Клинические данные | ||
---|---|---|
Произношение | или | |
Торговые наименования | Тагамет, другие | |
Другие наименования | SKF-92334 | |
AHFS / Drugs.com | Монография | |
MedlinePlus | a682256 | |
Данные лицензии | ||
Беременность. категория |
| |
Способы применения. | По рот, внутримышечная инъекция, внутривенная инфузия | |
код ATC | ||
Правовой статус | ||
Правовой статус | ||
Фармакокинетические данные | ||
Биодоступность | 60–70% | |
Связывание с белками | 13–25% | |
Метаболизм | Печень | |
Метаболиты | • Циметидинсульфоксид. • Гидроксициметидин. • Гуанилмочевина циметидин | |
Начало действия | 30 минут | |
Период полувыведения | 123 минуты (~ 2 часа) | |
Продолжительность переменного тока ция | 4–8 часов | |
Экскреция | Моча | |
Идентификаторы | ||
Название IUPAC
| ||
Номер CAS | ||
PubChem CID | ||
IUPHAR / BPS | ||
DrugBank | ||
ChemSpider | ||
UNII | ||
KEGG | ||
ChEBI | ||
ChEMBL |
| |
ECHA InfoCard | 100.052.012 | |
Химические и физические данные | ||
Формула | C10H16N6S | |
Молярная масса | 252,34 г · моль | |
3D-модель (JSmol ) | ||
УЛЫБКИ
| ||
InChI
| ||
Циметидин, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Tagamet, является антагонист гистаминовых H2рецепторов, который ингибирует выработку желудочной кислоты. Он в основном используется для лечения изжоги и пептических язв.
. Разработка антагонистов H 2 рецепторов длительного действия с меньшим количеством лекарственных взаимодействий и побочных эффектов, таких как ранитидин и фамотидин снизили использование циметидина, и, хотя он все еще используется, циметидин больше не входит в число наиболее широко используемых антагонистов рецептора H 2..
Циметидин был разработан в 1971 году и начал коммерческое использование в 1977 году. Циметидин был одобрен в Соединенном Королевстве в 1976 году и был одобрен в Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов по рецептам в 1979 году.
Циметидин используется для подавления выработки желудочного сока и для лечения изжоги и пептические язвы.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что циметидин может быть эффективным при лечении обычных бородавок, но более тщательные двойные слепые клинические испытания показали, что он не более эффективен, чем плацебо.
Предварительные данные подтверждают полезную роль дополнительной терапии при колоректальном раке.
Циметидин подавляет активность АЛК-синтазы и, следовательно, может иметь некоторую терапевтическую ценность для профилактики и лечения острой порфирии атак.
Имеются некоторые данные, подтверждающие использование циметидина для лечения PFAPA.
Сообщенные побочные эффекты циметидина включают диарею, сыпь, головокружение, усталость, запор и мышечную боль, все из которых обычно легкие и преходящие. Сообщалось, что спутанность сознания может возникнуть у пожилых людей. Из-за гормонального воздействия циметидин редко может вызывать сексуальную дисфункцию, включая потерю либидо и эректильную дисфункцию и гинекомастию (0,1–0,2%) у мужчин при длительном лечении. Редко при лечении циметидином сообщалось о интерстициальном нефрите, крапивнице и ангионевротическом отеке. Циметидин также обычно связан с временным повышением активности аминотрансферазы ; гепатотоксичность встречается редко.
Циметидин кажется очень безопасным при передозировке, не вызывая симптомов даже при массивных передозировка (например, 20 г).
Из-за неселективного ингибирования ферментов цитохрома P450 циметидин имеет многочисленные лекарственные взаимодействия. Примеры конкретных взаимодействий включают следующее:
Механизм действия циметидина как антацида заключается в том, что он действует как гистаминовый H2рецептор антагонист. Было обнаружено, что он связывается с рецептором H 2 с K d 42 нМ.
Циметидин является мощный ингибитор некоторых ферментов цитохрома P450 (CYP450) , включая CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Препарат, по-видимому, в первую очередь ингибирует CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, из которых он описывается как умеренный ингибитор. Это примечательно, поскольку эти три изофермента CYP450 вовлечены в опосредованные CYP450 лекарственные биотрансформации ; однако CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 также участвуют в окислительном метаболизме многих широко используемых лекарств. В результате циметидин может вызывать большое количество фармакокинетических взаимодействий..
