Ацетилхолин

редактировать
Органические химические вещества и нейромедиатор
Ацетилхолин
Клинические данные
Другие названияACh
Физиологические данные
Источник ткани двигательные нейроны, парасимпатическая нервная система, мозг
Целевые тканискелетные мышцы, мозг, многие другие органы
рецепторы никотиновые, мускариновые
агонисты никотин, мускарин, ингибиторы холинэстеразы
антагонисты тубокурарин, атропин
Предшественник холин, ацетил-КоА
Биосинтез холинацетилтрансфераза
Метаболизм ацетилхолинэстераза
Идентификаторы
Название ИЮПАК
Номер CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
  • ChEMBL667
E номер E1001 (i) (дополнительные химические вещества) Измените это в Викиданных
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard 100.000.118 Измените это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C7H16NO2
Молярная масса 146,210 г · моль

Ацетилхолин(ACh) - это органическое химическое вещество, которое функционирует в мозге и организме многих типов. животных (включая людей) в качестве нейротрансмиттера - химическое сообщение, посылаемое нервными клетками для передачи сигналов другим клеткам, таким как нейроны, мышечные клетки и клетки желез. Его название происходит от его химической структуры: это сложный эфир уксусной кислоты и холина. Части тела, которые используют ацетилхолин или подвергаются его воздействию, называются холинергическими. Вещества, которые увеличивают или уменьшают общую активность холинергической системы, называются холинергическими средствами и холинолитиками соответственно.

Ацетилхолин - нейромедиатор, используемый в нервно-мышечном соединении - другими словами, это химическое вещество, которое моторные нейроны нервной системы высвобождают для активации мышц. Это свойство означает, что препараты, влияющие на холинергические системы, могут иметь очень опасные эффекты, от паралича до судорог. Ацетилхолин также является нейротрансмиттером в вегетативной нервной системе, как внутренний передатчик для симпатической нервной системы, и как конечный продукт, выделяемый парасимпатической нервной системой. Ацетилхолин является основным нейромедиатором парасимпатической нервной системы.

В головном мозге ацетилхолин действует как нейромедиатор и как нейромодулятор. Мозг содержит несколько холинергических областей, каждая из которых выполняет свои функции; например, он играет важную роль в возбуждении, внимании, памяти и мотивации.

Ацетилхолин также обнаружен в клетках ненейронного происхождения и микробах. Недавно выяснилось, что ферменты, связанные с его синтезом, деградацией и клеточным захватом, восходят к ранним истокам одноклеточных эукариот. Протистный патоген Acanthamoeba spp. показал присутствие ACh, который обеспечивает рост и пролиферативные сигналы через мембрану, расположенную гомологом M1-мускаринового рецептора.

Отчасти из-за его функции активации мышц, но также из-за его функций в вегетативной нервной системе и В мозге многие важные лекарственные препараты оказывают свое действие, изменяя холинергическую передачу. Многочисленные яды и токсины, вырабатываемые растениями, животными и бактериями, а также химические нервно-паралитические вещества, такие как зарин, причиняют вред, инактивируя или гиперактивируя мышцы за счет своего влияния на нервно-мышечные соединения. Лекарства, которые действуют на мускариновые рецепторы ацетилхолина, такие как атропин, могут быть ядовитыми в больших количествах, но в меньших дозах они обычно используются для лечения определенных заболеваний сердца и глаз. Скополамин, который действует в основном на мускариновые рецепторы в головном мозге, может вызывать делирий и амнезию. Привыкание к никотину обусловлено его действием на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в головном мозге.

Содержание

  • 1 Химия
  • 2 Биохимия
  • 3 Функции
    • 3.1 Клеточные эффекты
    • 3.2 Нервно-мышечные соединения
    • 3.3 Вегетативная нервная система
      • 3.3.1 Прямые сосудистые эффекты
    • 3.4 Центральная нервная система
      • 3.4.1 Память
  • 4 Заболевания и расстройства
    • 4.1 Миастения
  • 5 Фармакология
    • 5.1 Никотиновые рецепторы
    • 5.2 Мускариновые рецепторы
    • 5.3 Ингибиторы холинэстеразы
    • 5.4 Ингибиторы синтеза
    • 5.5 Ингибиторы высвобождения
  • 6 Сравнительная биология и эволюция
  • 7 История
  • 8 См. Также
  • 9 Ссылки
  • 10 Библиография
  • 11 Внешние ссылки

