Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Sinequan, Quitaxon, Aponal и другие |
| Другие названия | NSC-108160 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682390 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Пути. введения | Внутрь, местно, внутривенно, внутримышечно |
| Лекарственное средство класс | Трициклический антидепрессант (TCA) |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 13–45% ( в среднем 29%) |
| Связывание с белками | 76% |
| Метаболизм | Печень (CYP2D6, CYP2C19 ) |
| Метаболиты | Нордоксепин, глюкуронидные конъюгаты |
| Период полувыведения | Доксепин: 8–24 часа (в среднем 17 часов). Нордоксепин : 31 час |
| Выведение | Моча : ~ 50%. Кал : второстепенные |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| лиганд PDB | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C19H21NO |
| Молярная масса | 279,383 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
| (что это ?) | |
Доксепин - это лекарство, используемое для лечения большого депрессивного расстройства, тревожных расстройств, хронических крапивницы и проблемы со сном. При крапивнице это менее предпочтительная альтернатива антигистаминным препаратам. Он имеет умеренное или умеренное преимущество при проблемах со сном. Используется в качестве в крема от зуда, вызванного атопическим дерматитом или простым хроническим лишаем.
Общие побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, запор, тошнота и нечеткое зрение. Серьезные побочные эффекты могут включать самоубийство у лиц моложе 25 лет, манию и задержку мочи. отмены синдром при быстром снижении дозы. Использование во время беременности и грудного вскармливания обычно не рекомендуется. Доксепин - это трициклический антидепрессант (TCA). Пока неясно, как это работает для лечения депрессии, оно может повысить уровень норэпинефрина, а также блокирование гистамина, ацетилхолина и серотонина.
Доксепин был одобрен для медицинского применения в США в 1969 году. Он доступен как дженерик. Месячная поставка в Соединенном Королевстве стоит NHS как минимум 100 фунтов стерлингов по состоянию на 2019 год. В наших Штатах оптовая стоимость этой суммы составляет около 23 долларов США. В 2017 году это было 240-е место среди наиболее часто назначаемых в США, было выписано более двух миллионов рецептов.
Доксепин используется в качестве пилюли для лечения большого депрессивного расстройства, тревожных расстройств и хронических крапивницы, а также для краткосрочной помощи при нарушении сна после отхода ко сну (форма бессонница ). В качестве крема он используется для кратковременного лечения зуда, вызванного атопическим дерматитом или хроническим лишаем.
. В 2016 году Американский колледж врачей рекомендовал лечить бессонницу в первую очередь путем лечения сопутствующих заболеваний. затем с когнитивно-поведенческой терапией и изменениями поведения, а затем с лекарствами; доксепин был среди тех, которые рекомендовали для кратковременной помощи в поддержании сна на основании слабых доказательств. Рекомендации Американской академии медицины сна 2017 года, посвященные лечению лекарствами, были аналогичными. Обзор методов лечения бессонницы, проведенный AHRQ в 2015 году, дал аналогичные результаты.
Обзор 2010 года показал, что местный доксепин полезен для лечения зуда.
Обзор методов лечения хронической крапивницы в 2010 году показал, что доксепин был эффективен для лечения зуда. заменен лучшими препаратами, но все же иногда использовался в качестве лечения второй линии.
Известные противопоказания включают:
Рекомендуется применять его беременным и кормящим женщинам, предположить, что он может предположить негативное влияние на развитие плода. Однако известно, что он может проникать через плаценту, что он может проникнуть через плаценту. Доксепин секретируется грудным молоком, сообщалось о неонатальных случаях угнетения дыхания в связи с использованием доксепина матерью.
Профиль побочных эффектов доксепина может отличаться от Перечислите ниже в некоторых странах, где разрешено использовать его в гораздо меньших дозах (а именно, 3 мг и 6 мг).
