Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Отдельно: Aygestin, Camila, Heather, Micronor, Примолют Н и др.; С EE : Lo Loestrin, Loestrin, Microgestin, Modicon, Norinyl, Ortho-Novum, другие; С E2 : Activella, Activelle, Estalis, Kliogest, Necon, Novofem, Trisequens, другие |
| Другие имена | NET; Норэтиндрон; NSC-9564; LG-202; Этинилнортестостерон; Норпрегненинолон; Ангидрогидроксинорпрогестерон; Этинилэстренолон; 17α-этинил-19-нортестостерон; 17α-этинилестра-4-ен-17β-ол-3-он; 17α-Гидрокси-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| MedlinePlus | a604034 |
| Данные лицензии | |
| Пути введения. | Перорально, внутримышечно (как NETE ) |
| Класс препарата | Прогестаген (лекарство) ; Прогестин |
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные данные | |
| Биодоступность | 47–73% (в среднем 64%) |
| Связывание с белками | 97 %:. Альбумин : 61%;. SHBG : 36% |
| Метаболизм | В основном CYP3A4 (печень ); а также 5α- / 5β- редуктаза, 3α- /3β-HSD и ароматаза |
| Полувыведение. Срок службы | 5,2–12,8 часа (в среднем 8,0 часов) |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C20H26O2 |
| Молярная масса | 298,426 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Точка плавления | от 203 до 204 ° C (от 397 до 399 ° F) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
Норэ тистерон, также известный как норэтиндрон и продается под разными торговыми марками, это прогестин препарат, использование в противозачаточных таблетках, менопаузальной гормональной терапии и для лечения гинекологический дис приказы. Лекарство доступно как в низких, так и в высоких дозах, и отдельно, и в комбинациях с эстрогеном. Он используется перорально или, как норэтистерон энантат, инъекцией в мышцу.
Побочные эффекты норэтистерона включают нарушение менструального цикла, головные боли, тошнота, болезненность груди, изменения настроения, угри, усиленный рост волос. Норэтистерон представляет собой прогестин или синтетический прогестоген, и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона, ической мишени прогестагенов, таких как прогестерон. Он обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью, в основном в высоких дозах, и не имеет другой гормональной активности.
Норэтистерон был открыт в 1951 году и был одним из первых разработанных прогестинов. Впервые он был введен для использования в качестве противозачаточных таблеток в 1963 году в качестве противозачаточных таблеток. Иногда его называют прогестином «первого поколения». Наряду с дезогестрелом, это один из немногих прогестинов, который широко доступен в виде «мини-таблеток» только для прогестагена для рождаемости. Норэтистерон широко продается во всем мире. Он доступен в виде дженерика. В 2017 году это было 141-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Штатах, было выписано более четырех миллионов рецептов.
Норэтистерон используется в качестве гормонального контрацептива в сочетании с эстрогеном - обычно этинилэстрадиолом (EE) - в комбинированных пероральных противозачаточных таблетках и только в таблетках, полезных только прогестоген.
Другое медицинское применение норэтистерона - облегчение боли, связанной с эндометриозом. Фактически, 50% пациентов, получавших медикаментозное или хирургическое лечение по поводу тазовой боли, боли с эндометриозом, получили пользу от терапии прогестином. Это может быть связано с тем, что норэтистерон вызывает разрастание эндометрия во время секреторной фазы, что, как было показано, облегчает жалобы на боль в эндометрии. Другой способ, которым норэтистерон может действовать для уменьшения боли в эндометрии, - это подавление овуляции. Боль и дискомфорт при эндометриозе усиливаются во время овуляции.
