружено, что уровни MPA меняются с возрастом, и MPA может иметь повышенный риск побочных эффектов у пожилых женщин в постменопаузе. В этом исследовании уровни MPA оценивались с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС), более точного метода определения крови.

Таблетки МРА для приема внутрь можно вводить сублингвально, а не перорально. Ректальное введение MPA также изучалось.

При внутримышечном введении 150 мг микрокристаллического MPA в водной суспензии лекарство обнаруживается в кровотоке в течение 30 минут, концентрации в сыворотке крови меняются, но обычно плато составляет 1,0 нг / мл (2,6 нмоль / л) в течение 3 месяцев. После этого происходит постепенное снижение уровня МПА, и лекарство может быть обнаружено в кровотоке в течение 6-9 месяцев после инъекции. Размер частиц кристаллов MPA значительно влияет на скорость его всасывания в организм из локальных тканевых депо при использовании в виде микрокристаллической водной суспензии посредством внутримышечной инъекции. Кристаллы меньшего размера растворяются быстрее и быстрее абсорбируются, что сокращает продолжительность действия. Размеры частиц могут различаться в разных формах MPA, что может влиять на клиническую эффективность и переносимость.

Распределение

Связывание белков плазмы МПА составляет 88%. Он слабо связан с альбумином и не связан с глобулином, связывающим половые гормоны, или глобулином, связывающим кортикостероиды.

Метаболизм

Полувыведения МПА с помощью перорального введения было сообщено, как и 11,6 до 16,6 часов и 33 часов, в то время как период полувыведения с внутримышечной и подкожной инъекции микрокристаллической MPA в водной суспензии 50 и 40 дней, соответственно. Метаболизма МПА в основном с помощью гидроксилирования, в том числе в положениях C6β, С21, C2β и C1β, опосредованный главным образом через CYP3A4, но 3- и 5-дигидро и 3,5-тетрагидро метаболиты МПА также образуются. Деацетилирование MPA и его метаболитов (например, в медроксипрогестерон ) в значительной степени также наблюдалось в исследованиях на нечеловеческих приматах (от 30 до 70%). MPA и / или его метаболиты также метаболизируются посредством конъюгации. C6α метил и C17α ацетокси группы МПА сделать его более устойчив к метаболизму и обеспечивает большую биодоступность, чем оральный прогестерон.

Устранение

После внутривенного введения МПА выводится с мочой на 20–50% и с калом на 5–10%. Менее 3% дозы выводится в неконъюгированной форме.

Отношения уровень – эффект

При внутримышечном введении высокие уровни МПА в крови подавляют лютеинизирующий гормон и овуляцию в течение нескольких месяцев с сопутствующим снижением уровня прогестерона в сыворотке ниже 0,4 нг / мл. Овуляция возобновляется, когда уровень МПА в крови падает ниже 0,1 нг / мл. Уровень эстрадиола в сыворотке крови остается примерно 50 пг / мл в течение примерно четырех месяцев после инъекции (с диапазоном 10–92 пг / мл после нескольких лет использования), повышаясь, когда уровни MPA упадут ниже 0,5 нг / мл.

Приливы случаются редко, в то время как MPA обнаруживается на значительном уровне в крови в организме, а слизистая оболочка влагалища остается влажной и сморщенной. В эндометрий подвергается атрофии, с небольшими прямыми желез и стромы, который decidualized. Цервикальная слизь остается вязкой. Благодаря стабильному уровню в крови в течение длительного времени и многочисленным эффектам, препятствующим оплодотворению, MPA является очень эффективным средством контроля над рождаемостью.

Кривые время – концентрация

Уровни гормонов с ацетатом медроксипрогестерона

Химия

См. Также: Список прогестагенов, сложный эфир прогестагена, список сложных эфиров прогестагена, стероидные антиандрогены и список стероидных антиандрогенов.

МРА является синтетическим прегнан стероид и производное от прогестерона и 17 amp; alpha; гидроксипрогестерона. В частности, это 17α- ацетат эфир из медроксипрогестерона или 6α- метилированного аналога из гидроксипрогестерона ацетата. MPA химически известен как 6α-метил-17α-ацетоксипрогестерон или 6α-метил-17α-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион, и его общее название - сокращение от ацетата 6α-метил-17α-гидроксипрогестерона. МР тесно связан с другим производным 17α-гидроксипрогестерон, такими как ацетат хлормадинона, ципротерон ацетат и мегестролом ацетат, а также к медрогестону и нормегестрол ацетат. 9α-Фтормедроксипрогестерона ацетат (FMPA), C9α- фтор- аналог MPA и ингибитор ангиогенеза, эффективность которого на два порядка выше по сравнению с MPA, был исследован на предмет потенциального лечения рака, но никогда не поступал в продажу.