Как и другие ТЦА, доксепин очень токсичен в случаях передозировки. Легкие симптомы включают сонливость, ступор, нечеткость зрения и чрезмерную сухость во рту. Более серьезные побочные эффекты включают угнетение дыхания, гипотонию, кому, судороги, сердечную аритмию и тахикардию. Задержка мочи, снижение моторики желудочно-кишечного тракта (паралитическая непроходимость кишечника), гипертермия (или гипотермия), гипертензия, расширение зрачков и гиперактивные рефлексы - другие возможные симптомы передозировки доксепина. Лечение передозировки, в основном, является поддерживающим и симптоматическим проведением проведения промывания желудка для уменьшения абсорбции доксепина. Также рекомендуются меры для предотвращения респираторной аспирации. Антиаритмические средства могут быть подходящей мерой для лечения сердечной аритмии, вызванной передозировкой доксепина. Медленное внутривенное введение физостигмина может обратить вспять некоторые токсические эффекты передозировки, такие как антихолинергические эффекты. Гемодиализ не рекомендуется из-за высокой степени связывания белка с доксепином. Мониторинг ЭКГ рекомендуется в течение нескольких дней после передозировкисепина из-за возможности нарушения сердечной проводимости.
Доксепин не следует использовать в течение 14 дней после использования ингибитора моноаминоксидазы (MAOI), например, фенелзин, из-за возможности развития гипертонического криза или серотонинового синдрома. Его применение у тех, кто принимает сильные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, дулоксетин, бупропион и хинидин не рекомендуются из-за возможности его накопления в отсутствии полной каталитической активности CYP2D6. Индукторы печеночных ферментов, такие как карбамазепин, фенитоин и барбитураты, не рекомендуются пациентам, получающим ТЦА, такие как доксепин, из-за возможности возникновения проблематично быстрого метаболизма доксепина. у этих людей. Симпатомиметические агенты могут усиливать действие ТЦА, например доксепина. Доксепин также может усиливать побочные эффекты антихолинергических агентов, таких как бензтропин, атропин и гиосцин (скополамин). Толазамид при использовании Взаимодействие с доксепином было связано со случаем тяжелой гипогликемии у пациента диабетом типа II. Циметидин может влиять на абсорбцию доксепина. Алкоголь может усиливать некоторые депрессивные эффекты доксепина на ЦНС. Доксепин может смягчить действие антигипертензивных средств. Совместное лечение депрессантами ЦНС, такими как бензодиазепины, может вызвать дополнительное угнетение ЦНС. Совместное лечение с гормонами щитовидной железы также может увеличить вероятность побочных вариантов.
Доксепин является трициклическим антидепрессантом (ТЦА). Он действует как ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI) (ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина ), с дополнительным антиадренергическая, антигистаминная, антисеротонинергическая и антихолинергическая активность.
| Ki(нМ) | Виды | Ссылка | |
|---|---|---|---|
| SERT | 68–95. 210 (IC50 ) | Человек | . |
| NET | 30–58. 13 (IC50) | Человек | . |
| DAT | >10,000. 4600 (IC50) | Человек | . |
| 5-HT 1A | 276 | Человек | |
| 5-HT 2A | 11–27 | Человек | |
| 5-HT 2B | ND | ND | ND |
| 5-HT 2C | 200. 8,8 | Человек. Крыса | . |
| 5-HT 3 | ND | Человек | |
| 5-HT6 | 136 | Крыса | |
| 5-HT7 | ND | ND | ND |
| α1 | 24 | Человек | |
| α1B | 12 | Человек | |
| α2A | 1100–1270 | Человек | |
| α2B | 28 | Человек | |
| α2C | 96 | Человек | |
| D2 | 360 | Человек | |
| H1 | 0,09–1,23 | Человек | |
| H2 | 174 | Человек | |
| H3 | 39,800 | Человек | |
| H4 | 15,100 | Человек | |
| МАЧ | 2 3–80 | Человек | |
| M1 | 18–38 | Человек | |
| M2 | 160–230 | Человек | |
| M3 | 25–52 | Человек | |
| M4 | 20–82 | Ху человек | |
| M5 | 5,6–75 | Человек | |
| hERG | 6,500 (IC50 ) | Человек | |
| Значения K i, если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. | |||
Доксепин является ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина или ингибитором обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI), и имеет дополнительные антиадренергические, антигистаминные, антисеротонинергические и антихолинергические активности. Это, в частности, антагонист рецепторов гистамина H1 и H2, серотонина 5-HT 2A и 5- HT 2C рецепторы, α1-адренергический рецептор и мускариновые рецепторы ацетилхолина (M1 –M5 ). Как и другие трициклические антидепрессанты, доксепин часто назначают в качестве альтернативы лекарствам СИОЗС. Доксепин также является эффективным блокатором мощозависимыми натриевыми каналами, и считается, что это действие связано с летальностью при передозировке, так и с его эффективностью в качестве анальгетика ( в том числе для лечения невропатической боли и в качестве местного анестетика ). Эффективность доксепина с точки зрения его антагонизма к рецепторам, в частности, следующая:
На основании значений IC50 для ингибирования обратного захвата моноаминов доксепин относительно селективен в отношении ингибирования обратного захвата норадреналина с гораздо более слабым действием на серотонин. транспортер. Хотя существует значительный эффект, имеет место на одном из специфических сайтов серотонинергического связывания, подтипе серотонинового рецептора 5-HT 2A. На обратный захват дофамина влияние незначительно.
