Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | В одиночку: Динагест, Визан, Залкья. С EV : Натазия, Клайра. С EE : Валетт |
| Другие имена | DNG; Диеногестрил; Цианометилдиенолон; BAY 86-5258; Эндометрий; М-18575; MJR-35; SH-660; SH-T00660AA; СТС-557; ZK-37659; δ-17α-цианометил-19-нортестостерон; 17α-цианометилестра-4,9 (10) -диен-17β-ол-3-он; 17β-гидрокси-3-оксо-19-нор-17α-прегна-4,9-диен-21-нитрил |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Беременность. категория |
|
| Пути введения. | Внутрь |
| Класс препарата | Прогестаген ; Прогестин ; Стероидные антиандрогены |
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 90% |
| Связывание с белками | Альбумин : 90%. Свободный: 10% |
| Метаболизм | Печень (восстановление, гидроксилирование через CYP3A4, удаление цианометильной группы, конъюгация ) |
| Метаболиты | • 9α, 10β-Дигидро- DNG . • 3,5α-Тетрагидро- DNG . (Оба считаются неактивными) |
| Период полувыведения | 7,5–10,7 часов |
| Выведение | Моча |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
ECHA InfoCard 100.167.087  | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C20H25NO2 |
| Молярная масса | 311,425 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Плотность | 1,2 г / см |
| Точка плавления | от 210 до 218 ° C (от 410 до 424 ° F) (экспериментальная) |
| Точка кипения | 549 ° C (1020 ° F) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
Диеногест, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Visanne, представляет собой препарат прогестина, который используется в противозачаточных таблетках и для лечения эндометриоза <505.>. Он также используется в гормональной терапии менопаузы и для лечения обильных менструаций. Диеногест доступен как отдельно, так и в комбинации с эстрогенами. Его принимают внутрь.
Побочные эффекты диеногеста включают нарушения менструального цикла, головные боли, тошноту, болезненность груди, депрессия и угри и другие. Диеногест представляет собой прогестин или синтетический прогестоген и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона, биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон. Это уникальный прогестаген, сильно влияющий на матку. Лекарство обладает некоторой антиандрогенной активностью, которая может помочь улучшить андроген-зависимые симптомы, такие как угри, и не имеет других важных гормональная активность.
Диеногест был открыт в 1979 году и был представлен для медицинского применения в 1995 году. В период с 2007 по 2010 год были одобрены дополнительные препараты диеногеста. Его иногда называют «четвертым поколением». прогестин. Диеногест продается во всем мире. Он доступен как непатентованный препарат.
Диеногест используется в основном в Противозачаточные таблетки в сочетании с этинилэстрадиолом под торговой маркой Valette. Он также доступен в виде четырехфазных противозачаточных таблеток в сочетании с эстрадиола валератом, продается как Natazia в США и Qlaira в некоторых европейских странах и России.
Диеногест одобрен как самостоятельное лекарство под торговыми марками Visanne и Dinagest в различных странах, таких как Европа, Австралия, Япония, Сингапур и Малайзия для лечения эндометриоза. Было обнаружено, что он столь же эффективен, как агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (агонисты GnRH), такие как лейпрорелин, при лечении эндометриоза.
Противозачаточные таблетки, содержащие диеногест и эстрадиолвалерат, одобрены в США для лечения меноррагии (обильные менструальные кровотечения).
Диеногест используется в сочетании с эстрадиола валератом при лечении менопаузальных симптомов в некоторых странах, таких как Германия и Нидерланды..
Диеногест доступен как отдельно, так и в комбинации с эстрогенами. Доступны следующие составы:
Доступность этих препаратов зависит от страны (см. Доступность).
Противопоказания диеногеста включают активную венозную тромбоэмболию, предыдущее или текущее сердечно-сосудистое заболевание, диабет с сердечно-сосудистыми осложнениями, предыдущие или текущие тяжелые заболевания печени или опухоли, гормонозависимые раковые образования, такие как рак груди, и невыявленные вагинальные кровотечения.