Сообщается, что циметидин является конкурентным и обратимым ингибитором некоторых ферментов CYP450, хотя механическое (самоубийство) необратимое ингибирование также было идентифицировано для ингибирования циметидином CYP2D6. Он обратимо ингибирует ферменты CYP450, связываясь непосредственно с комплексом гем - железо активного центра через один из его имидазол кольцо азота атомов, тем самым блокируя окисление других лекарств.
Было обнаружено, что циметидин обладает слабым антиандрогенная активность в высоких дозах. Он непосредственно и конкурентно противодействует рецептору андрогенов (AR), биологической мишени андрогенов как тестостерон и дигидротестостерон (DHT). Однако сродство циметидина к AR очень слабое; в одном исследовании он показал только 0,00084% аффинности анаболического стероида метриболона (100%) для AR человека (K i = 140 мкМ и 1,18 нМ соответственно). В любом случае, в достаточно высоких дозах циметидин продемонстрировал слабые, но значительные антиандрогенные эффекты у животных, включая антиандрогенное действие на вентральную предстательную железу крысы и мыши почки, снижение веса добавочные железы самцов, такие как предстательная железа и семенные пузырьки у крыс, и повышенные уровни гонадотропина у самцов крыс (из-за снижения отрицательная обратная связь по оси HPG андрогенами). В дополнение к антагонизму AR циметидин ингибирует 2- гидроксилирование эстрадиола (посредством ингибирования ферментов CYP450, которые участвуют в метаболической инактивации эстрадиола), что приводит к повышенный уровень эстрогена. Сообщалось также, что лекарство снижает биосинтез тестостерона и повышает уровень пролактина в отдельных описаниях случаев, эффекты, которые могут быть вторичными по отношению к повышению уровня эстрогена.
При типичных терапевтических уровнях циметидин либо не влияет, либо вызывает небольшое повышение концентрации циркулирующего тестостерона у мужчин. Любое повышение уровня тестостерона с циметидином было связано с потерей отрицательной обратной связи по оси HPG, которая возникает из-за антагонизма AR. При типичных клинических дозах, таких как те, которые используются для лечения язвенной болезни, частота гинекомастии (развитие груди) с циметидином очень низкая и составляет менее 1%. В одном исследовании с участием более 9000 пациентов, принимавших циметидин, гинекомастия была наиболее частой жалобой, связанной с эндокринной системой, но сообщалось только у 0,2% пациентов. Однако в высоких дозах, таких как те, которые используются для лечения синдрома Золлингера – Эллисона, может быть более высокая частота гинекомастии при приеме циметидина. В одном небольшом исследовании 20% -ная частота гинекомастии наблюдалась у 25 пациентов мужского пола с язвой двенадцатиперстной кишки, получавших циметидин 1600 мг / день. Симптомы появились через 4 месяца лечения и регрессировали в течение месяца после прекращения приема циметидина. В другом небольшом исследовании сообщалось, что циметидин вызывал изменения груди и эректильную дисфункцию у 60% из 22 мужчин, получавших его. Эти побочные эффекты полностью исчезли во всех случаях, когда мужчин перевели с циметидина на ранитидин. Исследование базы данных Соединенного Королевства исследований общей практики, содержащей более 80 000 мужчин, показало, что относительный риск гинекомастии у потребителей циметидина составлял 7,2 по сравнению с не -пользователи. У людей, принимавших циметидин в дозировке более 1000 мг или равной 1000 мг, риск гинекомастии более чем в 40 раз выше, чем у лиц, не принимающих его. Риск был самым высоким в период от 7 до 12 месяцев после начала приема циметидина. Считается, что гинекомастия, связанная с циметидином, возникает из-за блокады АР в груди, что приводит к действию эстрогена, которому не противодействуют андрогены в этой ткани, хотя повышенный уровень эстрогенов из-за ингибирования метаболизма эстрогенов является еще одним возможным механизм. Циметидин также был связан с олигоспермией (уменьшением количества сперматозоидов ) и сексуальной дисфункцией (например, снижением либидо, эректильной дисфункцией) у мужчин. в некоторых исследованиях, которые аналогичным образом связаны с гормонами.
В соответствии с очень слабой природой его антагонистической активности против AR циметидин показал минимальную эффективность при лечении андроген-зависимых состояний, таких как угри, гирсутизм (чрезмерный рост волос) и гиперандрогения (высокий уровень андрогенов) у женщин. Таким образом, его использование по таким показаниям не рекомендуется.