Химия

Ацетилхолин представляет собой молекулу холина, которая была ацетилирована по атому кислорода. Из-за присутствия высокополярной заряженной группы аммония ацетилхолин не проникает через липидные мембраны. Из-за этого, когда молекула вводится извне, она остается во внеклеточном пространстве и не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Биохимия

Ацетилхолин синтезируется в некоторых нейронах с помощью фермента холинацетилтрансферазы из соединений холин и ацетил-КоА. Холинергические нейроны способны продуцировать АХ. Примером центральной холинергической области является базальное ядро ​​Мейнерта в базальной части переднего мозга. Фермент ацетилхолинэстераза превращает ацетилхолин в неактивные метаболиты холин и ацетат. Этот фермент в изобилии присутствует в синаптической щели, и его роль в быстром выводе свободного ацетилхолина из синапса важна для правильного функционирования мышц. Некоторые нейротоксины действуют путем ингибирования ацетилхолинэстеразы, что приводит к избытку ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, вызывая паралич мышц, необходимых для дыхания, и останавливает биение сердца.

Функции

Путь ацетилхолина.

Ацетилхолин действует как в центральной нервной системе (ЦНС), так и в периферической нервной системе (ПНС). В ЦНС холинэргические проекции из базального переднего мозга в кору головного мозга и гиппокамп поддерживают когнитивные функции этих целевых областей. В ПНС ацетилхолин активирует мышцы и является основным нейромедиатором вегетативной нервной системы.

Клеточные эффекты

Обработка ацетилхолина в синапсе. После высвобождения ацетилхолин расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой.

. Как и многие другие биологически активные вещества, ацетилхолин проявляет свое действие, связываясь с рецепторами, расположенными на поверхности клеток, и активируя их. Существует два основных класса рецепторов ацетилхолина: никотиновый и мускариновый. Они названы в честь химических веществ, которые могут избирательно активировать каждый тип рецептора, не активируя другой: мускарин - соединение, обнаруженное в грибе Amanita muscaria ; никотин содержится в табаке.

Никотиновые рецепторы ацетилхолина представляют собой управляемые лигандом ионные каналы, проницаемые для ионов натрия, калия и кальция. Другими словами, они представляют собой ионные каналы, встроенные в клеточные мембраны, способные переключаться из закрытого в открытое состояние, когда с ними связывается ацетилхолин; в открытом состоянии они пропускают ионы. Никотиновые рецепторы бывают двух основных типов, известных как мышечный тип и нейронный тип. Мышечный тип может избирательно блокироваться кураре, нейронный тип - гексаметонием. Основное расположение рецепторов мышечного типа - на мышечных клетках, как более подробно описано ниже. Рецепторы нейронального типа расположены в вегетативных ганглиях (симпатических и парасимпатических) и в центральной нервной системе.

Мускариновые рецепторы ацетилхолина имеют более сложный механизм и влияют на клетки-мишени в течение более длительного периода времени. У млекопитающих идентифицировано пять подтипов мускариновых рецепторов, обозначенных с M1 по M5. Все они функционируют как рецепторы, связанные с G-белком, что означает, что они проявляют свои эффекты через систему второго мессенджера. Подтипы M1, M3 и M5 связаны Gq ; они повышают внутриклеточные уровни IP3 и кальция за счет активации фосфолипазы C. Их действие на клетки-мишени обычно возбуждающее. Подтипы M2 и M4 связаны Gi/Go ; они снижают внутриклеточные уровни цАМФ путем ингибирования аденилатциклазы. Их действие на клетки-мишени обычно тормозящее. Мускариновые рецепторы ацетилхолина обнаруживаются как в центральной нервной системе, так и в периферической нервной системе сердца, легких, верхних отделах желудочно-кишечного тракта и потовых железах.

Нервно-мышечное соединение

Мышцы сокращаются, когда они получают сигналы от двигательных нейронов. Нервно-мышечное соединение является местом обмена сигналами. Шаги этого процесса у позвоночных происходят следующим образом: (1) потенциал действия достигает конца аксона. (2) Ионы кальция поступают в терминал аксона. (3) Ацетилхолин высвобождается в синаптическую щель . (4) Ацетилхолин связывается с постсинаптическими рецепторами. (5) Это связывание заставляет ионные каналы открываться и позволяет ионам натрия проникать в мышечную клетку. (6) Поток ионов натрия через мембрану в мышечную клетку создает потенциал действия, который вызывает сокращение мышц. Ярлыки: A: Аксон двигательного нейрона B: Терминал аксона C: Синаптическая щель D: Мышечная клетка E: Часть миофибриллы

Ацетилхолин - это вещество, которое нервная система использует для активации скелетных мышц, своего рода поперечно-полосатые мышцы. Это мышцы, используемые для всех типов произвольных движений, в отличие от гладкой мышечной ткани, которая участвует в ряде непроизвольных действий, таких как перемещение пищи по желудочно-кишечному тракту и сужение кровеносных сосудов. Скелетные мышцы напрямую контролируются двигательными нейронами, расположенными в спинном мозге или, в некоторых случаях, в стволе мозга. Эти моторные нейроны посылают свои аксоны через моторные нервы, из которых они выходят, чтобы соединиться с мышечными волокнами в особом типе синапса, который называется нервно-мышечным соединением.

. нейрон генерирует потенциал действия, он быстро перемещается по нерву, пока не достигает нервно-мышечного соединения, где запускает электрохимический процесс, который вызывает выброс ацетилхолина в пространство между пресинаптическим окончанием и мышечным волокном. Затем молекулы ацетилхолина связываются с рецепторами никотиновых ионных каналов на мембране мышечной клетки, в результате чего ионные каналы открываются. Затем ионы натрия поступают в мышечную клетку, инициируя последовательность шагов, которые в конечном итоге вызывают сокращение мышц.

Факторы, которые уменьшают высвобождение ацетилхолина (и тем самым влияют на кальциевые каналы P-типа ):

1) Антибиотики (клиндамицин, полимиксин )

2) Магний: противодействует кальциевым каналам P-типа

3) Гипокальциемия

4) Противосудорожные препараты

5) Диуретики (фуросемид )

6) Синдром Итона-Ламберта : подавляет кальциевые каналы P-типа

7) Ботулинический токсин : ингибирует белки SNARE

Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, дилтиазем) не влияют на Р-каналы. Эти препараты воздействуют на кальциевые каналы L-типа.

вегетативную нервную систему

Компоненты и соединения парасимпатической нервной системы.

вегетативная нервная система контролирует широкий спектр непроизвольных и бессознательные функции тела. Его основные ветви - это симпатическая нервная система и парасимпатическая нервная система. Вообще говоря, функция симпатической нервной системы состоит в мобилизации организма к действию; фраза, которую часто используют для его описания, - это борьба или бегство. Функция парасимпатической нервной системы - привести тело в состояние, способствующее отдыху, регенерации, пищеварению и размножению; фраза, которую часто используют для описания, это «отдыхать и переваривать» или «кормить и размножаться». Обе эти вышеупомянутые системы используют ацетилхолин, но по-разному.

На схематическом уровне симпатическая и парасимпатическая нервные системы организованы по существу одинаковым образом: преганглионарные нейроны в центральной нервной системе посылают проекции на нейроны, расположенные в вегетативных ганглиях, которые посылают выходные проекции практически во все ткани. тела. В обеих ветвях внутренние связи, выступающие из центральной нервной системы в вегетативные ганглии, используют ацетилхолин в качестве нейромедиатора для иннервации (или возбуждения) нейронов ганглиев. В парасимпатической нервной системе выходные связи, проекции нейронов ганглия на ткани, не принадлежащие к нервной системе, также выделяют ацетилхолин, но действуют на мускариновые рецепторы. В симпатической нервной системе выходные соединения в основном высвобождают норадреналин, хотя ацетилхолин выделяется в нескольких точках, таких как судомоторная иннервация потовых желез.

Прямые сосудистые эффекты

Ацетилхолин в сыворотке оказывает прямое влияние на сосудистый тонус путем связывания с присутствующими мускариновыми рецепторами на сосудистом эндотелии. Эти клетки реагируют увеличением производства оксида азота, который сигнализирует окружающим гладким мышцам о расслаблении, что приводит к вазодилатации.

центральной нервной системе

Микрофотография ядра basalis (Мейнерта), который продуцирует ацетилхолин в ЦНС. Окраска LFB-HE.

В центральной нервной системе ACh по-разному влияет на пластичность, возбуждение и вознаграждение. ACh играет важную роль в повышении бдительности, когда мы просыпаемся, в поддержании внимания, в обучении и памяти.

Было показано, что повреждение холинергической (производящей ацетилхолин) системы в головном мозге связано с дефицит памяти, связанный с болезнью Альцгеймера. Также было показано, что ACh способствует сну REM.

В стволе мозга ацетилхолин происходит из педункулопонтинного ядра и латеродорсального тегментального ядра, вместе известных как область мезо pontine tegmentum или понтомезэнцефалотегментарный комплекс. В базальном переднем мозге он происходит от базального ядра Мейнерта и медиального перегородочного ядра :

Кроме того, ACh действует как важный внутренний передатчик в полосатом теле, который является частью базальных ганглиев. Он выделяется холинергическими интернейронами. У людей, приматов и грызунов, кроме человека, эти интернейроны реагируют на явные раздражители окружающей среды реакциями, которые во времени согласованы с реакциями дофаминергических нейронов черной субстанции.

памяти

Причастен ацетилхолин в изучении и памяти несколькими способами. Антихолинергический препарат скополамин ухудшает получение новой информации людьми и животными. У животных нарушение подачи ацетилхолина в неокортекс ухудшает усвоение простых задач распознавания, что сравнимо с получением фактической информации и нарушением поступления ацетилхолина в гиппокамп и смежные области коры вызывают забывчивость, сравнимую с антероградной амнезией у людей.

Заболевания и расстройства

Myasthenia gravis

Заболевание myasthenia gravis, характеризующийся мышечной слабостью и утомляемостью, возникает, когда организм ненадлежащим образом вырабатывает антитела против никотиновых рецепторов ацетилхолина и, таким образом, подавляет правильную передачу сигнала ацетилхолина. Со временем торцевая пластина двигателя разрушается. Лекарства, которые конкурентно ингибируют ацетилхолинэстеразу (например, неостигмин, физостигмин или в первую очередь пиридостигмин), эффективны при лечении этого заболевания. Они позволяют эндогенно высвободившемуся ацетилхолину больше времени для взаимодействия с соответствующим рецептором, прежде чем он будет инактивирован ацетилхолинэстеразой в синаптической щели (пространство между нервом и мышцей).

Фармакология

Блокирование, сдерживание или имитация действия ацетилхолина имеет множество применений в медицине. Лекарства, действующие на ацетилхолиновую систему, являются либо агонистами рецепторов, стимулируя систему, либо антагонистами, подавляющими ее. Агонисты и антагонисты ацетилхолиновых рецепторов могут либо оказывать действие непосредственно на рецепторы, либо оказывать свое действие косвенно, например, воздействуя на фермент ацетилхолинэстеразу, который разрушает лиганд рецептора. Агонисты повышают уровень активации рецепторов, антагонисты снижают.

Ацетилхолин сам по себе не имеет терапевтического значения в качестве лекарственного средства для внутривенного введения из-за его многогранного действия (неселективного) и быстрой инактивации холинэстеразой. Тем не менее, он используется в форме глазных капель, чтобы вызвать сужение зрачка во время операции по удалению катаракты, что способствует быстрому послеоперационному восстановлению.

Никотиновые рецепторы

Никотин связывается и активирует никотиновые рецепторы ацетилхолина, имитируя действие ацетилхолина на эти рецепторы. Когда ACh взаимодействует с никотиновым рецептором ACh, он открывает канал Na, и ионы Na проникают в мембрану. Это вызывает деполяризацию и приводит к возникновению возбуждающего постсинаптического потенциала. Таким образом, ACh возбуждает скелетные мышцы; электрический отклик быстрый и непродолжительный. Curares представляют собой яды со стрелами, которые действуют на никотиновые рецепторы и были использованы для разработки клинически полезных методов лечения.

Мускариновые рецепторы

Атропин является неселективным конкурентным антагонистом с ацетилхолином мускариновых рецепторов.

Ингибиторы холинэстеразы

Многие агонисты рецепторов ACh действуют косвенно, ингибируя фермент ацетилхолинэстеразу. В результате накопление ацетилхолина вызывает постоянную стимуляцию мышц, желез и центральной нервной системы, что может привести к фатальным судорогам, если доза будет высокой.

Они являются примерами ингибиторов ферментов и усиливают действие ацетилхолина, задерживая его разложение; некоторые из них использовались в качестве нервно-паралитических агентов (зарин и VX нервно-паралитический газ) или пестицидов (органофосфаты и карбаматы ). Многие токсины и яды, вырабатываемые растениями и животными, также содержат ингибиторы холинэстеразы. В клинической практике они вводятся в низких дозах для отмены действия миорелаксантов, для лечения миастении и для лечения симптомов болезни Альцгеймера (ривастигмин, который увеличивает холинергическую активность в головном мозге).