Побочные эффекты, связанные с диеногестом, такие же, как и ожидаемые от гестагена. К ним относятся нарушения менструального цикла, головные боли, тошнота, болезненность груди, депрессия, угри, прибавка в весе, метеоризм и другие. Диеногест не вызывает андрогенных побочных эффектов и мало влияет на метаболические и липидные гемостатические параметры.
противозачаточные таблетки содержащие эстрадиола валерат / диеногест связаны со значительно повышенным риском венозной тромбоэмболии. Однако они связаны со значительно меньшим риском венозной тромбоэмболии, чем противозачаточные таблетки, содержащие этинилэстрадиол и прогестин.
В исследованиях безопасности проводилась оценка диеногеста. у женщин с эндометриозом в высоких дозах до 20 мг / день в течение до 24 недель и не оказывал клинически значимого воздействия на липидный обмен, ферменты печени, свертывающий система, или щитовидная железа метаболизм.
Диеногест метаболизируется в основном цитохромом P450 фермент CYP3A4, и по этой причине ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять степень воздействия диеногеста при одновременном применении с ним. (Список ингибиторов и индукторов CYP3A4 см. здесь.) Было обнаружено, что сильные ингибиторы CYP3A4 кетоконазол и эритромицин увеличивают воздействие диеногеста на величину до В 3 раза, в то время как сильный индуктор CYP3A4 рифампицин (рифампицин), как было обнаружено, уменьшал устойчивую и площадь под кривой концентрации диеногеста на 50%. и 80%, соответственно.
Диеногест обладает прогестагенной активностью, возможно, имеет некоторую антипрогестогенную активность и обладает антиандрогенная активность. Лекарство не взаимодействует с рецептором эстрогена, глюкокортикоидным рецептором или минералокортикоидным рецептором и, следовательно, не имеет эстрогенного, глюкокортикоид или антиминералокортикоид активность. Благодаря относительно высокой селективности в качестве прогестагена, диеногест может иметь благоприятные безопасность и переносимость по сравнению с различными другими прогестинами.
| Соединение | PR | AR | ER | GR | MR | SHBG | CBG | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Диеногест | 5 | 10 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
| 9α, 10β-Дигидродиеногест | 26 | 13 | ? | ? | ? | ? | ? | |
| 3α, 5α-Тетрагидродиеногест | 19 | 16 | ? | ? | ? | ? | ? | |
| Примечания: Значения даны в процентах (%). Ссылочные лиганды (100%) представляли собой промегестон для PR, метриболон для AR, эстрадиола для ER, дексаметазона для GR, альдостерон для MR, DHT для SHBG и кортизол для CBG. Источники: | ||||||||
Диеногест является агонистом рецептора прогестерона (PR) и, следовательно, является гестагеном. Он имеет относительно слабое сродство к PR in vitro в матке ткани человека, примерно на 10% от прогестерона <505.>. Однако, несмотря на низкое сродство к PR, диеногест обладает высокой прогестагенной активностью in vivo. Кроме того, хотя его метаболиты, такие как 9α, 10β-дигидродиеногест и 3α, 5α-тетрагидродиеногест, имеют большее сродство к PR, чем сам диеногест, лекарство не считается пролекарством ..
