Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Зулрессо |
| Другие названия | ALLO; Алло; ALLOP; АллоП; SAGE-547; СГЭ-102; 5α-прегнан-3α-ол-20-он; 5α-прегнан-3α-ол-20-он; 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он; 3α, 5α-тетрагидропрогестерон; 3α, 5α-THP, брексанолон (USAN US) |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a619037 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Внутривенное вливание |
| Класс препарата | Нейростероиды ; Антидепрессанты |
| Код ATC |
|
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные данные | |
| Биодоступность | Пероральный : <5% |
| Связывание с белками | >99% |
| Метаболизм | Не- CYP450 (кето - уменьшение через альдокеторедуктазы (AKR), глюкуронирование через глюкуронозилтрансферазы (UGT), сульфатирование через сульфотрансферазы (SULT)) |
| Период полувыведения | 9 часов |
| Выведение | Кал : 47%. Моча : 42% |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox19 (панель инструментов)>EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C21H34O2 |
| Молярная масса | 318,501 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
Аллопрегнанолон, также известный как брексанолон, является вырабатываемый естественным образом стероид, действующий на мозг. В качестве лекарства он продается под торговой маркой Zulresso и используется для лечения послеродовой депрессии. Он используется для инъекции в вену в течение 60 часов под наблюдением врача.
Побочные эффекты брексанолона могут включать седативный эффект, сонливость, сухость во рту, приливы и потеря сознания. Это нейростероид и действует как положительный аллостерический модулятор ГАМК A рецептора, основной биологической мишени ингибирующего нейротрансмиттера γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Брексанолон был одобрен для медицинского применения в США в 2019 году. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) считает его первым в своем классе лекарством. Длительное время приема, а также стоимость одноразового лечения вызвали озабоченность по поводу доступности для многих женщин.
Брексанолон используется для лечения послеродовой депрессии у взрослых женщин.
Побочные эффекты брексанолона включают седативный эффект (13–21%), сухость во рту (3–11%), потерю сознания (3–5%) и приливы крови к лицу (2–5%). Он также может вызывать эйфорию до степени, аналогичной алпразоламу (3–13% при инфузионных дозах 90–270 мкг в течение одного часа).
Аллопрегнанолон обладает множеством эффектов, включая, в произвольном порядке, антидепрессант, анксиолитик, снятие стресса, поощрение, просоциальный, антиагрессивный, просексуальный, успокаивающий, про-сон, когнитивный, нарушение памяти, обезболивающее, обезболивающее, противосудорожное, нейропротекторное и нейрогенное эффекты. Колебания уровней аллопрегнанолона и других нейростероидов, по-видимому, играют важную роль в патофизиологии настроения, тревоги, предменструального синдрома, менструальной эпилепсии. и различные другие нейропсихиатрические состояния.
Во время беременности аллопрегнанолон и прегнанолон участвуют в седации и анестезии плода.
Аллопрегнанолон является эндогенным ингибитором прегнаном нейростероид. Он сделан из прогестерона и является положительным аллостерическим модулятором действия γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) на ГАМК A рецептор. Аллопрегнанолон обладает эффектами, аналогичными эффектам других положительных аллостерических модуляторов действия ГАМК на рецептор ГАМК А, таких как бензодиазепины, включая анксиолитическую, седативную и противосудорожную активность. Эндогенно продуцируемый аллопрегнанолон играет нейрофизиологическую роль за счет тонкой настройки рецептора ГАМК А и модуляции действия нескольких положительных аллостерических модуляторов и агонистов на рецептор ГАМК А.