| Состав | Доза | Торговые марки | Используйте |
|---|---|---|---|
| только NET | Низкое (например, 0,35 мг) | Множественные | пероральные контрацептивы, содержащие только прогестагены |
| Только NET или NETA | Высокая (например, 5 мг, 10 мг) | Множественные | Гинекологические расстройства и другие применения |
| Только NETE | Инъекция (например, 200 мг) | Множественные | инъекционные контрацептивы, содержащие только прогестагены |
| NET или NETA с этинилэстрадиолом | Низкая (например, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 1,5 мг) | Множественный | Комбинированный пероральный контрацептив |
| NET с местранолом | Низкий (например, 1 мг, 2 мг) | Множественный | Комбинированный пероральный контрацептив |
| НЭТА с эстрадиол | Низкий (например, 0,1 мг, 0,5 мг) | Множественный | Комбинир ованная менопаузальная гормональная терапия |
| NETE с валератом эстрадиола | Инъекция (например, 50 мг) | Краткое | Комбинированный инъекционный контрацептив |
| Сокращения: НЕТ = норэтистерон. НЭТА = норэтистерона ацетат. NETE = норэтистерон энантат.. Источники: . Примечания: | |||
Высокие дозы (10 мг / день) норэтистерона были связаны с веноокклюзионной болезнью печени, и из-за этого побочного эффекта норэтистерон не был назначен пациентам, перенесшим аллогенную трансплантацию костного мозга, так как это было связано с более низкой годичной выживаемостью после трансплантации..
При дозах контрацептива и заместительной гормональной терапии (от 0,35 до 1 мг / день) норэтистерон имеет по существу только прогестагенные побочные эффекты. В большинстве клинических исследований норэтистерона для контрацепции или менопаузальной гормональной терапии сочетался с эстрогеном, и по этой причине трудно определить, какие из побочных эффектов были вызваны норэтистероном, а какие - эстрогеном. такое исследование. NETE, пролекарство норэтистерона, вводимое внутримышечно, используется в качестве противозачаточного средства длительного действия, используется без эстрогена, другое, как заменитель норэтистерона с точки зрения понимания его эффектов и переносимости. В клинических исследованиях наиболее частым побочным эффектом NETE были нарушения менструального цикла, включая длительное кровотечение или мажущие выделения и аменорея. Другие побочные эффекты включают периодическое вздутие живота и болезненность груди, оба из которых, как полагают, связаны с задержкой воды и могут быть купированы диуретиками.. Не было никакой связи с весом, и артериальным давлением, свертыванием крови и толерантностью к глюкозе все оставались нормальными. Однако наблюдалось снижение ЛПВП холестерина.
В высоких дозах (от 5 до 60 мг / день), например, используя при лечении гинекологических заболеваний. нарушениях, норэтистерон может вызвать гипогонадизм из-за его антигонадотропных эффектов и может иметь эстрогенные и слабые андрогенные побочные эффекты.
Высокие дозы НЭТА (10 мг / день) были связаны с аномалиями тестами функции печени, значительно повышение ферментов печени. Эти печеночные ферменты включали лактатдегидрогеназу и глутаматпируваттрансаминазу. Хотя были стимулы как не имеющие клинического значения, повышенные уровни печеночных ферментов, связанные с НЭТА, препятствовали дальнейшему развитию мужской гормональной контрацепции.
Из-за своей слабой андрогенной активностиэтистерон может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как акне, гирсутизм и изменения голоса небольшая степень тяжести у некоторых женщин при высоких дозах (например, 10 до 40 мг / сут). Однако это особенно не относится к комбинированным пероральным контрацептивам, которые содержат норэтистерон и ЭЭ. Такие составы содержат низкие дозы норэтистерона (от 0,35 до 1 мг / день) в сочетании с эстрогеном и фактически связаны с улучшением симптомов акне. В соответствии с этим они фактически одобрены FDA для лечения женщин в США. Считается, что улучшение симптомов акне происходит из-за увеличения в 2–3 раза уровней глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и последующего тестового уровня свободного >, вызванного ЭЭ, что приводит к общему снижению андрогенной передачи сигналов в организме.
сальная железа очень чувствительны к андрогенам, и их размер и активность потенциальными маркерами андрогенного эффекта. Было обнаружено, что высокая доза норэтистерона или НЭТА в 20 мг / сутки стимулировала сальную железу, тогда как более низкие дозы норэтистерона и НЭТА 5 мг / сутки и 2,5 мг / сутки, соответственно, не стимулировали выработку кожного сала и, следовательно,, считаются как лишенный диплом андрогенности. И наоборот, дозировки норэтистерона от 0,5 до 3 мг / день дозозависимо снижают уровни SHBG (и, следовательно, подавляют продукцию SHBG в печени), что является еще высокочувствительным маркером андрогенности.