Циметидин быстро всасывается независимо от пути введения. оральная биодоступность циметидина составляет от 60 до 70%. начало действия циметидина при пероральном приеме составляет 30 минут, а пиковые уровни возникают в пределах от 1 до 3 часов. Циметидин широко распределен во всех тканях. Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и может вызывать эффекты в центральной нервной системе (например, головные боли, головокружение, сонливость ). Объем распределения циметидина составляет 0,8 л / кг у взрослых и от 1,2 до 2,1 л / кг у детей. Его связывание с белками плазмы составляет от 13 до 25% и, как утверждается, не имеет фармакологического значения. Циметидин подвергается относительно небольшому метаболизму, от 56 до 85% экскретируется без изменений. Он метаболизируется в печени в сульфоксид циметидина, гидроксициметидин и циметидин гуанилмочевины. Основным метаболитом циметидина является сульфоксид, на долю которого приходится около 30% экскретируемого материала. Циметидин быстро выводится с периодом полувыведения 123 минуты, или примерно 2 часа. Было сказано, что у него продолжительность действия от 4 до 8 часов. Лекарство в основном выводится с мочой.
Циметидин, одобренный FDA для подавления секреции желудочного сока, рекомендован для лечения ряда дерматологических заболеваний. Циметидин был прототипом антагониста гистаминовых H2рецепторов, из которого произошли более поздние представители этого класса. Циметидин стал кульминацией проекта лабораторий Smith, Kline and French (SKF) в Велвин-Гарден-Сити (ныне часть GlaxoSmithKline ) Джеймса У. Блэка, К. Робин Ганеллин и другие разработали антагонист гистаминовых рецепторов для подавления секреции желудочной кислоты. Это был один из первых препаратов, открытых с использованием подхода рационального дизайна. Сэр Джеймс У. Блэк получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1988 года за открытие пропранолола, а также ему приписывают открытие циметидина.
В то время (1964) было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, но также, что традиционные антигистаминные препараты не влияли на выработку кислоты. При этом ученые SKF также доказали существование гистаминовых H 2 рецепторов.
Команда SKF использовала рациональную структуру разработки лекарств, исходя из структуры гистамина - единственного лидера в разработке, поскольку о тогда еще гипотетическом рецепторе H 2 ничего не было известно. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель рецептора. Первым прорывом был N-гуанилгистамин, частичный антагонист рецептора H 208 2 33. Исходя из этого, модель рецептора была дополнительно уточнена и в конечном итоге привела к разработке буримамида, первого антагониста рецептора H 2. Буримамид, специфический конкурентный антагонист рецептора H 2, в 100 раз более мощный, чем N-гуанилгистамин, доказал существование рецептора H 2.
Буримамид все еще был недостаточно эффективен для перорального введения, и дальнейшая модификация структуры, основанная на модификации pKa соединения, привела к разработке метиамида. Метиамид был эффективным агентом; однако это было связано с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом. Было высказано предположение, что токсичность проистекает из группы тиомочевины, и подобные аналоги гуанидина исследовались до окончательного открытия циметидина. Это соединение было синтезировано в 1972 году и проверено на токсикологию к 1973 году. Оно прошло все испытания.
Циметидин впервые появился на рынке в Соединенном Королевстве в 1976 году и в США в августе 1977 года; Таким образом, от начала программы антагонистов рецептора H 2 до коммерциализации прошло 12 лет. К 1979 году Тагамет продавался более чем в 100 странах и стал самым продаваемым лекарственным средством, отпускаемым по рецепту, в США, Канаде и некоторых других странах. В ноябре 1997 года Американское химическое общество и Королевское химическое общество в Великобритании совместно признали эту работу вехой в открытии лекарств, обозначив ее Международной исторической химической достопримечательностью во время церемонии в исследовательском центре Научного парка New Frontiers SmithKline Beecham в Харлоу. Англия.
Коммерческое название «Tagamet» было выбрано путем объединения двух слов «an tag onist» и «ci met idine». После выхода на рынок лекарств США были одобрены два других антагониста рецептора H 2, ранитидин (Zantac, Glaxo Labs) и фамотидин (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.) Циметидин стал первым лекарством, объем продаж которого превысил 1 миллиард долларов в год, что сделало его первым препаратом-блокбастером.
В сделке, которая должна вступить в силу в 2012 году, GlaxoSmithKline продал Тагамет и 16 других препаратов. Prestige Brands.
Tagamet в настоящее время в значительной степени заменен ингибиторами протонной помпы для лечения пептических язв, но теперь он доступен в качестве безрецептурного лекарства от изжоги во многих странах.