| Прогестаген | TFD . (мг / цикл) | OID . (мг / день) | TFD / OID . соотношение |
|---|---|---|---|
| Хлормадинона ацетат | 25 | 1,7 | 1,5 |
| Ципротерона ацетат | 20 | 1,0 | 2,0 |
| Диеногест | 6 | 1.0 | 0,6 |
| Норэтистерон | 120 | 0,4 | 30 |
| Норэтистерона ацетат | 50 | 0,5 | 10 |
| Norgestimate | 7 | 0,2 | 3,5 |
| Левоноргестрел | 5 | 0.06 | 8,3 |
| Дезогестрел | 2 | 0.06 | 3,3 |
| Гестоден | 3 | 0.04 | 7,5 |
| Дроспиренон | 50 | 2,0 | 2,5 |
| Номегестрола ацетат | 100 | 5,0 | 2,0 |
Диеногест был описан как «особый» прогестаген, обладает низкой или умеренной антигонадотропной эффективностью, но сильной или очень сильной эндометриальная эффективность. Что касается активности эндометрия, диеногест считается одним из самых сильных доступных прогестагенов. Высокая эндометриальная активность диеногеста лежит в основе его способности стабилизировать менструальный цикл в сочетании с этинилэстрадиолом или эстрадиола валератом (который имеет меньшее относительное воздействие на матку по сравнению с этинилэстрадиолом) в противозачаточных таблетках, а также его использование при лечении эндометриоза. Комбинация большинства других прогестинов с эстрадиолом или сложным эфиром эстрадиола, подобным эстрадиолвалерату, в качестве противозачаточных таблеток была неудовлетворительной из-за высокой частоты нерегулярных менструальных кровотечений. Это свойство, которое этинилэстрадиол не разделяет с эстрадиолом из-за его устойчивости к метаболизму в эндометрии и, следовательно, его более значительных относительных эффектов в этой части тела. В отличие от других прогестинов, благодаря своей высокой эффективности в отношении эндометрия, комбинация диеногеста с эстрадиола валератом в противозачаточных таблетках способна предотвратить прорывное кровотечение и уникально способна лечить сильное менструальное кровотечение. Также может иметь место отсутствие кровотечения отмены, иначе известного как «тихая менструация». Диеногест обладает антиовуляторной активностью, аналогичной таковой у производных 17α-гидроксипрогестерона, таких как ципротерона ацетат, но активность в отношении эндометрия намного выше и аналогична таковой у гонана <218.>19-нортестостерон прогестины, такие как левоноргестрел.
В отличие от других прогестагенов, за исключением случая его сильного воздействия на матку, диеногест не обладает антиэстрогенным действием и не обладает противодействовать положительным эффектам эстрадиола, например, в метаболической и сосудистой системе..
Диеногест показал некоторую возможную антипрогестагенную активность у одного животного биопроб при введении до, но не одновременно с прогестероном.
. Минимальная эффективная доза перорального диеногеста, необходимая для подавления овуляции, составляет 1 мг / день. Ингибирование овуляции диеногестом происходит главным образом за счет прямого периферического действия в яичнике по ингибированию фолликулогенеза, в отличие от центрального действия по ингибированию секреции гонадотропина. Пероральная терапия диеногестом 2 мг / день у женщин в пременопаузе с циклическим циклом снижала уровень прогестерона в сыворотке до ановуляторного, но циркулирующие уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона были не сильно пострадали. При этой дозировке уровни эстрадиола снижаются до уровней в ранней фолликулярной фазе примерно от 30 до 50 пг / мл. Таких уровней недостаточно для реактивации эндометриозов, но достаточно, чтобы избежать симптомов, подобных менопаузе, таких как приливы жара и потеря костной массы. Это контрастирует с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (аналоги GnRH), которые подавляют уровни эстрадиола до более низких концентраций и легко вызывают симптомы, похожие на менопаузальные.
Диеногест, по-видимому, оказывает аналогичные эффекты в груди в виде норэтистерона ацетата, и может аналогичным образом повышать риск рака груди при сочетании с эстрогеном у женщин в постменопаузе, хотя это еще не подтверждено клиническими исследованиями.
Уровни тестостерона с диеногестом 2, 5 или 10 мг / день, перорально 10 мг / день ципротерона ацетат или плацебо в здоровые молодые мужчины. Было обнаружено, что диеногест снижает уровень тестостерона у мужчин на 43% при приеме 2 мг / сутки, на 70% при 5 мг / сутки и на 81% при 10 мг / сутки. Подавление уровней тестостерона с помощью диеногеста 10 мг / день было сравнимо с таковым с 10 мг / день ацетатом ципротерона. В целом прогестагены способны подавлять уровень тестостерона у мужчин максимум примерно на 70-80% при достаточно высоких дозах.