Большая клиническая картина. исследование высоких и очень высоких пероральных дозэтистерона (от 10 до 40 мг / день), вводимых в течение длительных периодов времени (от 4 до 35 недель) для предотвращения выкидыша у беременных женщин, показало, что 5,5% женщин испытали умеренные андрогенные побочные эффекты, такие как легкие изменения голоса (охриплость ), угри и гирсутизм, и что 18,3 % новорожденных женского пола матери показали, в большинстве случаев незначительную вирилизацию гениталий . Андрогенные симптомы у матери чаще всего у женщин, получавших норэтистерон в дозе 30 мг / день или более в течение 15 недель или дольше. У младенцев женского пола, которые испытали вирилизацию гениталий, единственным проявлением в 86,7% случаев было различное, но почти всегда небольшое увеличение клитора. В 13,3% пораженных случаев произошло заметное увеличение клитора и частичное сращение лабиоскротальных складок. В этих случаях использовались дозировки от 20 до 40 мг / день.
В письме редактору на тему вирилизации, вызванной высокими дозами НЭТА у женщин, врач заявил, что они не наблюдали "малейшее свидетельство вирилизации" и что «определенно не было ни гирсутизма, ни каких-либо изменений голоса» у 55
Норэтистерон в высоких дозах применялся для подавления менструации у женщин с тяжелой умственной терапией, которые лечились норэтистероном в дозе 30–60 мг / день в течение шести месяцев. отсталостью, которые были неспособны справляться с собственными менструациями. Исследование 118 первородящих женщин, получавших норэтистерон в дозе 5 мг / день в течение периода от 2 до 30, показало, что препарат был эффективен при возникновении аменореи у 86% женщин с прорывным кровотечением приходится на оставшиеся 14%. Побочные эффекты, включая увеличение веса, гирсутизм, угри, головная боль, тошнота и рвота не набл юдалось увеличения заболеваемости, и ни у одной из женщин не было отмечено «тревожных побочных эффектов». Другое исследование норэтистерона в дозе 5 мг / день с участием 132 женщин также ненуло об андрогенных побочных эффектах. Эти данные показывают незначительный риск возникновения андрогенных побочных эффектов при приеме норэтистерона в 5 мг / день или его отсутствии. Исследование 194 женщин, получавших НЭТА от 5 до 15 мг / день в течение средней продолжительности лечения 13 месяцев для подавления симптомов эндометриоза, не выявило побочных эффектов у 55,2% пациентов, прибавка в весе - у 16,1 %, угри у 9,9%, лабильность настроения у 8,9%, приливы у 8,3% и снижение голоса у двух женщин (1,0%).
Норэтистерон является слабо эстрогенным (за счет преобразования в его метаболит EE), и по этой причине было установлено, что его высокие дозировки связаны с характеристиками эстрогенных побочных эффектов. такие как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин, но также с улучшением симптомов менопаузы симптомов у женщин в постменопаузе. Было высказано предположение, что очень высокие дозы (например, 40 мг / день, которые иногда используются в клинической практике по различным показаниям) НЭТА (и, в более широком смысле, норэтистерона), привести к повышенному риску венозной тромбоэмболии (ВТЭ) аналогично высоким дозам (более 50 мкг / день) ЭЭ, и что даже дозы НЭТА от 10 до 20 мг соответствуют дозам ЭЭ примерно от 20 до 30 мкг / сутки, что у некоторых женщин связано с Повышенный риск. Исследование также показало, что этинилэстрадиол и норэтистерон имеют большее влияние на факторы свертывания крови при дозеэтистерона 3 или 4 мг, чем при дозе 1 мг. Это могло произойти из-за дополнительного количества этинилэстрадиола, генерируемого более высокими дозами норэтистерона.
Сообщений о серьезных побочных эффектах при передозировке норэтистерона не поступало, даже в маленькие дети. Таким образом, передозировка обычно не требует лечения. Высокие дозы норэтистерона, до 60 мг / день, были изучены для продолжительного лечения без описанных побочных эффектов.
5α-редуктаза играет важную роль в метаболизме норэтистерона и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, может ингибировать его метаболизм. Норэтистерон частично метаболизируется посредством гидроксилирования с помощью CYP3A4, а ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут значительно усилить уровни норэтистерона в кровотоке. Например, индукторы CYP3A4 рифампицин и бозентан, как было обнаружено, снижают экспозицию норэтистерона на 42% и 23% соответственно, а индукторы CYP3A4 карбамазепин и ул.. Также было обнаружено, что зверобой ускоряет клиренс норэтистерона.
Норэтистерон является сильнодействующим прогестагеном и слабым андрогеном и эстрогеном. То есть он является сильным агонистом рецептора прогестерона (PR) и слабым агонистом андрогенного рецептора (AR) и эстрогеном. рецептор (ЕР). Сам норэтистерон имеет незначительное сродство к ER; его эстрогенная активность обусловлена активным метаболитом, который образует в очень малых количествах, этинилэстрадиолом (EE), который является очень сильным эстрогеном. Норэтистерон и его метаболиты обладают незначительным сродством к глюкокортикоидному рецептору (GR) и минералокортикоидному рецептору (MR) и, следовательно, не имеют глюкокортикоидов, антиглюкокортикоидов, минералокортикоид или антиминералокортикоид активность.
| Соединение | Тип | PR | AR | ER | GR | MR | SHBG | КБГ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| норэтистерон | – | 67–75 | 15 | 0 | 0–1 | 0–3 | 16 | 0 |
| 5α-дигидронорэтистерон | метаболит | 25 | 27 | 0 | 0 | ? | ? | ? |
| 3α, 5α-тетрагидроноретистерон | Метаболит | 1 | 0 | 0–1 | 0 | ? | ? | ? |
| 3α, 5β- Тетрагидроноретистерон | Метаболит | ? | 0 | 0 | ? | ? | ? | ? |
| 3β, 5α- Тетрагидроноретистерон | Метаболит | 1 | 0 | 0–8 | 0 | ? | ? | ? |
| Этинилэстрадиол | Метаболит | 15–25 | 1–3 | 112 | 1–3 | 0 | 0,18 | 0 |
| Норэтистерона ацетат | Пролекарство | 20 | 5 | 1 | 0 | 0 | ? | ? |
| норэтистерона энантат | Пролекарство | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
| норэтинодрел | Пролекарство | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Этинодиол | Пролекарство | 1 | 0 | 11–18 | 0 | ? | ? | ? |
| Этинодиол диацетат | Пролекарство | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? |
| Линестренол <736545>Заметки : Значения даны в процентах (%). Ссылочные лиганды (100%) были промегестоном для PR, метриболона для AR, эстрадиола для ER, дексаметазона для GR, альдостерон для MR, дигидротестостерона для SHBG и кортизол для CBG. Сноски : = Активный или неактивный метаболит, пролекарство или ни один из норэтистерона. Источники: См. Шаблон. |
Норэтистерон является сильнодействующим прогестагеном и связывается с PR примерно со 150% от аффинности прогестерона. Напротив, его исходные соединения, тестостерон, нандролон (19-нортестостерон) и этистерон (17α-этинилтестостерон), имеют 2%, 22% и 44% относительной аффинности связывания прогестерона с PR. В отличие от норэтистерона, его основной активный метаболит 5α-дигидроноретистерон (5α-DHNET), который образуется путем трансформации с помощью 5α-редуктазы, как было обнаружено, обладает как прогестагенными, так и маркированными антипрогестогенная активность, хотя его сродство к PR значительно снижено по сравнению с норэтистероном и составляет всего 25% от сродства прогестерона. Норэтистерон вызывает аналогичные изменения в эндометрии и влагалище, такие как трансформация эндометрия, и аналогичным образом антигонадотропный, овуляция -ингибирующий и термогенный у женщин по сравнению с прогестероном, что соответствует его прогестагенной активности.
Норэтистерон имеет примерно 15% сродства анаболический андрогенный стероид (AAS) метриболон (R-1881) для AR и, соответственно, является слабо андрогенным. В отличие от норэтистерона, 5α-DHNET, основного метаболит норэтистерона, демонстрирует более высокое сродство к AR, примерно 27% от сродства метриболона. Однако, хотя 5α-DHNET имеет более высокое сродство к AR, чем норэтистерон, он значительно исключил андрогенную активность по сравнению с норэтистероном в биоанализах на грызунах . Аналогичные результаты наблюдались для этистерона (17α-этинилтестостерон) и его 5α-восстановленного метаболита, тогда как 5α-восстановление увеличивало как сродство к AR, так и андрогенную активность тестостерона и нандролона (19-нортестостерон) в биотестах на грызунах. Таким образом, оказывается, что этинильная группа норэтистерона в положении C17α ответственна за его потерю андрогенности при 5α-восстановлении.
Было обнаружено, что норэтистерон (0,5–3 мг / день) дозозависимо снижается. Уровнями циркулирующего SHBG, которые являются общим своим андрогеновым, обусловлены AR-опосредованным подавлением SHBG в печени. Препарат также обладает эстрогенной активностью, а эстрогены, как известно, увеличивают производство ГСПГ в печени и циркуляции, поэтому может показаться, что андрогенная активность норэтистерона в отношении превосходит его эстрогенную активность.
Норэтистерон связан со значительной степенью (36%) ГСПГ в обращении. Хотя он имеет более низкое сродство к ГСПГ, чем эндогенные андрогены и эстрогены, норэтистерон может вытеснять тестостерон из ГСПГ и тем самым повышать уровень свободного тестостерона, и это действие может быть его слабому андрогенному эффекту.
Этинилэстрадиол (EE), метаболит норэтистерона, ответственный за его эстрогенную активность. Норэтистерон связывается с ER, ERα и ERβ с 0,07% и 0,01% от относительной аффинности связывания эстрадиола. Из-за этого очень низкого относительного сродства он по существу, сам по себе неактивен как лиганд ER при клинических классах. Однако было обнаружено, что норэтистерон является субстратом для ароматазы и превращается в печени в небольшой степени (0,35%) в высокой мощной эстроген EE, и по этой причине, некоторые другие прогестинов, норэтистерон обладает эстрогенной активностью. Однако при типичных дозах норэтистерона, используемых в оральных контрацептивах (от 0,5 до 1 мг), уровни продуцируемого EE низкие, и было сказано, что они, вероятно, не имеют клинического значения. И наоборот, дозы 5 и 10 мг норэтистерона, которые используются для лечения гинекологических расстройств, конвертируются со скоростью 0,7% и 1,0% и производственными уровнями ЭЭ, соответствующими уровням, производимым 30 и 60 мкг ЭЭ соответственно. Уровни EE, образованные 0,5 и 1 мг норэтистерона, были оценены на основе более высоких уровней, соответствующих дозировкам EE 2 и 10 мкг соответственно. В высоких дозах норэтистерон может увеличить риск венозной тромбоэмболии из-за метаболизма в ЭЭ.
Подобно прогестерону и тестостерон, норэтистерон метаболизируется до 3,5-тетрагидро метаболитов. Взаимодействуют эти метаболиты норэтистерона с ГАМК A рецептором аналогично 3,5-тетрагидрометаболитам прогестерона и тестостерона, таким как аллопрегнанолон и 3α- андростандиол, соответственно, является темой, которая, по-видимому, не была изучена и, следовательно, требует рассмотрения.
Норэтистерон является субстратом и известен как ингибитор 5α-редуктазы с 4,4% и 20,1% ингибированием при 0, 1 и 1 мкМ, соответственно. Однако терапевтические нормы норэтистерона находятся в диапазоне поэтому низких наномолярных, это действие может не иметь клинического значения при типичных дозировках.
Было обнаружено, что норэтистер и его основной активный метаболит 5α-DHNET имеет как необратимые ингибиторы ароматазы (Ki= 1,7 мкМ и 9,0 мкМ соответственно). Однако, как и в 5α-редуктазы, требуются, вероятно, слишком высоки, чтобы быть клинически значимыми при обычных дозировках. В частности, 5α-DHNET был оценен и оказался избирательным в отношении ингибирования ароматазы и не влияет на фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), 17α-гидроксилазу / 17,20 -лиаза, 21-гидроксилаза или 11β-гидроксилаза. Он не ароматизируется (и, следовательно, не может быть преобразован в эстрогенный метаболит), в отличие от норэтистерона, 5α-DHNET был предложен в качестве потенциального терапевтического агента при лечении ER-положительного рака груди.
Норэтистерон является очень слабым ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 (IC50 = 46 мкМ и 51 мкМ соответственно), но для этих действий требуются очень высокие требования норэтистерона, которые превышают терапевтические. уровни циркулирующей крови (которые находятся в наномолярном диапазоне) и, следовательно, вероятно, не имеют клинического значения.