Аллопрегнанолон. действует как мощный положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК А. Хотя аллопрегнанолон, как и другие ингибирующие нейростероиды, такие как THDOC, положительно модулирует все изоформы рецептора GABA A, те изоформы, которые содержат субъединицы, проявляют наибольшее потенцирование. Также было обнаружено, что аллопрегнанолон действует как положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК A -ρ, хотя последствия этого действия неясны. В дополнение к своему действию на рецепторы ГАМК, аллопрегнанолон, как и прогестерон, известен как отрицательный аллостерический модулятор рецепторов nACh, а также, по-видимому, действует как отрицательный аллостерический модулятор 5-HT 3 рецептор. Наряду с другими ингибирующими нейростероидами, аллопрегнанолон, по-видимому, оказывает незначительное действие или не оказывает никакого действия на другие лиганд-зависимые ионные каналы, включая NMDA, AMPA, каинат и глициновые рецепторы.
В отличие от прогестерона, аллопрегнанолон неактивен в отношении классического ядерного рецептора прогестерона (PR). Однако аллопрегнанолон может внутриклеточно окисляться до 5α-дигидропрогестерона, который действительно действует как агонист PR, и по этой причине аллопрегнанолон может продуцировать PR-опосредованный прогестагенный эффекты. Кроме того, в 2012 году сообщалось, что аллопрегнанолон является агонистом мембранных рецепторов прогестерона (mPR), открытых незадолго до этого, включая mPRδ, mPRα и mPRβ, с его активностью в отношении этих рецепторов примерно во много раз большей степени, чем в отношении рецептора GABA A. Действие аллопрегнанолона на эти рецепторы может быть отчасти связано с его нейропротекторными и антигонадотропными свойствами. Также, как и прогестерон, недавние данные показали, что аллопрегнанолон является активатором рецептора X прегнана.
Подобно многим другим аллостерическим модуляторам, положительным к рецептору GABA A, было обнаружено, что аллопрегнанолон действует как ингибитор потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа (L-VGCC), включая α1подтипы Cav1,2 и Cav1,3. Тем не менее, пороговая концентрация аллопрегнанолона для ингибирования L-VGCC была определена как 3 мкМ (3000 нМ), что намного превышает концентрацию 5 нМ, которая, по оценкам, естественным образом вырабатывается в мозге человека. Таким образом, подавление L-VGCC вряд ли имеет какое-либо реальное значение для эффектов эндогенного аллопрегнанолона. Кроме того, было обнаружено, что аллопрегнанолон, наряду с несколькими другими нейростероидами, активирует G-белок-связанный рецептор желчных кислот (GPBAR1 или TGR5). Однако это возможно только при микромолярных концентрациях, которые, как и в случае L-VGCC, намного превышают низкие наномолярные концентрации аллопрегнанолона, которые, по оценкам, присутствуют в мозге.
Повышенные уровни аллопрегнанолона могут вызывать парадоксальные эффекты, включая плохое настроение, тревогу, раздражительность и агрессию. По всей видимости, это связано с тем, что аллопрегнанолон обладает двухфазным U-образным действием на рецептор ГАМК A - умеренно увеличивается уровень (в диапазоне 1,5–2 нмоль / л общего количества аллопрегнанолона, что примерно эквивалентно лютеиновая фаза уровней) подавляют активность рецептора, в то время как все более низкие и более высокие концентрации стимулируют его. Это, по-видимому, является обычным эффектом многих аллостерических модуляторов, положительных к рецептору ГАМК А. Соответственно, было обнаружено, что однократное введение низких доз микронизированного прогестерона (который достоверно повышает уровень аллопрегнанолона) отрицательно влияет на настроение, тогда как более высокие дозы имеют нейтральный эффект.
Механизм антидепрессивного действия нейростероидных рецепторов ГАМК A, таких как брексанолон, неизвестен. Другие ПАМ рецептора ГАМК А, такие как бензодиазепины, не обладают антидепрессивным действием. Известно, что ПАМ нейростероидных рецепторов ГАМК А взаимодействуют с рецепторами и субпопуляциями ГАМК А иначе, чем бензодиазепины. Например, нейростероиды, усиливающие рецептор GABA A, могут преимущественно нацеливаться на рецепторы GABA A, содержащие субъединицу δ, и усиливать как тоническое, так и фазическое ингибирование, опосредованное рецепторами GABA A.. Также возможно, что нейростероиды, такие как аллопрегнанолон, могут действовать на другие мишени, включая мембранные рецепторы прогестерона, потенциалзависимые кальциевые каналы T-типа и другие, чтобы опосредовать антидепрессивный эффект.
Брексанолон имеет низкую пероральную биодоступность менее 5%, что требует неперорального применения. объем распределения брексанолона составляет приблизительно 3 л / кг. Его связывание с белками плазмы составляет более 99%. Брексанолон метаболизируется посредством кето - восстановления, опосредованного альдокеторедуктазой. Соединение также конъюгировано посредством глюкуронизации через глюкуронозилтрансферазы и сульфатирования через сульфотрансферазы. Он не метаболизируется главным образом системой цитохрома P450. Три основных метаболита брексанолона неактивны. период полувыведения брексанолона составляет 9 часов. Его общий плазменный клиренс составляет 1 л / ч / кг. выводится 47% с калом и 42% с мочой. Менее 1% выводится в виде неизмененного брексанолона.
Аллопрегнанолон представляет собой прегнан (C21) стероид и также известен как 5α-прегнан-3α-ол- 20-он, 5α-прегнан-3α-ол-20-он, 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он или 3α, 5α-тетрагидропрогестерон (3α, 5α-THP). Он структурно тесно связан с 5-прегненолоном (прегн-5-ен-3β-ол-20-дион), прогестероном (прегн-4-ен-3,20-дион), изомерами прегнандион (5-дигидропрогестерон; 5-прегнан-3,20-дион), изомеры 4-прегненолона (3-дигидропрогестерон; прегн-4-ен-3-ол-20 -он), и изомеры прегнандиола (5-прегнан-3,20-диол). Кроме того, аллопрегнанолон является одним из четырех изомеров прегнанолона (3,5-тетрагидропрогестерон), а тремя другими изомерами являются прегнанолон (5β-прегнан-3α-ол-20-он), изопрегнанолон (5α-прегнан-3β-ол-20-он) и эпипрегнанолон (5β-прегнан-3β-ол-20-он).
Биосинтез аллопрегнанолона в головном мозге начинается с превращения прогестерона в 5α-дигидропрогестерон с помощью 5α-редуктазы. После этого 3α-гидроксистероиддегидрогеназа превращает это промежуточное соединение в аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон в головном мозге продуцируется пирамидными нейронами коры и гиппокампа и пирамидоподобными нейронами базолатеральной миндалины.
Разнообразные синтетические производные и аналоги аллопрегнанолона с аналогичной активностью и эффектами, включая альфадолон (3α, 21-дигидрокси-5α-прегнан-11,20-дион), альфаксолон (3α-гидрокси-5α-прегнан-11,20-дион), ганаксолон (3α-гидрокси-3β-метил-5α-прегнан-20-он), гидроксидион (21-гидрокси-5β-прегнан-3,20-дион), минаксолон (11α- (диметиламино) -2β-этокси-3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он), Org 20599 (21-хлор-3α-гидрокси-2β-морфолин-4-ил-5β-прегнан-20-он), Org 21465 (2β- (2,2-диметил-4 -морфолинил) -3α-гидрокси-11,20-диоксо-5α-прегнан-21-илметансульфонат) и ренанолон (3α-гидрокси-5β-прегнан-11,20-дион).
21-гидроксилированное производное этого соединения, тетрагидродезоксикортикостерон (THDOC), представляет собой эндогенный ингибирующий нейростероид со свойствами, аналогичными свойствам аллопрегнанолона и 3β-метилового аналога аллопрегнанолона, ганаксолона, разрабатывается для лечения эпилепсии и других состояний, включая посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).
В марте 2019 года брексанолон был одобрен в США для лечения послеродовой депрессии (PPD) у взрослых женщин, первый препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) специально для лечения PPD.
Эффективность брексанолона была продемонстрирована в двух клинических исследованиях с участием участников, которые получали 60-часовую непрерывную внутривенную инфузию брексанолона или плацебо и затем наблюдались в течение четырех недель. FDA одобрило аллопрегнанолон на основании данных трех клинических испытаний, проведенных в США (испытание 1 / NCT02942004, испытание 3 / NCT02614541, испытание 2 / NCT02942017) с участием 247 женщин с умеренной или тяжелой послеродовой депрессией.
FDA удовлетворило заявку на приоритетное рассмотрение брексанолона , обозначение, обозначение прорывной терапии и одобрило применение аллопрегнанолона компании Sage Therapeutics, Inc.
Аллопрегнанолон - это название молекулы, обычно используемое в литературе, когда его обсуждают как эндогенный нейростероид. Брексанолон является одновременно INN и США в контексте его использования в качестве лекарства.
Zulresso - это торговая марка лекарства.
В США брексанолон относится к Списку IV контролируемому веществу. Аллопрегнанолон доступен только через ограниченную программу под названием Zulresso REMS Program, которая требует, чтобы препарат вводил поставщик медицинских услуг в сертифицированном медицинском учреждении. REMS требует, чтобы пациенты были включены в программу до введения препарата.
Доза вводится непрерывно посредством внутривенной инфузии в течение 60 часов ( 2,5 дня). Дозировка брексанолона постепенно корректируется в диапазоне от 30 до 90 мкг / кг / час в течение этого периода.
Некоторые предупреждения и меры предосторожности рассматриваются в предупреждениях в рамке в информации о назначении препарата. Из-за риска серьезного вреда из-за внезапной потери сознания пациенты должны находиться под наблюдением на предмет чрезмерного седативного действия и внезапной потери сознания и иметь постоянный пульсоксиметрический мониторинг (контролирует уровень кислорода в крови). При приеме настоя женщины должны сопровождаться общением с детьми. Женщин следует проинформировать о рисках лечения аллопрегнанолоном и проинструктировать о том, что они должны находиться под наблюдением за этими эффектами в медицинском учреждении в течение всех 60 часов инфузии. Женщины, прошедшие курс лечения, не должны водить машину, работать с механизмами или выполнять другие опасные действия до тех пор, пока полностью не исчезнет чувство сонливости от лечения.
Брексанолон - это водная смесь синтетического аллопрегнанолона и сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (бетадекс сульфобутиловый эфир натрия), солюбилизирующий агент. Он предоставляется в концентрации аллопрегнанолона 100 мг / 20 мл (5 мг / мл) во флаконах для однократной дозы для внутривенной инфузии. Каждый мл раствора брексанолона содержит 5 мг аллопрегнанолона, 250 мг β-циклодекстрина сульфобутилового эфира, 0,265 мг моногидрата лимонной кислоты, 2,57 мг дигидрата цитрата натрия и воды для инъекций. Раствор гипертонический, и перед введением его необходимо разбавить до целевой концентрации 1 мг / мл стерильной водой и хлоридом натрия.. Для полной инфузии обычно требуется пять инфузионных пакетов. Пациентам с массой тела более 90 кг (200 фунтов) необходимо более пяти инфузионных пакетов.
Брексанолон находился в стадии разработки в качестве лекарства для внутривенного введения для лечения большой депрессии. расстройство, сверхрефрактерный эпилептический статус и эссенциальный тремор, но развитие по этим показаниям было прекращено.
Экзогенный прогестерон, например перорально прогестерон, повышает уровень аллопрегнанолона в организме с хорошей корреляцией между дозой и уровнем сыворотки. В связи с этим было высказано предположение, что пероральный прогестерон можно описать как пролекарство разновидности аллопрегнанолона. В результате появился определенный интерес к использованию прогестерона для приема внутрь для лечения менструальной эпилепсии, а также других состояний, связанных с менструальным циклом и нейростероидов. В дополнение к оральному прогестерону, орально прегненолон, как было обнаружено, действует как пролекарство аллопрегнанолона, но также прегненолона сульфата.