Ингибиторы синтеза

Органические ртутные соединения, такие как метилртуть, имеют высокое сродство к сульфгидрильным группам, что вызывает дисфункция фермента холинацетилтрансферазы. Это ингибирование может привести к дефициту ацетилхолина и может иметь последствия для двигательной функции.

Ингибиторы высвобождения

Ботулинический токсин (Ботокс) действует, подавляя высвобождение ацетилхолина, тогда как яд паука черной вдовы (альфа-латротоксин ) имеет обратный эффект. Ингибирование ACh вызывает паралич. Когда его укусил паук-черная вдова, человек теряет запасы ACh, и мышцы начинают сокращаться. Если и когда запасы истощены, возникает паралич.

Сравнительная биология и эволюция

Ацетилхолин используется организмами во всех сферах жизни для различных целей. Считается, что холин, предшественник ацетилхолина, был использован одноклеточными организмами миллиарды лет назад для синтеза фосфолипидов клеточных мембран. После эволюции переносчиков холина изобилие внутриклеточного холина открыло путь для включения холина в другие пути синтеза, включая производство ацетилхолина. Ацетилхолин используется бактериями, грибами и множеством других животных. Многие применения ацетилхолина основаны на его действии на ионные каналы через GPCR, такие как мембранные белки.

Два основных типа рецепторов ацетилхолина, мускариновые и никотиновые рецепторы, конвергентно эволюционировали, чтобы реагировать на ацетилхолин. Это означает, что эти рецепторы произошли не от общего гомолога, а от отдельных семейств рецепторов. Считается, что семейство никотиновых рецепторов существует более 2,5 миллиардов лет. Точно так же считается, что мускариновые рецепторы отделились от других GPCR по крайней мере 0,5 миллиарда лет назад. Обе эти группы рецепторов развили множество подтипов с уникальным сродством к лигандам и механизмами передачи сигналов. Разнообразие типов рецепторов позволяет ацетилхолину создавать различные ответы в зависимости от того, какие типы рецепторов активированы, и позволяет ацетилхолину динамически регулировать физиологические процессы.

История

В 1867 году Адольф фон Байер определил структуры холина и ацетилхолина и синтезировал их оба, назвав последний «ацетилнейрин. " В исследовании. Холин является предшественником ацетилхолина. Вот почему Фредерик Уокер Мотт и Уильям Добинсон Халлибертон в 1899 году отметили, что инъекции холина снижали кровяное давление животных. Ацетилхолин был впервые отмечен как биологически активный в 1906 году, когда (1870–1948) и обнаружил, что он снижает артериальное давление в исключительно малых дозах.

В 1914 году он первым извлек ацетилхолин. от природы. По запросу Генри Халлетта Дейла он определил это как загрязняющее вещество, снижающее кровяное давление, из некоторых экстрактов Claviceps purpurea спорыньи. Позже, в 1914 году, Дейл описал эффекты ацетилхолина на различные типы периферических синапсов, а также отметил, что он снижает кровяное давление у кошек с помощью подкожных инъекций даже при дозах в один нанограмм.

. нейротрансмиттеры были неизвестны до 1921 года, когда Отто Лоуи заметил, что блуждающий нерв секретирует вещество, которое стимулирует сердечную мышцу, работая в качестве профессор Грацского университета. Он назвал его vagusstoff («вещество блуждающего нерва»), отметил, что это структурный аналог холина, и предположил, что это ацетилхолин. В 1926 году Леви и Э. Навратил пришли к выводу, что соединение, вероятно, представляет собой ацетилхолин, поскольку вагусстофф и синтетический ацетилхолин теряли свою активность аналогичным образом при контакте с тканевыми лизатами, которые содержали ферменты, разлагающие ацетилхолин (теперь известные быть холинэстеразами ). Этот вывод получил широкое признание. Более поздние исследования подтвердили функцию ацетилхолина как нейромедиатора.

В 1936 году Х.Х. Дейл и О. Лоуи разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования ацетилхолина и нервных импульсов. 291>

См. Также

Ссылки

Библиография

Внешние ссылки

Викицитатник содержит цитаты, связанные с: Ацетилхолин
Последняя правка сделана 2021-06-08 21:10:11
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте