Мембранный рецептор прогестерона

редактировать

Мембранные рецепторы прогестерона ( MPRs) представляют собой группу рецепторов клеточной поверхности и мембранных стероидных рецепторы, принадлежащие к прогестину и рецептору adipoQ семьи (PAQR), которые связываются с эндогенным прогестагеном и нейростероидный прогестерон, а также нейростероидный аллопрегнанолон. В отличие от рецептора прогестерона (PR), ядерного рецептора, который опосредует свои эффекты через геномные механизмы, mPR представляют собой рецепторы клеточной поверхности, которые быстро изменяют передачу сигналов клетки посредством модуляции внутриклеточных сигнальных каскадов. MPR опосредуют важные физиологические функции мужских и женских репродуктивных трактов, печени, нейроэндокринных тканей и иммунной системы, а также при раке груди и яичников.

MPR, по-видимому, участвуют в нейропротекторных и антигонадотропных эффектах прогестерона и аллопрегнанолона. Прогестерон активные метаболиты 5α-дигидропрогестерон, также гестаген и аллопрегнанолон, которые являются положительными аллостерические модуляторы по ГАМК А рецептор, было обнаружено, что быстро влиять на сексуальную восприимчивость и поведение у мышей, действия, которые являются ГАМК рецептор-зависимым.

Эти белки подразделяются на три группы, известные как mPRα (PAQR7), mPRβ (PAQR8), mPRγ (PAQR5), mPRδ (PAQR6) и mPRϵ (PAQR9).

СОДЕРЖАНИЕ

  • Подтипы 1 mPR
    • 1,1 мПРα
    • 1,2 мПРβ
    • 1,3 мПРγ
    • 1,4 мПРδ
    • 1,5 мПРϵ
    • 1.6 Сводная таблица характеристик
  • 2 Возможные роли
  • 3 Структура
  • 4 Участие в раке
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки

Подтипы mPR

mPRα

Структура mPRα. Это изображение основано на следующей таблице.

Мембранный рецептор прогестерона альфа ( mPRα) представляет собой белок, который у человека кодируется геном PAQR7. Это стероидный рецептор, связывающий прогестерон in vitro. Недавние исследования показывают, что mPRα выполняет важные физиологические функции в различных репродуктивных тканях. MPRα является промежуточным звеном в индукции прогестином созревания ооцитов и стимуляции гипер подвижности сперматозоидов у рыб. У млекопитающих mPRα участвует в регуляции прогестероном функций матки у людей и секреции GnRH у грызунов.

mPRβ

Структура mPRβ. Это изображение основано на следующей таблице.

Мембранный рецептор прогестерона бета ( mPRβ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном PAQR8.

В недавнем исследовании была изучена роль mPRβ в регуляции созревания in vitro (IVM) комплексов кумулюс-ооцит свиней ( КОК ). Это исследование предполагает, что mPRβ является молекулой, связанной с расширением кумулюса, и может функционировать путем регуляции экзоцитоза. Вывод этого исследования состоит в том, что mPRβ может играть важную роль в функции белка.

mPRγ

Структура mPRγ. Это изображение основано на следующей таблице.

Мембранный рецептор гамма-прогестерона ( mPRγ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном PAQR5.

В ходе исследования подтипа mPRγ было получено антитело против этого рецептора с целью изучения роли mPRγ. Ученые обнаружили, что mPRγ экспрессируется в репродуктивных тканях самок мышей, таких как яичник и маточная труба, а также в легких и печени у обоих полов. Иммуногистохимические исследования показали, что mPRγ ассоциирован с апикальной мембраной реснитчатых клеток в просвете маточной трубы, включая клетки человека. Это предполагает общую роль mPRγ в регуляции активности ресничек в маточной трубе и транспорте гамет у млекопитающих. Присутствие mPRγ в легких и печени мышей указывает на то, что рецептор опосредует действие прогестерона и за пределами репродуктивного тракта.

mPRδ

Мембранный дельта рецептор прогестерона ( mPRδ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном PAQR6.

mPRϵ

Мембранный рецептор прогестерона эпсилон ( mPRϵ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном PAQR9.

Сводная таблица характеристик

Члены семьи включают:

подтип mPR Ген Длина Масса (Да) Тканевая специфичность
mPRα PAQR7 346 39 719 Яичник, яичко, плацента, матка, мочевой пузырь и др.
mPRβ PAQR8 354 40 464 Мозг, спинной мозг, почки, яички и др.
mPRγ PAQR5 330 38 014 Мозг, легкие, почки, толстая кишка, надпочечники и др.
mPRδ PAQR6 344 37 989 Мозг, грудь, другие
mPRϵ PAQR9 377 42 692 Мозг, грудь, другие

Основные функции этих подтипов mPR: быть рецепторами стероидных мембран и связывать прогестерон. Они также могут участвовать в созревании ооцитов.

Возможные роли

Мембранные рецепторы прогестерона могут независимо активировать сигнальные пути в клетках. Как видно из приведенного выше примера, уровни цАМФ, увеличенные прогестероном, увеличивают транскрипционную активность элемента ответа на циклический АМФ (CRE). Это изображение основано на следующем рисунке.

Открытие расположенного на мембране рецептора прогестерона (mPR), не связанного с классическим рецептором прогестерона (PR) в яичниках рыб, и его последующая идентификация в тканях млекопитающих предполагает, что mPR могут быть потенциальным медиатором нетрадиционных действий прогестерона, особенно в тканях, где PR отсутствует. Несмотря на то, что классические PR и mPR могут также иметь перекрывающуюся региональную экспрессию (например, оба экспрессируются в гиппокампе, коре, гипоталамусе и мозжечке), их лигандная специфичность не идентична (например, mPR связываются с 17α-гидроксипрогестероном и 5-дигидропрогестероном с большей близость, чем к классическим пиарам).