Основной метаболит доксепина, нордоксепин (десметилдоксепин), фармакологически активен аналогично, но по сравнению с доксепином намного больше селективный как ингибитор обратного захвата норэпинефрина. В целом, деметилированные варианты третичного амина ТЦА, такие как доксепин, которые являются гораздо мощными ингибиторами обратного захвата норадреналина, являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и менее сильными по своей антиадренергической, антиадренергической, антиадренергической и антихолинергической активности.
Дозы антидепрессанта доксепина составляют от 25 до 300 мг / день, хотя обычно они превышают 75 мг / день. Дозы антигистаминных препаратов, в том числе для дерматологических целей и в качестве седативных / снотворных средств при бессоннице, считается от 3 до 25 мг, хотя для бессонницы применялись более высокие дозы от 25 до 50 мг, а в некоторых случаях даже до 150 мг. В низких дозах, ниже 25 мг, доксепин является чистым антигистаминным средством и обладает более сильным седативным эффектом. При дозах антидепрессанта выше 75 мг доксепин оказывает стимулирующее действие с антиадренергическим, антисеротонинергическим и антихолинергическим действием, и эти действия способствуют его побочным эффектом.
Доксепин представляет собой смесь из (E) и (Z) стереоизомеры с приблизительным использованием 85:15. Когда был разработан доксепин, не было предпринято никаких попыток разделить или сбалансировать смесь после ее синтез, что привело к асимметричному использованию. (Z) -доксепин более активен как ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, чем (E) -доксепин. Селективность доксепина в отношении обратного захвата норэпинефрина по сравнению с селективностью серотонина, вероятно, обусловлена 85% -ным присутствием (E) -доксепина в смесях. Большинство других ТЦА третичных аминов, таких как амитриптилин и имипрамин, не проявляют EZ-изомерию или подобную асимметрию смеси и соответствующие сравнительно более сбалансированными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина.
| Лекарственное средство | H1 | mACh | Соотношение |
|---|---|---|---|
| Амитриптилин | 1,1 | 18 | 1 : 16 |
| Амоксапин | 25 | 1000 | 1:40 |
| Кломипрамин | 31 | 37 | 1: 1,2 |
| Дезипрамин | 110 | 196 | 1: 1,8 |
| Досулепин | 4,0 | 38 | 1: 9,5 |
| Доксепин | 0,24 | 83 | 1: 346 |
| Имипрамин | 11 | 91 | 1: 8,3 |
| Лофепрамин | 360 | 67 | 1: 0,2 |
| Мапротилин | 2,0 | 560 | 1: 280 |
| Миансерин | 0,40 | 820 | 1: 2050 |
| Миртазапин | 0,14 | 670 | 1: 4786 |
| Нортриптилин | 10 | 149 | 1:15 |
| Протриптилин | 25 | 25 | 1: 1 |
| Тримипрамин | 0,27 | 58 | 1: 215 |
| Значения: K я (нМ). | |||
Доксепин - сильнодействующий антигистаминный препарат, и это его самое сильное действие. Фактически, доксепин считается наиболее или одним из наиболее сильных доступных антагонистов H 1, в этом при одном исследовании было обнаружено in vitro Ki0,17 нМ. Он является наиболее сильным и селективным антагонистом рецептора H 1 среди ТЦА (хотя тетрациклический антидепрессант (TeCA) миртазапин немного более эффективен) и другие седативные препараты. антигистаминные препараты, например, сверхсчетчик дифенгидрамин (Ki= 16 нМ) и доксиламин (Ki= 42 нМ), демонстрируют гораздо более низкое сродство к этому рецептору по сравнению. Аффинность доксепина к рецептору H 1 намного больше, чем его сродство к другим сайтам, и для антидепрессивного действия необходимы от 10 до 100 более высоких доз. В соответствии с этим, хотя его часто называют «грязным лекарством» из-за его очень беспорядочного профиля связывания, доксепин действует как высокоселективный антагонист рецептора H 1 в очень низких дозах (менее 10 мг; обычно от 3 до 6 мг). В этих дозах он, в частности, не имеет клинически значимых антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту или когнитивное / ухудшение памяти, в отличие от большинства других седативных антигистаминных препаратов, а также не имеет действие на другие рецепторы, такие как адренергические и серотониновые рецепторы.