Диеногест является одним из единственных производных 19-нортестостерона. прогестины, не обладающие андрогенными свойствами. Фактически, это фактически антагонист рецептора андрогена (AR), и, следовательно, он обладает антиандрогенной активностью. Антиандрогенная активность диеногеста в тесте Хершбергера составляет примерно от 30 до 40% от активности ципротерона ацетата. Он может улучшить андроген-зависимые симптомы, такие как угри и гирсутизм. Метаболиты диеногеста, такие как 9α, 10β- дигидродиеногест и 3α, 5α-тетрагидродиеногест проявляют большее сродство к AR, чем сам диеногест. Диеногест не имеет сродства к глобулину, связывающему половые гормоны (SHBG), и, следовательно, не вытесняет тестостерон или эстрадиол из этого белка плазмы или увеличить количество свободных фракций этих гормонов.
Диеногест не ингибирует или индуцирует CYP3A4, в отличие от многие другие родственные прогестины. Из-за этого он может иметь более низкую склонность к лекарственным взаимодействиям.
Диеногест слабо стимулирует пролиферацию MCF-7 рак груди клетки in vitro, действие, которое не зависит от классических PR и вместо этого опосредуется через мембранный компонент рецептора прогестерона -1 (PGRMC1). Некоторые другие прогестины также активны в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях.
Диеногест быстро всасывается при пероральном приеме . и имеет высокую биодоступность, составляющую примерно 90%. Пиковые уровни диеногеста возникают в течение примерно 2 часов после перорального приема. Фармакокинетика диеногеста линейна; Было обнаружено, что однократные пероральные дозы диеногеста приводят к максимальным уровням 28 нг / мл для 1 мг, 54 нг / мл для 2 мг, 101 нг / мл для 4 мг и 212 нг / мл для 8 мг. Соответствующие уровни площади под кривой составляли 306, 577, 1153 и 2293 нг / мл соответственно. Диеногест достигает постоянной концентрации в течение 6 дней непрерывного приема и не накапливается в организме. Связывание диеногеста с белками плазмы составляет 90%, при относительно высокой свободной фракции 10%. Он связывается исключительно с альбумином, без связывания с SHBG или кортикостероидсвязывающим глобулином. Отсутствие сродства диеногеста к SHBGконтрастирует с большинством других прогестинов 19-нортестостерона. объем распределения диеногеста относительно низкий - 40 л.
Диеногест метаболизируется в печени. Метаболические пути диеногеста включают восстановление его Δ- кето группы, гидроксилирование в основном через CYP3A4, удаление его C17α цианометильная группа и конъюгация. метаболиты диеногеста быстро выводятся и, как считается, в основном неактивны. период полувыведения диеногеста относительно короткий и составляет примерно 7,5-10,7 часов. Короткий период полужизни диеногеста по сравнению с другими прогестинами 19-нортестостерона объясняется его отсутствием связывания с SHBG и, следовательно, пролонгированием кровотока. Клиренс диеногеста составляет 3 л / ч. Он выводится в основном с мочой как в виде сульфата и конъюгатов глюкуронида, и в свободном виде стероида.
Диеногест, также известный как δ-17α-цианометил-19-нортестостерон или 17α-цианометилестра-4,9-диен-17β-ол-3-он, представляет собой синтетический эстран стероид и производное тестостерона. Он является членом группы прогестинов эстрана семейства 19-нортестостерон, но в отличие от других прогестинов 19-нортестостерона не является производным норэтистерона (17α-этинил-19 -нортестостерон). Это связано с тем, что он уникальным образом обладает цианометильной группой (т.е. нитрильной группой ) в положении C17α, а не обычной этинильной группой. Он также уникален среди всех прогестинов 19-нортестостерона тем, что он имеет двойную связь между положениями C9 и C10. Диеногест представляет собой цианометильное производное C17α анаболического андрогенного стероида (AAS) диенолон, а также цианометиловый аналог C17α метилдиенолона AAS (17α-метилдиенолон) и этилдиенолон (17α-этилдиенолон).