История

MPA был независимо открыт в 1956 году компаниями Syntex и Upjohn. Впервые он был представлен 18 июня 1959 г. компанией Upjohn в США под торговой маркой Provera (таблетки по 2,5, 5 и 10 мг) для лечения аменореи, метроррагии и повторного выкидыша. Внутримышечный состав MPA, теперь известный как DMPA (400 мг / мл MPA), был также представлен под торговой маркой Depo-Provera в 1960 году в США для лечения рака эндометрия и почек. MPA в сочетании с этинилэстрадиолом был представлен в 1964 году компанией Upjohn в США под торговой маркой Provest (таблетки 10 мг MPA и 50 мкг этинилэстрадиола) в качестве перорального контрацептива, но этот препарат был прекращен в 1970 году. в США под торговыми марками Provestral и Provestrol, тогда как Cyclo-Farlutal (или Ciclofarlutal) и Nogest-S были препаратами, доступными за пределами США, с другой дозировкой (5 мг MPA и таблетки этинилэстрадиола 50 или 75 мкг).

После разработки в конце 1950-х годов, DMPA впервые был оценен в клинических испытаниях на предмет использования в качестве инъекционного контрацептива в 1963 году. Upjohn запросил одобрение FDA для внутримышечного DMPA в качестве контрацептива длительного действия под торговой маркой Depo-Provera (150 мг / мл MPA.) в 1967 году, но заявление было отклонено. Однако этот состав был успешно представлен в странах за пределами Соединенных Штатов впервые в 1969 году и был доступен более чем в 90 странах мира к 1992 году. Апджон снова попытался получить одобрение FDA на использование DMPA в качестве контрацептива в 1978 году, и снова в 1983 году, но обе заявки потерпели неудачу, как и заявка 1967 года. Однако в 1992 году это лекарство было окончательно одобрено FDA под торговой маркой Depo-Provera для использования в противозачаточных целях. Подкожный состав DMPA был представлен в США в качестве противозачаточного средства под торговой маркой Depo-SubQ Provera 104 (104 мг / 0,65 мл MPA) в декабре 2004 года и впоследствии был одобрен для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом.

MPA также широко продается во всем мире под множеством других торговых марок, таких как Farlutal, Perlutex и Gestapuran, среди прочих.

Общество и культура

Родовые имена

Медроксипрогестерона ацетат - это общее название препарата и его INN, USAN, BAN и JAN, в то время как медроссипрогестерон - это DCIT, а медроксипрогестерон - DCF его свободной алкогольной формы. Он также известен как 6α-метил-17α-ацетоксипрогестерон ( MAP) или 6α-метил-17α-гидроксипрогестерон ацетат.

Торговые марки

MPA продается под большим количеством торговых марок по всему миру. Его самые основные торговые марки - это Provera в виде пероральных таблеток и Depo-Provera в виде водной суспензии для внутримышечных инъекций. Состав MPA в виде водной суспензии для подкожных инъекций также доступен в Соединенных Штатах под торговой маркой Depo-SubQ Provera 104. Другие торговые марки MPA, сформулированные отдельно, включают Farlutal и Sayana для клинического использования и Depo-Promone, Perlutex, Promone. -E и Veramix для ветеринарного применения. В дополнение к составам с одним лекарством, MPA продается в комбинации с эстрогенами CEE, эстрадиолом и эстрадиолвалератом. Торговые марки MPA в сочетании с CEE в качестве пероральных таблеток в разных странах включают Prempro, Premphase, Premique, Premia и Premelle. Торговые марки МПА в сочетании с эстрадиолом в виде таблеток для приема внутрь включают Индивина и Тридестра.

Доступность

Оральный MPA и DMPA широко доступны во всем мире. Пероральный MPA доступен как отдельно, так и в комбинации с эстрогенами CEE, эстрадиолом и эстрадиолвалератом. DMPA зарегистрирован для использования в качестве средства контроля над рождаемостью более чем в 100 странах мира. Комбинация вводимого МПА и ципионата эстрадиола одобрена для использования в качестве средства контроля рождаемости в 18 странах.

Соединенные Штаты

См. Также: Список прогестагенов, доступных в США.