Антагонизм доксепина к рецепторам H 1 ответственен за его снотворное действие и его эффективность при лечении бессонницы в низких дозах. Частота побочных эффектов доксепина и его безопасность в этих дозах были аналогичны таковым для плацебо в клинических испытаниях ; наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и сонливость / седативный эффект, оба с частотой менее 5%. Другие побочные эффекты, иногда связанные с антигистаминными препаратами, включая дневную седацию, повышение аппетита и увеличение веса, не наблюдались. Клинические доказательства применения антагонистов рецептора H 1 и ТЦА для лечения бессонницы демонстрируют смешанную эффективность и ограничены по качеству из-за таких недостатков, как небольшой размер выборки и плохая возможность обобщения. Однако доксепин - уникальное и заметное исключение; он был хорошо изучен при лечении бессонницы и показывает устойчивые преимущества с превосходной переносимостью и безопасностью. Помимо дифенгидрамина и доксиламина, которые имеют историческое признание в качестве снотворных средств, доксепин является единственным антагонистом рецептора H 1, который специально одобрен для лечения бессонницы в США.
The величина эффекта очень низких доз доксепина при лечении бессонницы варьируется от малых до средних. К ним относятся субъективные и объективные измерения поддержания сна, продолжительности сна и эффективности сна. И наоборот, очень низкие дозы доксепина показывают относительно слабое влияние на засыпание и существенно не отличаются от плацебо по этому показателю. Этим они отличаются от снотворных бензодиазепинов и небензодиазепиновых (Z-наркотиков ), которые дополнительно эффективны в улучшении латентного периода засыпания. Однако это также контрастирует с более высокими дозами доксепина (от 50 до 300 мг / день), которые, как было обнаружено, значительно сокращают латентное время до начала сна. Положительная зависимость доза-ответ по показателям сна наблюдалась для доз доксепина от 1 до 6 мг в клинических исследованиях, тогда как частота побочных эффектов оставалась постоянной в этом диапазоне доз как у молодых, так и у пожилых людей. Однако частота побочных эффектов увеличивалась с увеличением продолжительности лечения. Было обнаружено, что доза доксепина всего лишь 1 мг / день значительно улучшает большинство оцененных показателей сна, но, в отличие от доз 3 и 6 мг / день, не может улучшить время бодрствования во время сна. Это, наряду с большей величиной эффекта при более высоких дозах, вероятно, послужило основанием для одобрения доз доксепина 3 и 6 мг при бессоннице, а не дозы 1 мг.
При очень низких дозах доксепин оказывает не показаны эффекты отмены или отмены, ни отскок бессонницы. Устойчивая эффективность без явной переносимости была продемонстрирована в клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель. Это, по-видимому, контрастирует с безрецептурными антигистаминными средствами, такими как дифенгидрамин и доксиламин, и всеми другими антигистаминными препаратами первого поколения, которые связаны с быстрым развитием толерантности и зависимости (через день 3 или 4 непрерывного приема) и потеря снотворного эффекта. По этой причине, в отличие от доксепина, они не рекомендуются для лечения хронической бессонницы и рекомендуются только для краткосрочного лечения (например, 1 неделя). Не совсем понятно, почему доксепин и антигистаминные препараты первого поколения различаются в этом отношении, но было высказано предположение, что это может быть связано с отсутствием селективности для H 1 рецептор последнего или может иметь отношение к применению оптимальных доз. В отличие от доксепина в очень низких дозах, большинство антигистаминных препаратов первого поколения также обладают выраженной антихолинергической активностью, а также сопутствующими побочными эффектами, такими как сухость во рту, запор, задержка мочи и путаница. Это особенно верно в отношении пожилых людей, и антигистаминные препараты с сопутствующим антихолинергическим действием не рекомендуются взрослым старше 65 лет. Антихолинергическая активность может заметно влиять на способствующие сну эффекты блокады рецепторов H 1.