Было обнаружено, что норэтистерон и некоторые из его 5α-восстановленных метаболитов вызывают сосудорасширяющий эффект у животных, который не зависит от рецепторов половых стероидов и, следовательно, не имеет геномного механизма.
Норэтистерон стимулирует пролиферацию MCF-7 рак груди клетки in vitro, действие, которое не зависит от классических PR и проявляется вместо этого опосредуется мембранным компонентом-1 рецептора прогестерона (PGRMC1). Другие прогестины аналогичным образом в этом анализе, тогда как прогестерон другой прогестерон. Неясно, могут ли эти результаты объяснять риски рака, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованийх.
Благодаря своей прогестагенной активности норэтистерон подавляет гипоталамические ось гипофиз - гонад (ось HPG) и, следовательно, имеет антигонадотропный эффект. Ожидается, что эстрогенная активность норэтистерона в высоких дозах также будет его антигонадотропным эффектом. Благодаря своему антигонадотропному действию норэтистерон подавляет гонад половой гормон производство, подавляет овуляцию у женщин и подавляет сперматогенез у мужчин.
Дозировка овуляции как перорального норэтистерона, так и перорального НЭТА составляет около 0,5 мг / день для женщин. Существуют некоторые противоречивые данные, предполагающие, что для полного подавления овуляции потребляются высокие дозы. Было обнаружено, что внутримышечная инъекция 200 мг NETE предотвращает овуляцию и снижает уровни эстрадиола, прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликула. -стимулирующий гормон (ФСГ) у женщин.
Ранние исследования перорального приема норэтистерона у мужчин с дозой от 20 до 50 мг / день наблюдали подавление выведения 17-кетостероидов , повышенная экскреция эстрогена (из-за преобразования в этинилэстрадиол ), подавление сперматогенеза, либидо и эректильная функция, и заболеваемость гинекомастией. Сообщалось, что доза перорального норэтистерона 25 мг / день в течение 3 недель для мужчин снижает уровень тестостерона примерно на 70%, до 100-200 нг / дл, в течение 4 или 5 дней, а также подавляет сперматозоиды. считайте и не влияйте на либидо или эректильную функцию в течение короткого периода времени.
Однамышечная инъекция 200 мг NETE отдельно или в комбинации с 2 мг валератом эстрадиола Было обнаружено, что он вызывает сильное, сильное и стойкое снижение уровня гонадотропина и тестостерона у мужчин на срок до одного уровня месяца. Также было обнаружено, что внутримышечные инъекции 200 мг NETE один раз в 3 недели подавляют сперматогенез у мужчин.
Фармакокинетика норэтистерона была рассмотрена.
пероральная биодоступность норэтистерона составляет от 47 до 73% при средней биодоступности при перора приемном 64%. Микронизация было обнаружено, что он улучшает пероральную биодоступность норэтистерона за счет увеличения кишечной абсорбции и снижения кишечного метаболизма. Было обнаружено, что однократная пероральная доза норэтистерона 2 мг приводит к пиковым циркулирующим уровнем вещества 12 нг / мл (40 нмоль / л), тогда как однократная пероральная доза норэтистерона 1 мг в комбинации с 2 мг эстрадиола к пиковому уровню норэтистерона 8,5 нг / мл (29 нмоль / л) через один час после приема.
Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 24 часов после однократного перорального приема 10 мг НЭТА у женщин в постменопаузе.
Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 8 недель после однократной внутримышечной инъекции 200 мг NETE у женщин в пременопаузе.
связывание с белками плазмы норэтистерона составляет 97%. Он связан на 61% с альбумином и на 36% с SHBG.
  метаболические пути, участвующие в метаболизме норэтистерона у людей. норэтистерона ацетат, норэтистерона энантат, этинодиол, этинодиолдиацетат, линестренол, норэтинодрел, квингестанол и квингестанол ацетат все являются пролекарствами норэтистерона. Этинилэстрадиол представляет собой эстрогенный метаболит норэтистерона, образованный ферментами цитохрома P450 . Два изомера дигидроноретистерона и четыре изомерарагидронорэтистерона образованы 5α- и 5β-редуктазами и 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназы обладают пониженной или отсутствующей активностью. Норэтистерон и его прииты при помощи подвергаются гидроксиле ферментами цитохрома P450 и конъюгации посредством глюкуронизации и сульфатированием доступном гидроксиле ( –OH) группы. Источники: см. Шаблон. |
Норэтистерон имеет полувыведения от 5,2 до 12,8 часов, а средний период полувыведения составляет 8,0 часов. Метаболизм норэтистерона очень похож на метаболизм тестостерона (и нандролона) и в основном происходит за счет восстановления Δ двойной связи до 5α- и 5β-дигидроноретистерона, за которым следует восстановление C3 кето группы до четырех изомеров 3,5-тетрагидроноретистерона. Эти превращения катализируются 5α- и 5β-редуктазой и 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназой как в печени и во внепеченочных тканях, таких как гипофиз, матка, предстательная железа, влагалище, и грудь. За исключением 3α, 5α- и 3β, 5α-тетрагидроноретистерона, которые обладают значительным сродством к ER и имеют в некоторой степени эстрогенными, 3,5-тетрагидрометаболиты норэтистерона неактивны с точки зрения сродства к половому стероиду . рецепторы (в частности, PR, AR и ER). Небольшое количество норэтистерона также превращается ароматазой в EE. Норэтистерон метаболизируется в печени посредством гидроксилирования, в основном с помощью CYP3A4. Некоторая конъюгация (включая глюкуронирование и сульфатирование ) норэтистерона и его метаболитов происходит, несмотря на стерические затруднения со стороны этинильной группы в C17α. Этинильная группа норэтистерона сохраняется примерно в 90% всех его метаболитов.
Норэтистерон используется в противозачаточных таблетках, в отличие от самого прогестерона, потому что он не метаболизируется так быстро, как прогестерон, при приеме внутрь. При пероральном приеме прогестерона он быстро метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и печени и расщепляется на множество различных метаболитов. Принимая во внимание, что норэтистерон не так быстро метаболизируется, что позволяет норэтистерону присутствовать в более высоких количествах, что позволяет ему более эффективно конкурировать за сайты связывания рецептора прогестерона.
Норэтистерон устраняется От 33 до 81% в моче и от 35 до 43% в кале.
Норэтистерон, также известный как 17α-этинил-19-нортестостерон или 17α-этинилестра- 4-ен-17β-ол-3-он представляет собой синтетический эстран стероид и производное тестостерона. Это, в частности, производное тестостерона, в котором этинильная группа добавлена в положение C17α и метильная группа в положении C19 удалена; следовательно, это комбинированное производное этистерона (17α-этинилтестостерон) и нандролона (19-нортестостерон). Эти модификации приводят к увеличению прогестагенной активности и оральной биодоступности, а также к снижению андрогенной / анаболической активности. 112>
Норэтистерон (NET) является исходным соединением большой группы прогестинов, которая включает большинство прогестинов, известных как производные 19-нортестостерона. Эта группа подразделяется на химическое строение на эстраны (производные норэтистерона) и гонаны (18-метилгонаны или 13β-этилэстраны; производные левоноргестрел ) и включает следующие продаваемые препараты:
|
|
Некоторые из них действуют как пролекарства норэтистерона, включая НЭТА, НЕТЕ, этинодиол диацетат, линестренол и кингестанол. ацетат. Норетинодрел также может быть пролекарством норэтистерона. НЭТА принимают внутрь аналогично норэтистерону, тогда как НЭЭТ вводят путем инъекции в мышцу.
19-нортестостерон (19-NT) прогестины, которые технически не являются производными норэтистерона. (поскольку они не имеют C17α этинильной группы ), но по-прежнему тесно связаны (с другими заменами в положениях C17α и / или C16β) включают следующие продаваемые лекарства:
Многие анаболические стероиды группы19-нортестостерона, такие как норетандролон и этилэстренол, также являются сильнодействующими гестагенами, но никогда не продавались как таковые.
Опубликован химический синтез норэтистерона.
Синтез норэтистерона №1. Эстрадиол 3-метиловый эфир (1, EME) частично восстанавливается до 1,5-диена (2 ), как это также происходит на первой стадии синтеза нандролона. Окисление Оппенауэра затем превращает гидроксильную группу C17β в кетонную функциональную группу (3 ). Его подвергают воздействию ацетилидом металла с получением C17α этинил соединения (4 ). Гидролиз енольного эфира в мягких условиях приводит непосредственно к (5 ), который, по всей видимости, представляет собой норэтинодрел (хотя Ледникер заявляет, что это «этинодрел» в своей книге (что может быть синоним этинодиол ); этинодрел с присоединенным атомом хлора ), орально активный прогестин. Это прогестагенный компонент первого орального контрацептива , который будет предложен для продажи (т.е. эновид). Обработка этиниленолового сильного кислотой приводит к норэтистерону (6).
На практике эти и все другие комбинированные пероральные контрацептивы представляют собой смесь 1-2% ЭЭ или местранола и перорального прогестина., что открытие необходимости эстрогена в дополнение к прогестину для противозачаточной эффективности связано с присутствием небольшого количества невосстановленных ЕМЕ (1 ) в ранних партиях 2 . При окислении и этинилировании это, конечно, привело бы к местранолу (3 ). В любом случае присутствие эстрогена в смеси необходимо. теперь хорошо установлено экспериментально.
Синтез норэтистерона №2. Норэтистерон получает из эстр-4-ен-3,17-диона (боландион), который в свою очередь синтезируется частичным восстановлением ароматической области 3-O-метилового эфира эстрона литием в жидком аммиаке и одновременно кетогруппы при C17α к гидр оксильная группа, которая окисляется снова до кетогруппы триоксидом хрома в уксусной кислоте. Конъюгированный олефин C4-C5 и карбонильная группа у C3 затем превращают диенолэтиловый эфир с использованием этилортоформиата. Полученный продукт этинилируют ацетиленом в присутствии трет-бутоксида калия. После гидролиза гидрохлоридом образовавшегося производного O-калия, во время которого также гидролизуется простой эфир енола и смещается оставшаяся двойная связь, получается желаемый норэтистерон.
Норэтистерон был впервые синтезирован химиками Луисом Мирамонтесом, Карлом Джерасси и Джорджем Розенкранцем в Syntex в Мексика в 1951 году. Он был производным из этистерона, и было обнаружено, что он обладает примерно в 20 раз большей эффективностью в качестве прогестаген в сравнении. Норэтистерон был первым высокоактивным пероральным прогестагеном, который был синтезирован, и ему предшествовали (в качестве прогестагена) прогестерон (1934), этистерон (1938), 19-норпрогестерон (1944) и 17α-метилпрогестерон (1949), а также нандролон (1950), тогда как норэтинодрел (1952) и норетандролон (1953) исследовал синтез норэтистерона. Впервые препарат был представлен в США под названием Норлутин в 1957 году. Впоследствии норэтистерон был введен в употребление в сочетании с местранолом под названием Ortho-Novum в США в 1963 году и стал вторым прогестином после норэтинодрел в 1960 г. для использования в оральном контрацептиве. В 1964 году в Соединенных Штатах появились дополнительные противозачаточные препараты, содержащие норэтистерон в сочетании с местранолом или ЭЭ, такие как норлестрин и норинил.
Норэтистерон - это INN и BAN препарата, а норэтиндрон - это его USAN.
Норэтистерон (NET), в том числе NETA и NETE, продается под многими торговыми марками по всему миру.
Норэтистерон ранее был доступен отдельно в таблетках по 5 мг под торговой маркой Norlutin в Соединенных Штатах, но с тех пор этот препарат был прекращен в этой стране. Однако НЭТА остается доступным в Соединенных Штатах только в виде таблеток по 5 мг под торговой маркой «Айгестин». Это один из немногих неконтрацептивных препаратов, содержащих только прогестагены, который остается доступным в Соединенных Штатах. Другие включают прогестерон, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат и гидроксипрогестерона капроат, а также атипичный агент даназол.
И норэтистерон, и НЭТА также доступны в США в качестве противозачаточных средств. Норэтистерон доступен как отдельно (торговые марки Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD, другие), так и в комбинации с EE (Norinyl, Ortho-Novum и др.) Или местранолом (Norinyl, Ortho-Novum и др.), В то время как NETA доступен только в комбинации с ЭЭ (Норлестрин и др.). NETE не доступен в США ни в какой форме.
Норэтистерон, как NETA и NETE, изучался на предмет использования в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива в комбинация с тестостероном у мужчин.
Норэтистерон микросферы длительного действия для внутримышечной инъекции изучались на предмет потенциального использования в контроле над рождаемостью.