С зрения и структура-активность, цианометильная группа точки C17α диеногеста соответствует его уникальной антиандрогенной, не андрогенной активности по сравнению с другими прогестинами 19-нортестостерона. Утрата активировать AR также наблюдается у других производных возможностей C17α увеличенной длины, таких как топтерон (пропилтестостерон) (сравн. С AAS этилтестостероном и метилтестостероном. ) и аллилестренол (сравните с AAS этилэстренол ). Исследования со стероидами, подобными диеногесту (например, диенолону) показали, что введение двойных связей между положениями C9 и C10 связано с аналогичным / почти неизменным сродством к PR и AR. С другой стороны, двойная связь C9 (10) диеногеста, по-видимому, ингибирует метаболизм через 5α-редуктазу и / или 5β-редуктазу, которая является основной путь метаболизма других прогестинов 19-нортестостерона, таких как норэтистерон, норгестрел и этоногестрел, и это может служить для улучшения метаболической стабильности и эффективность диеногеста.
Диеногест был синтезирован в 1979 году в Йене, Германия под управлением Курта Ponsold, использовался назывался STS-557. Было обнаружено, что его эффективность была в 10 раз выше, чем у левоноргестрела. Первым продуктом на рынке, содержащим диеногест, была комбинированная противозачаточная таблетка (с этинилэстрадиолом) Valette, представленная в 1995 году и производимая Jenapharm. В 2007 году диеногест представлен как Динагест в Японии для лечения эндометриоза, и продемонстрировал он продавался по этому показанию, как Визанна в Европе и Австралии в декабре 2009 и апреле 2010, соответственно. Qlaira была представлена в Европе в 2009 году, а Natazia была представлена в Штатах в 2010 году.
Диеногест - это родовое название препарата и его МНН, USAN, BAN и JAN, а diénogest - его DCF. Он также известен своими синонимами диеногестрил и цианометилдиенолон, а также своими многочисленными бывшими кодовыми названиями развития, включая BAY 86-5258, M-18575, MJR-35, SH-660, SH-T00660AA, STS-557 и ZK-37659..
Диеногест продается в сочетании с эстрадиола валератом как противозачаточные таблетки, в основном под торговыми марками Natazia и Qlaira и в других странах. комбинация с этинилэстрадиолом в качестве противозачаточных таблеток в основном под торговой маркой Valette, хотя эти комбинации также продаются под множеством других торговых марок. В случае противозачаточных таблеток диеногеста и эстрадиола валерата эти другие торговые марки включают Gianda и Klaira. Диеногест также продается в комбинации с эстрадиола валератом для использования в гормональной терапии менопаузы под различными торговыми марками, включая Climodien, Climodiène, Estradiol Valeraat / Dienogest, Klimodien, lafamme, Lafleur, Mevaren, Valerix и Velbienne. Диеногест продается как самостоятельный препарат для лечения эндометриоза в основном под торговой маркой Visanne, но также доступны под торговыми марками Alondra, Dinagest, Disven, Visabelle и Visannette в различных странах.
Известная доступность диеногеста в странах по всему миру (по состоянию на август 2018 г.). Сам по себе диеногест является самостоятельным лекарством. EV представляет собой эстрадиолвалерат, а EE представляет собой этинилэстрадиол. Диеногест доступ как отдельно, так и в комбинации с этинилэстрадиолом и эстрадиолвалератом, широко во всем мире, включая, помимо прочего, Канаду, Европу, Латинская Америка и Юго-Восточная Азия. Он доступен как отдельное лекарство в Канаде, Европе, Латинской Америке, России, Австралии, Южной Африке, Грузии, Израиль, Япония, Южная Корея, Гонконг и Таиланд. В частности, он недоступен в качестве самостоятельного лекарства в США или Соединенном Королевстве.
Диеногест изучался как форма мужской гормональной контрацепции.. По состоянию на июль 2018 г. диеногест находится в фазе III клинических испытаний в Японии для лечения аденомиоза и дисменореи <505.>. Комбинация эстрадиола валерата и диеногеста находится в предварительной регистрации в Европе для лечения угрей. Диеногест также оценивается на предмет потенциального лечения нервной анорексии.