Антагонизм H 1, 5-HT 2A, 5-HT 2C и α 1 -адренергических рецепторов Считается, что он способствует сну и отвечает за седативный эффект ТЦА, в том числе доксепина. Хотя доксепин является селективным в отношении рецептора H 1 в дозах ниже 25 мг, блокада серотониновых и адренергических рецепторов также может быть вовлечена в снотворное действие доксепина в более высоких дозах. Однако, в отличие от очень низких доз доксепина, возвратная бессонница и дневная седация встречаются значительно чаще, чем плацебо при умеренных дозах (от 25 до 50 мг / день) препарата. Кроме того, одно исследование показало, что, хотя такие дозы доксепина первоначально улучшали показатели сна, большинство преимуществ было потеряно при длительном лечении (к 4 неделям). Однако из-за ограниченности данных необходимы дополнительные исследования потенциальной переносимости и отмены умеренных доз доксепина. При этих дозах доксепина часто наблюдались сухость во рту, антихолинергический эффект (71%) и другие побочные эффекты, такие как головная боль (25%), повышение аппетита (21%) и головокружение (21%).) также часто наблюдались, хотя эти побочные эффекты не были значительно более частыми, чем при применении плацебо в рассматриваемом исследовании. В любом случае, взятые вместе, более высокие дозы доксепина, чем очень низкие, связаны с увеличением количества побочных эффектов, а также очевидной потерей снотворной эффективности при длительном лечении.
Доксепин в дозе 25 мг / сут. день в течение 3 недель снижает уровень кортизола на 16% у взрослых с хронической бессонницей и увеличивает выработку мелатонина на 26% у здоровых добровольцев. У лиц с нейроэндокринной дисрегуляцией в виде ночного дефицита мелатонина, предположительно из-за хронической бессонницы, было обнаружено, что очень низкие дозы доксепина восстанавливают уровни мелатонина до почти нормальных значений после 3 недель лечения. Эти данные свидетельствуют о том, что нормализация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и циркадного цикла сна-бодрствования может быть задействована в благотворном влиянии доксепина на сон и бессонницу.
Доксепин был идентифицирован как ингибитор CYP2D6 in vivo в исследовании пациентов-людей, получавших лечение от 75 до 250 мг / день при депрессии. Хотя доксепин значительно изменил метаболические соотношения для спартеина и его метаболитов, доксепин не преобразовал ни у одного из пациентов в другой фенотип метаболизатора (например, от обширного до среднего или плохого). Тем не менее, ингибирование CYP2D6 доксепином может иметь клиническое значение.
| Параметры | Доксепин | Нордоксепин |
|---|---|---|
| Tmax (часы) | Среднее значение: 2,9. Диапазон: 2–4 | Среднее значение: ND. Диапазон: 2–10 |
| Cмакс (нг / мл) | Среднее значение: ND. Диапазон: 8,8–45,8 | Среднее значение: 9,7. Диапазон: 4,8–14,5 |
| VD (л / кг) | 20 | ND |
| Связывание с белками | 76 % | ND |
| t1/2 (часы) | Среднее значение: 17. Диапазон: 8–24 | Среднее значение: 31. Диапазон: ND |
| Метаболический. ферменты | Основные: CYP2D6, CYP2C19. Второстепенные: CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 | |
| Метаболические. пути | N-Деметилирование, N- окисление, гидроксилирование, глюкуронирование | |
Доксепин хорошо себя чувствует- абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, но от 55 до 87% подвергается метаболизму первого про хождения в печени, в результате чего получается среднее значение пероральная биодоступность примерно 2 9%. После однократного приема очень низкой дозы 6 мг пиковые уровни доксепина в плазме составляют 0,854 нг / мл (3,06 нмоль / л) через 3 часа без еды и 0,951 нг / мл (3,40 нмоль / л) через 6 часов с едой. Концентрация доксепина в плазме крови с дозами антидепрессанта намного выше, от 50 до 250 нг / мл (от 180 до 900 нмоль / л). Площадь под кривой уровни препарата значительно увеличиваются при его приеме с пищей.
Доксепин широко распределяется по всему телу и примерно на 80% связывается с белками плазмы, особенно с альбумин и α1-кислый гликопротеин.
Доксепин экстенсивно метаболизируется в печени посредством окисления и N - деметилирование. Его метаболизм в высокой степени стереоселективен. По данным исследования in vitro, основными ферментами, участвующими в метаболизме доксепина, являются ферменты цитохрома P450 CYP2D6 и CYP2C19., причем CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4 также задействованы в меньшей степени. Основной активный метаболит доксепина, нордоксепин, в основном формируется CYP2C19 (вклад>50%), в то время как CYP1A2 и CYP2C9 участвуют в меньшей степени, а CYP2D6 и CYP3A4 не участвуют. И доксепин, и нордоксепин гидроксилированы в основном CYP2D6, и доксепин и нордоксепин также трансформируются в конъюгаты глюкуронида . Период полувыведения доксепина составляет около 15–18 часов, а у нордоксепина - около 28–31 часов. До 10% лиц европеоидной расы демонстрируют существенно сниженный метаболизм доксепина, что может привести к 8-кратному повышению концентрации препарата в плазме по сравнению с нормой.
Нордоксепин является смесь стереоизомеров (E) и (Z) аналогично доксепину. В то время как фармацевтический доксепин поставляется в смеси (E) - и (Z) -стереоизомеров в соотношении приблизительно 85:15, и концентрации доксепина в плазме остаются примерно такими же, как это соотношение при лечении, уровни (E) - и (Z) -стереоизомеры нордоксепина из-за стереоселективного метаболизма доксепина ферментами цитохрома P450 составляют примерно 1: 1.
Доксепин удаляется преимущественно в моча и преимущественно в форме глюкуронидных конъюгатов, менее 3% дозы выводится без изменений в виде доксепина или нордоксепина.
Поскольку доксепин в основном метаболизируется CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, генетические вариации в генах, кодирующих эти ферменты, могут повлиять на его метаболизм, что приведет к изменению концентраций препарата в организме. Повышенные концентрации доксепина могут увеличить риск побочных эффектов, включая антихолинергические и побочные эффекты нервной системы, в то время как снижение концентрации может снизить эффективность препарата.
Людей можно разделить на различные типы метаболизаторов цитохрома P450 в зависимости от того, какие генетические вариации они несут. Эти типы метаболизаторов включают слабые, промежуточные, экстенсивные и сверхбыстрые метаболизаторы. Большинство людей являются активными метаболизаторами и имеют «нормальный» метаболизм доксепина. Слабые и промежуточные метаболизаторы снижают метаболизм препарата по сравнению с экстенсивными метаболизаторами; Пациенты с этими типами метаболизаторов могут иметь повышенную вероятность возникновения побочных эффектов. Ультрабыстрые метаболизаторы расщепляют доксепин намного быстрее, чем экстенсивные метаболизаторы; Пациенты с этим типом метаболизатора могут иметь больше шансов столкнуться с фармакологической неудачей.
В исследовании оценивался метаболизм однократной пероральной дозы 75 мг доксепина у здоровых добровольцев с генетическим полиморфизмом ферментов CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19. У CYP2D6 экстенсивных, промежуточных и слабых метаболизаторов средняя скорость клиренса (E) -доксепина составляла 406, 247 и 127 л / час соответственно (разница между экстенсивным и плохим ~ 3 раза). Кроме того, биодоступность (Е) -доксепина была примерно в 2 раза ниже у экстенсивных метаболизаторов CYP2D6, чем у слабых метаболизаторов CYP2D6, что указывает на значительную роль CYP2D6 в метаболизме первого прохождения (E) -доксепина. Клиренс (E) -доксепина в CYP2C9 медленных метаболизаторах также был значительно снижен при 238 л / час. CYP2C19 участвует в метаболизме (Z) -доксепина со скоростью клиренса 191 л / час у интенсивных метаболизаторов CYP2C19 и 73 л / час у слабых метаболизаторов (разница в ~ 2,5 раза). кривая (0–48 часов) уровни нордоксепина зависели от генотипа CYP2D6 со средними значениями 1,28, 1,35 и 5,28 нМ • л / час у CYP2D6 с экстенсивным, промежуточным и слабым метаболизмом соответственно (разница между экстенсивным и бедным ~ 4 раза). В совокупности метаболизм доксепина, по-видимому, в высокой степени стереоселективен, а генотип CYP2D6 оказывает большое влияние на фармакокинетику (E) -доксепина. Более того, слабые метаболизаторы CYP2D6, а также пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP2D6 (которые потенциально могут превращать активный метаболизатор CYP2D6 в слабый метаболизатор), могут иметь повышенный риск побочных эффектов доксепина из-за более медленного выведения препарата. 225>
В другом исследовании оценивался метаболизм доксепина и нордоксепина у CYP2D6 сверхбыстрых, экстенсивных и слабых метаболизаторов после однократной пероральной дозы 75 мг. Они обнаружили более чем 10-кратные различия в общей экспозиции доксепина и нордоксепина между различными группами. The researchers suggested that in order to achieve equivalent exposure, based on an average dose of 100%, the dosage of doxepin might be adjusted to 250% in ultra-rapid metabolizers, 150% in extensive metabolizers, 50% in intermediate metabolizers, and 30% in poor metabolizers.
Doxepin is a tricyclic compound, specifically a dibenzoxepin, and possesses three rings fused together with a side chain attached in its chemical structure. It is the only TCA with a dibenzoxepin ring system to have been marketed. Doxepin is a tertiary amine TCA, with its side chain -demethylated metabolite nordoxepin being a secondary amine. Other tertiary amine TCAs include amitriptyline, imipramine, clomipramine, dosulepin (dothiepin), and trimipramine. Doxepin is a mixture of (E) and (Z) stereoisomers (the latter being known as cidoxepin or cis-doxepin) and is used commercially in a ratio of approximately 85:15. The chemical name of doxepin is (E/Z)-3-(dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amine and its free base form has a chemical formula of C19H21NO with a molecular weight of 279.376 g/mol. The drug is used commercially almost exclusively as the hydrochloride salt ; the free base has been used rarely. The CAS Registry Number of the free base is 1668-19-5 and of the hydrochloride is 1229-29-4.
Doxepin was discovered in Germany in 1963 and was introduced in the United States as an antidepressant in 1969. It was subsequently одобрено в США в очень низких дозах для лечения бессонницы в 2010 году.
Доксепин - это родовое название наркотика на английском и немецком и его INN и BAN, в то время как гидрохлорид доксепина представляет собой его США, USP, BANM и JAN. Его общее название на испанском и итальянском и его DCIT - doxepina, на французском и его DCF - доксепин, а в латинском - доксепин.
Цис- или (Z) стереоизомер доксепина известен как цидоксепин, и это его МНН, а гидрохлорид цидоксепина - это его USAN.
Он был представлен под торговыми марками Quitaxon и Aponal компаниями Boehringer и Sinequan. от Pfizer.
По состоянию на октябрь 2017 г. доксепин продается под многими торговыми марками по всему миру: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxiderm, Flake, Gilex., Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Noctaderm, Oxpin, Patoderm, Prudoxin, Qualiquan, Quitaxon, Sagalon, Silenor, Sinepin, Sinequan, Sinquan и Zonalon. Он также продается как комбинированный препарат с левоментолом под торговой маркой Doxure.
Пероральные формы доксепина FDA -утверждено для лечения депрессии и бессонницы, поддерживающей сон, а его составы для местного применения одобрены FDA для краткосрочного лечения некоторых кожных кожных заболеваний. В то время как в Австралии и Соединенном Королевстве единственными разрешенными показаниями являются лечение большой депрессии и зуда при экземе, соответственно.
По состоянию на 2017 год не было достоверных доказательств того, что местный доксепин был полезен для лечения локализованной невропатической боли. Цидоксепин находится в разработке Elorac, Inc. для лечения хронической крапивницы (крапивница). По состоянию на 2017 год он находится в фазе II клинических испытаний по этому показанию. Препарат также исследовался для лечения аллергического ринита, атопического дерматита и контактного дерматита, но разработка по этим показаниям была прекращена.
Доксепин находился в стадии разработки Winston Pharmaceuticals в виде интраназального препарата для лечения головной боли. По состоянию на август 2015 года он находился в фазе II клинических испытаний по этому показанию.