По состоянию на ноябрь 2016 года МРА доступен в США в следующих составах:

  • Таблетки для приема внутрь: Аминь, Курретаб, Цикрин, Провера - 2,5 мг, 5 мг, 10 мг.
  • Водная суспензия для внутримышечного введения: Депо-Провера - 150 мг / мл (для контрацепции), 400 мг / мл (для рака)
  • Водная суспензия для подкожного введения: Depo-SubQ Provera 104-104 мг / 0,65 мл (для контрацепции)

Он также доступен в сочетании с эстрогеном в следующих составах:

  • Таблетки для приема внутрь: CEEs и MPA (Prempro, Prempro (Premarin, Cycrin), Premphase (Premarin, Cycrin 14/14), Premphase 14/14, Prempro / Premphase) - 0,3 мг / 1,5 мг; 0,45 мг / 1,5 мг; 0,625 мг / 2,5 мг; 0,625 мг / 5 мг

В то время как следующие составы были прекращены:

  • Таблетки для приема внутрь: этинилэстрадиол и МПА (Провест) - 50 мкг / 10 мг.
  • Водная суспензия для внутримышечного введения: эстрадиола ципионат и МПА (Lunelle) - 5 мг / 25 мг (для контрацепции)

Штат Луизиана разрешает сексуальным преступникам получать MPA.

Поколение

Прогестины в противозачаточных таблетках иногда группируются по поколениям. Хотя прогестины 19-нортестостерона последовательно сгруппированы по поколениям, прогестины прегнана, которые используются или использовались в противозачаточных таблетках, обычно не включаются в такую ​​классификацию или группируются просто как «разные» или «прегнаны». В любом случае, исходя из даты его введения в такие препараты в 1964 году, MPA можно было считать прогестином «первого поколения».

Полемика

За пределами США

  • В 1994 году, когда DMPA был одобрен в Индии, индийская газета « Экономический и политический еженедельник» сообщила, что «FDA, наконец, лицензировало препарат в 1990 году в ответ на опасения по поводу демографического роста в третьем мире и нежелания правительств стран третьего мира лицензировать препарат, не имеет лицензию в стране происхождения ". Некоторые ученые и женские группы в Индии продолжают выступать против DMPA. В 2016 году Индия ввела в систему общественного здравоохранения внутримышечный препарат DMPA-депо-медроксипрогестерон.
  • Канадская коалиция по Depo-Provera, коалиция профессиональных женских медицинских и пропагандистских групп, выступила против утверждения DMPA в Канаде. С момента утверждения DMPA в Канаде в 1997 году пользователи DMPA, у которых развился остеопороз, подали коллективный иск на сумму 700 миллионов долларов против Pfizer. В ответ Pfizer заявила, что выполнила свое обязательство по раскрытию и обсуждению рисков DMPA с канадским медицинским сообществом.
  • Клинические испытания этого лекарства на женщинах в Зимбабве вызвали споры в отношении нарушений прав человека и медицинских экспериментов в Африке.
  • Споры разгорелись в Израиле, когда правительство обвинили в предоставлении DMPA эфиопским иммигрантам без их согласия. Некоторые женщины утверждали, что им сказали, что это вакцина. Правительство Израиля отвергло обвинения, но поручило четырем организациям по поддержанию здоровья прекратить делать инъекции DMPA женщинам, «если есть малейшие сомнения в том, что они не поняли последствий лечения».

Соединенные Штаты

Относительно утверждения DMPA Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США была долгая и противоречивая история. Первоначальный производитель, Upjohn, неоднократно подавал заявки на одобрение. Консультативные комитеты FDA единогласно рекомендовали одобрение в 1973, 1975 и 1992 годах, как и профессиональный медицинский персонал FDA, но FDA неоднократно отказывало в одобрении. В конце концов, 29 октября 1992 года FDA одобрило DMPA для контроля рождаемости, который к тому времени использовался более 30 миллионами женщин с 1969 года и был одобрен и использовался почти 9 миллионами женщин в более чем 90 странах, включая Соединенное Королевство, Франция, Германия, Швеция, Таиланд, Новая Зеландия и Индонезия. В число спорных моментов вошли:

  • Испытания на канцерогенность на животных - DMPA вызывал у собак опухоли рака груди. Критики исследования утверждали, что собаки более чувствительны к искусственному прогестерону и что дозы были слишком высокими, чтобы их можно было экстраполировать на людей. FDA указало, что все вещества, канцерогенные для человека, также канцерогены для животных, и что, если вещество не является канцерогенным, оно не регистрируется как канцероген в высоких дозах. Уровни ДМПА, вызывающего злокачественные опухоли молочной железы у собак, в 25 раз превышали нормальный уровень прогестерона в лютеиновой фазе у собак. Это ниже, чем у собак, уровень прогестерона при беременности и зависит от вида. DMPA вызывал рак эндометрия у обезьян - 2 из 12 протестированных обезьян, это первые зарегистрированные случаи рака эндометрия у макак-резусов. Однако последующие исследования показали, что у людей ДМПА снижает риск рака эндометрия примерно на 80%. Говоря сравнительно об исследованиях канцерогенности лекарств на животных, член Бюро по лекарственным средствам FDA дал показания на слушании агентства DMPA: "... данные о животных для этого препарата вызывают большее беспокойство, чем для любого другого известного нам препарата. дано хорошо людям ".
  • Рак шейки матки в исследованиях Upjohn / NCI. В первых исследованиях на людях, зарегистрированных производителем и Национальным институтом рака, было обнаружено, что рак шейки матки увеличился в 9 раз. Однако многочисленные более крупные последующие исследования показали, что использование DMPA не увеличивает риск рака шейки матки.
  • Принуждение и отсутствие информированного согласия. Тестирование или использование DMPA было сосредоточено почти исключительно на женщинах в развивающихся странах и бедных женщинах в Соединенных Штатах, что поднимало серьезные вопросы о принуждении и отсутствии информированного согласия, особенно для неграмотных и умственно отсталых, которым в некоторых зарегистрированных случаях давали DMPA длительное время по причинам «менструальной гигиены», хотя они не были сексуально активными.
  • Исследование в Атланте / Грейди - Апджон изучал влияние DMPA в течение 11 лет в Атланте, в основном на чернокожих женщин, получавших государственную помощь, но не представил никаких необходимых отчетов о последующих действиях в FDA. Прибывшие в конце концов исследователи отметили, что исследования были дезорганизованы. Они обнаружили, что сбор данных был сомнительным, формы согласия и протокол отсутствовали; тем женщинам, чье согласие вообще было получено, не сообщали о возможных побочных эффектах. Женщинам, чьи известные медицинские условия указывали на то, что использование DMPA может поставить под угрозу их здоровье, давали Несколько женщин в исследовании умерли; некоторые от рака, но некоторые по другим причинам, например, из-за самоубийства из-за депрессии. Более половины из 13 000 женщин в исследовании были потеряны для последующего наблюдения из-за небрежного ведения записей ». Следовательно, данные этого исследования нельзя было использовать.
  • Обзор ВОЗ - В 1992 г. ВОЗ представила FDA обзор DMPA в четырех развивающихся странах. В Сети здравоохранения Национального женской и другие женские организации показали на слушаниях, что ВОЗ не является объективным, так как ВОЗ уже распределены УД в развивающихся странах. DMPA был одобрен для использования в Соединенных Штатах на основе обзора ВОЗ ранее представленных доказательств из таких стран, как Таиланд, доказательств, которые FDA сочло недостаточными и слишком плохо разработанными для оценки риска рака на предварительном слушании.
  • Институт Алана Гутмахера предположил, что одобрение США DMPA может повысить его доступность и приемлемость в развивающихся странах.
  • В 1995 году несколько женских групп здоровья обратились в FDA с просьбой наложить мораторий на DMPA и ввести стандартизированные формы информированного согласия.

Исследовать

DMPA был изучен Upjohn для использования в качестве инъекционного контрацептива, содержащего только прогестагены, у женщин в дозе 50 мг один раз в месяц, но дал плохой контроль цикла и не продавался для этого использования в этой дозировке. Комбинация DMPA и полиэстрадиолфосфата, эстрогена и пролекарства эстрадиола длительного действия, изучалась на женщинах в качестве комбинированного инъекционного контрацептива для использования внутримышечно один раз в три месяца.

Высокие дозы пероральной и внутримышечной монотерапии МПА изучались при лечении рака простаты, но оказалось, что она уступает монотерапии ципротерона ацетатом или диэтилстильбестролом. Высокие дозы перорального МПА изучались в сочетании с диэтилстильбэстролом и КЭЭ в качестве дополнения к терапии высокими дозами эстрогена для лечения рака простаты у мужчин, но не было обнаружено, что он обеспечивает лучшую эффективность, чем один диэтилстильбэстрол.

DMPA был изучен для использования в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива в сочетании с андрогенами / анаболическими стероидами тестостероном и нандролоном (19-нортестостерон) у мужчин. Однако он никогда не был одобрен для этого показания.

MPA был исследован InKine Pharmaceutical, Salix Pharmaceuticals и Пенсильванским университетом в качестве потенциального противовоспалительного препарата для лечения аутоиммунной гемолитической анемии, болезни Крона, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и язвенного колита, но клиническое развитие так и не было завершено. одобрен для этих показаний. Он был разработан в виде перорального препарата в очень высоких дозах и, как предполагалось, подавлял передачу сигналов провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 и фактор некроза опухоли альфа, с механизмом действия, который, как утверждается, был аналогичен кортикостероидам. Для этих показаний препарат MPA имел предварительные торговые марки Colirest и Hematrol.

Было обнаружено, что МПА эффективен при лечении маниакальных симптомов у женщин с биполярным расстройством.

Ветеринарное использование

MPA использовался для уменьшения агрессии и распыления у котов. Это может быть особенно полезно для контроля такого поведения у кастрированных котов. Лекарство можно вводить кошкам в виде инъекции один раз в месяц.

Смотрите также

Примечания

использованная литература

внешние ссылки

Последняя правка сделана 2024-01-02 04:51:44
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте