Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговые наименования | Elavil, другие |
| Другие названия | Амитриптилин; Амитриптилин; Амитриптилин; Амитриптилин; МК-230; Н-750; Ro 4-1575 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682388 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутрь, внутримышечно |
| Класс препарата | Трициклический антидепрессант (TCA) |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 30–60% |
| Связывание с белками | 96% |
| Метаболизм | Печень (CYP2D6, CYP2C19) |
| Метаболиты | нортриптилин |
| Период полувыведения | 10–50 часов |
| Выведение | Моча |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.000.038  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C20H23N |
| Молярная масса | 277,411 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Точка плавления | 188 ° C (370 ° F) |
SMILES
| |
InChI
| |
Амитриптилин, продаваемый под торговой маркой Elavil среди других, является лекарством, в основном используемым для лечения ряда психических заболеваний.. К ним относятся большое депрессивное расстройство и тревожные расстройства, реже синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и биполярное расстройство. Другие применения включают профилактику мигрени, лечение невропатической боли, такой как фибромиалгия и постгерпетическая невралгия, и реже бессонница. Он относится к классу трициклических антидепрессантов (TCA), и его точный механизм действия неясен. Амитриптилин принимают внутрь.
Общие побочные эффекты включают помутнение зрения, сухость во рту, низкое кровяное давление при стоянии, сонливость и запор. Серьезные побочные эффекты могут включать судороги, повышенный риск суицида у лиц младше 25 лет, задержку мочи, глаукому и ряд проблем с сердцем.. Его нельзя принимать вместе с ингибиторами МАО или лекарством цизаприд. Амитриптилин может вызвать проблемы при приеме во время беременности. кормление грудью кажется относительно безопасным.
Амитриптилин был открыт в 1960 году и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1961 году. Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Он доступен в виде дженерика. В 2017 году это было 87-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США, было выписано более девяти миллионов рецептов.
Амитриптилин используется для ряда медицинские состояния, включая большое депрессивное расстройство (MDD). Некоторые данные свидетельствуют о том, что амитриптилин может быть более эффективным, чем другие антидепрессанты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), хотя он редко используется в качестве антидепрессанта первой линии из-за его более высокой токсичности при передозировке и, как правило, более плохой переносимости. поэтому используется в качестве лечения второй линии, когда СИОЗС не работают. Применяется в дополнение к другим обезболивающим. В обзоре 2001 года он назван «золотым стандартом антидепрессанта».
В Австралии он TGA-маркирован для профилактики мигрени, а также в случаях невропатии. боль расстройства, фибромиалгия и ночной энурез. Амитриптилин - это популярное внеплановое лекарство от синдрома раздраженного кишечника (СРК), хотя его чаще всего применяют при тяжелых случаях боли в животе у пациентов с СРК, потому что его нужно принимать. регулярно работать и имеет в целом плохой профиль переносимости, хотя прочная доказательная база подтверждает его эффективность при этом показании. Амитриптилин также можно использовать в качестве антихолинергического лекарственного средства при лечении ранней стадии болезни Паркинсона, если депрессия также требует лечения. Амитриптилин - наиболее широко исследуемый агент для предотвращения частых головных болей напряжения.
Известные противопоказания амитриптилина:
Общие побочные эффекты, встречающиеся более чем у 1% пользователей, включают головокружение, головную боль и увеличение веса. Побочные эффекты, общие для холинолитиков, возникают чаще, чем для других ТЦА, таких как имипрамин. Когнитивные побочные эффекты включают бред и спутанность сознания, а также расстройства настроения, такие как беспокойство и возбуждение. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут включать ортостатическую гипотензию, синусовую тахикардию и удлинение интервала QT. Сексуальные побочные эффекты включают потерю либидо и импотенцию, а нарушения сна могут включать сонливость, бессонницу и кошмары. Считается, что из ТЦА амитриптилин обладает наибольшими антихолинергическими побочными эффектами и с наибольшей вероятностью вызывает делирий.
Симптомы и лечение передозировки в основном такие же, как и для другие ТЦА, включая проявления серотонинового синдрома и побочные эффекты со стороны сердца. В Британском национальном фармакологическом справочнике отмечается, что амитриптилин может быть особенно опасен при передозировке, поэтому он и другие ТЦА больше не рекомендуются в качестве терапии первой линии при депрессии. Альтернативные агенты, СИОЗС и СИОЗСН более безопасны при передозировке, хотя они не более эффективны, чем ТЦА. Английский народный певец Ник Дрейк умер от передозировки триптизола в 1974 году.
Возможные симптомы передозировки амитриптилина включают:
Лечение передозировки в основном носит поддерживающий характер, так как не существует специального антидота от передозировки амитриптилина. Активированный уголь может снизить абсорбцию, если его вводить в течение 1-2 часов после приема внутрь. человек находится без сознания или у него нарушен рвотный рефлекс, можно использовать назогастральный зонд для доставки активированного угля в желудок. Мониторинг ЭКГ при нарушениях сердечной проводимости имеет важное значение, и при их обнаружении рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции. Температуру тела следует регулировать с помощью таких мер, как при необходимости согревающие одеяла. Рекомендуется мониторинг сердца в течение как минимум пяти дней после передозировки. Бензодиазепины рекомендуются для контроля приступов. Диализ бесполезен из-за высокой степени связывания с белками с амитриптилином.
Известно, что амитриптилин взаимодействует с:
| Сайт | AMI | NTI | Виды | Ссылка |
|---|---|---|---|---|
| SERT | 2.8–4.3 | 15–18 | Человек | |
| NET | 19–35 | 1,8–4,4 | Человек | |
| DAT | 3,250 | 1140 | Человек | |
| 5-HT 1A | 450–1,800 | 294 | Человек | |
| 5-HT1B | 840 | ND | Крыса | |
| 5-HT2A | 18–23 | 5.0–41 | Человек / крыса | |
| 5-HT 2B | 174. 13,4 (K B) | ND | Человек | |
| 5-HT 2C | 4,0 | 8,5 | Человек / крыса | |
| 5-HT 3 | 430 | 1,400 | Крыса | |
| 5-HT 6 | 65–141 | 148 | Человек / крыса | |
| 5-HT7 | 92.8–123 | ND | Крыса | |
| α1 | 4.4–24 | 55 | Человек | |
| α2 | 114–690 | 2,030 | Человек | |
| β | >10,000 | >10,000 | Крыса | |
| D1 | 89 | ND | Человек | |
| D2 | 196–1,460 | 2,570 | Человек | |
| D3 | 206 | ND | Человек | |
| D4 | ND | ND | ND | ND |
| D5 | 170 | ND | Человек | |
| H1 | 0,5–1,1 | 3,0–15 | Человек | |
| H2 | 66 | 646 | Человек | |
| H3 | 75,900 | 45,700 | Человек | |
| H4 | 26,300 | 6,920 | Человек | |
| mACh | 9,6 | 37 | Человек | |
| M1 | 11,0–14,7 | 40 | Человек | |
| M2 | 11,8 | 110 | Человек | |
| M3 | 12,8–39 | 50 | Человек | |
| M4 | 7,2 | 84 | Человек | |
| M5 | 15,7–24 | 97 | Человек | |
| σ1 | 300 | 2,000 | Морская свинка | |
| σ2 | ND | ND | ND | ND |
| hERG | >3000 | ND | Человек | |
| Значения K i (нМ), если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. | ||||
Амитриптилин классифицируется как трициклический антидепрессант (ТСА), с сильным действием на переносчик серотонина (SERT) и умеренным действием на переносчик норадреналина (NET). Он оказывает незначительное влияние на переносчик дофамина (DAT) и, следовательно, не влияет на дофамин обратный захват, будучи почти в 1000 раз слабее при ингибировании обратного захвата этого нейротрансмиттера. чем на серотонин. Он метаболизируется до нортриптилина, более мощного и селективного ингибитора обратного захвата норадреналина, и это может служить дополнением его эффектов на обратный захват норадреналина.
Амитриптилин дополнительно действует как антагонист или обратный агонист серотонина 5-HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT 6 и 5-HT 7 рецепторы, α1-адренергический рецептор, гистаминовые H1 и H2рецепторы, и мускариновые рецепторы ацетилхолина, и в качестве агониста рецептора сигма σ1. Также было показано, что он является относительно слабым антагонистом рецептора NMDA через сайт дизоцилпина (MK-801) / фенциклидин (PCP). Амитриптилин подавляет натриевые каналы, Lкальциевые каналы и Kv1,1,, Kv7,2 и Kv7,3 потенциал-зависимые калиевые каналы, и поэтому действует как блокатор натриевых, кальциевых и калиевых каналов.
Было продемонстрировано, что амитриптилин действует как агонист рецепторов TrkA и TrkB. Он способствует гетеродимеризации этих белков в отсутствие NGF и обладает сильной нейротрофической активностью как in-vivo, так и in-vitro. модели мышей. Это те же рецепторы, которые активирует BDNF, эндогенный нейротрофин с мощным антидепрессивным действием, и, как таковые, это свойство может значительно способствовать его терапевтическая эффективность против депрессии. Амитриптилин также действует как функциональный ингибитор кислой сфингомиелиназы и как ингибитор PARP1.
Амитриптилин подавляет обратный захват нейронами серотонина и норадреналина из синапсов центральной нервной системы; это увеличивает их доступность в синапсе, чтобы вызвать нейротрансмиссию на постсинаптическом нейроне. Амитриптилин метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени до нортриптилина, который также действует как ингибитор обратного захвата норадреналина; это усиливает антидепрессивный эффект амитриптилина.
Амитриптилин представляет собой высоколипофильную молекулу, имеющую коэффициент распределения октанол-вода (pH 7,4) 3,0, в то время как log P свободного основания составили 4,92. Растворимость в воде составляет 9,71 мг / л при 24 ° C.
Амитриптилин легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень. Он метаболизируется главным образом посредством N-деметилирования, опосредованного CYP2D6, CYP3A4 и CYP2C19, в нортриптилин, который сам по себе является еще одной ТЦА. 96% связывается с белками плазмы; нортриптилин на 93–95% связывается с белками плазмы. В основном он выводится с мочой (около 30–50%) в виде свободных метаболитов или конъюгатов глюкуронида и сульфата в течение 24 часов. 2% неизмененного препарата выводится с мочой. Небольшие количества также выводятся с калом. Период полувыведения амитриптилина составляет 25 часов, а его объем распределения составляет 10–50 л / кг.
Терапевтические уровни амитриптилина колеблются от 75 до 175 нг / мл (270–631 нМ), или 80–250. нг / мл как амитриптилина, так и его метаболита нортриптилина.
Поскольку амитриптилин в основном метаболизируется CYP2D6 и CYP2C19, генетические вариации в генах, кодирующих эти ферменты, могут влиять на его метаболизм, что приводит к изменение концентраций препарата в организме. Повышенные концентрации амитриптилина могут увеличить риск побочных эффектов, включая антихолинергические и побочные эффекты нервной системы, тогда как снижение концентрации может снизить эффективность препарата.
Людей можно разделить на разные типы метаболизаторов CYP2D6 или CYP2C19, в зависимости от того, какие генетические вариации, которые они несут. Эти типы метаболизаторов включают слабые, промежуточные, экстенсивные и сверхбыстрые метаболизаторы. Большинство людей (около 77–92%) являются активными метаболизаторами и имеют «нормальный» метаболизм амитриптилина. Слабые и промежуточные метаболизаторы снижают метаболизм препарата по сравнению с экстенсивными метаболизаторами; Пациенты с этими типами метаболизаторов могут иметь повышенную вероятность возникновения побочных эффектов. Ультрабыстрые метаболизаторы используют амитриптилин намного быстрее, чем экстенсивные метаболизаторы; Пациенты с этим типом метаболизатора могут иметь больше шансов столкнуться с фармакологической неэффективностью.
Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики рекомендует избегать применения амитриптилина пациентам со сверхбыстрым или слабым метаболизмом CYP2D6 из-за риска отсутствия эффективности и побочных эффектов. эффекты соответственно. Консорциум также рекомендует рассмотреть альтернативный препарат, не метаболизируемый CYP2C19, пациентам, которые являются сверхбыстрыми метаболизаторами CYP2C19. Снижение начальной дозы рекомендуется пациентам, которые являются промежуточными метаболизаторами CYP2D6 и слабыми метаболизаторами CYP2C19. Если применение амитриптилина оправдано, рекомендуется проводить терапевтический мониторинг препарата для корректировки дозы. Голландская рабочая группа по фармакогенетике также рекомендует выбирать альтернативный препарат или контролировать плазменные концентрации амитриптилина у пациентов с недостаточным CYP2D6 или сверхбыстрым метаболизмом, а также выбирать альтернативный препарат или снижать начальную дозу у пациентов с CYP2D6. промежуточные метаболизаторы.
Амитриптилин - это трициклическое соединение, в частности дибензоциклогептадиен, и содержит три кольца, слитые вместе с боковой цепью, присоединенной в его химической структуре. Другие дибензоциклогептадиеновые ТЦА включают нортриптилин (норамитриптилин, N-десметиламитриптилин), протриптилин и бутриптилин. Амитриптилин представляет собой третичный амин TCA, с его боковой цепью - деметилированным метаболитом нортриптилин, являющимся вторичным амином. Другие ТЦА на основе третичных аминов включают имипрамин, кломипрамин, досулепин (дотиепин), доксепин и тримипрамин. химическое название амитриптилина - 3- (10,11-дигидро-5H-дибензо [a, d] циклогептен-5-илиден) -N, N-диметилпропан-1-амин и его форма свободного основания имеет химическую формулу C 20H23N с молекулярной массой 277,403 г / моль. Лекарство коммерчески используется в основном в виде соли гидрохлорида ; форма свободного основания используется редко, а соль эмбоната (памоата) используется для внутримышечного введения. Регистрационный номер CAS свободного основания - 50-48-6, гидрохлорида - 549-18-8, а эмбоната - 17086-03-2.
Амитриптилин был впервые синтезирован в 1960 году и был представлен для медицинского применения в США в 1961 году и в Великобритании в 1962 году в обеих странах под торговой маркой Elavil. Это был второй ТЦА, введенный после введения имипрамина в 1957 году.
Две упаковки амитриптилина (Endep) в дозах 10 и 25 мг Амитриптилин - это английское и французское родовое название препарата и его INN, BAN и DCF, в то время как гидрохлорид амитриптилина - это его USAN, USP, BANM и JAN. Его родовое название на испанском и итальянском языках и его DCIT - амитриптилин, на немецком языке - Амитриптилин, а на латинском - это амитриптилин. Эмбонатная соль известна как амитриптилин эмбонат, который является его BANM, или неофициально как амитриптилин памоат.
По состоянию на сентябрь 2018 г., амитриптилин продавался только под многими торговыми марками по всему миру и как комбинированный препарат с каждым из следующих брендов: хлордиазепоксид, перфеназин и медазепам.
. Адеприл, АДТ, Амбивал, Амикон, Амилавил, Амилин, Амилин, Аминеврин, Амиплин, Амирол, Амит, Амитин, Амитон, Амитрак, Амитрип, Амитриптилин, Амитриптилино, Амитриптилины, Амитриптилин, Амитриптилин, Амитриптиптилин, Амитриптиптилин, Амитриптилин, Амитриптиптилин, Амитриптилин, Амитриптиптилин, Амитриптилин Amotrip, Amyline, Amypres, Amytril, Amyzol, Anapsique, Arpidox, Deprelio, Elatrol, Elatrolet, Elavil, Endep, Fiorda, Laroxyl, Latilin, Levate, Maxitrip, Maxivalet, Mitryp, Modup, Normaln, Proundep, P Квалитриптин, Редомекс, Саротен, Саротекс, Стельминал, Синеудон, Теперин, Трепилин, Триамил, Трилин, Трип, Т рипта, триптилин, триптизол, триптрик, триптил, триптилин, трипилин, тринол, трипталгин, триптанол, триптин, триптизол, триптомер и ванатрип.
На указанную дату бренды для комбинации с хлордиазепоксидом включали Амикон Форте, Амитрак -CZ, Амипрес-C, Анталин, Анталин Форте, Арпидокс-CP, Аксептил, Диапатол, Диазтрик-А, Эмотрип, Клотриптил, Либотрип, Лимбатрил, Лимбитрол, Лимбитрил, Лимбивал, Лимбритол, Макситрип-CZ, Митлинриписти Форте, Митлинриписти Форте и седаны.
Бренды на эту дату для комбинации с перфеназином включали левазин, минитран, мутабазу, мутабон, пертриптил, триавил и триптафен.
Бренды на эту дату для комбинации с медазепамом, включая нобритол.
Амитриптилин изучался при нескольких расстройствах:
.