Многие действия прогестерона слишком быстры, чтобы их можно было легко объяснить геномным механизмом, который обычно происходит в течение нескольких часов - как и большинство классических функций прогестерона, опосредованных рецепторами прогестерона PR-A и PR-B, которые опосредуют регуляцию прогестерона прогестерона. разнообразные репродуктивные функции самок позвоночных за счет изменения транскрипции генов - и в настоящее время широко признано, что прогестерон также может оказывать быстрые действия, инициируемые клеточной поверхностью, в течение нескольких минут за счет активации мембранных рецепторов и связанных с ними внутриклеточных сигнальных путей.

Хотя некоторые из альтернативных действий прогестерона негеномны, другие могут в конечном итоге привести к изменению транскрипции генов, включая активацию вторичных мессенджеров (таких как MAP-киназы ) и через изменение трансактивации рецепторов прогестерона за счет воздействия на коактиваторы (такие как SRC2 ).

Различные исследовательские группы получили обширные доказательства того, что mPR дикого типа в широком диапазоне клеток позвоночных, а также рекомбинантные белки, экспрессируемые в прокариотических и эукариотических системах, обладают высокой аффинностью, специфичностью, смещаемостью и ограниченной способностью связывания прогестерона со стероидными мембранными рецепторами.. Следовательно, мембранные рецепторы прогестерона являются хорошими кандидатами на роль мембранных рецепторов, опосредующих многие неклассические действия прогестерона, инициируемые клеточной поверхностью, такие как мейотическое созревание ооцитов, апоптоз гранулезных клеток, иммуносупрессия Т-клеток, клеток груди и яичников.

Было обнаружено, что аллопрегнанолон, эффективный лиганд mPR, может действовать как агонист mPR при низких физиологически значимых концентрациях. Это указывает на дополнительный рецепторный механизм, с помощью которого нейростероиды могут потенциально модулировать нервные функции.

Экспериментальные данные также подтверждают, что mPR являются посредниками в выживании клеток, индуцированных прогестином. Киназа MAP и Akt участвуют в ингибировании апоптоза, и было продемонстрировано, что прогестин активирует киназу MAP и Akt через mPR. Это факт, который объединяет антиапоптотические функции mPR, а также их потенциальное участие в антиапоптотических эффектах аллопрегнанолона в центральной нервной системе.

MPR также считаются потенциальными посредниками в модуляции прогестероном секреции GnRH при определенных условиях, но прямых доказательств нет.

Состав

Как следует из названия, mPRS - это группа белков с рецепторной функцией. Это определяет его расположение в клетке, мембране. MPR распознают некоторые специфические вещества и облегчают попадание этих веществ внутрь отсеков. В частности, эти рецепторы позволяют входить в клетку, поэтому они находятся в плазматической мембране. Исследования не выявили существенной информации о его структуре, поэтому ученые до сих пор не знают, каковы эти молекулы. Напротив, исследования транслированных кДНК, основанные на структуре, предполагают, что они кодируют семь трансмембранных доменов. Это также показывает, что mPR имеют высокое сродство (Kd = 20-30 нм), насыщаемое связывание с прогестероном - Kd является константой каждого фермента, которая указывает концентрацию лиганда, необходимую для получения половины насыщения. Ученые пошли дальше изучения связывания с γ-подтипом, выявив специфическое связывание прогестерона со скоростью ассоциации и диссоциации t1 / 2 = 2-8 минут. MPR имеют молекулярную массу примерно 40 кДа. Эти результаты предполагают, что может существовать новое семейство стероидных рецепторов, также обладающее характеристиками рецепторов, связанных с G-белком. Другой факт, который предполагает, что этот подтип mPR может быть рецептором, связанным с G-белком, заключается в том, что он действует как посредник в индукции прогестероном созревания мейотического созревания ооцитов у костистых рыб.

Участие в раке

Прогестерон участвует в регуляции роста опухолей различного типа, отчасти за счет взаимодействия со своими внутриклеточными рецепторами (PR). MPR также были обнаружены в раковых клетках и тканях. Их роль в этом процессе неясна, но было высказано предположение, что, по крайней мере, этот стероидный гормон может ингибировать прогрессирование опухоли. Недавно сообщалось, что мембранные рецепторы прогестерона (mPR) экспрессируются в клетках рака яичников и молочной железы, и что прогестерон может оказывать определенное действие через эти рецепторы. Присутствие функциональных подтипов mPRα, mPRβ и mPRγ было обнаружено в обеих клеточных линиях, а также в тканях опухоли молочной железы.

В случае рака яичников транскрипты двух из трех mPR, α и β, по-разному экспрессировались в цистаденомах яичников, пограничных опухолях и карциномах: в то время как mPRα экспрессируется на значительно более высоких уровнях, чем другие, повышенная экспрессия mPRβ был замечен в муцинозных карциномах по сравнению с другими типами опухолей и нормальными тканями. Примечательно, что экспрессия mPRγ была значительно выше в эндометриоидных и светлоклеточных карциномах, которые являются близкородственными опухолями. В одном исследовании было показано, что повышение прогестерона совпадает со снижением уровня mPRγ и сопутствующим повышением уровней транскрипта mPRα.

Недавние исследования показывают, что некоторые действия прогестерона в клетках астроцитомы (наиболее распространенные и злокачественные опухоли головного мозга человека) могут быть опосредованы также mPR. Недавно также было обнаружено, что mPRα и mPRβ четко экспрессируются на уровнях мРНК и белка в клетках астроцитомы, тогда как mPRγ практически не экспрессируется в этих клетках.

Смотрите также

использованная литература

Последняя правка сделана 2024-01-02 06:33:54
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте