Аллостерический модулятор

редактировать

В фармакологии и биохимии, аллостерические модуляторы представляют собой группу веществ, которые связываются с рецептором для изменения реакции этого рецептора на стимул. Некоторые из них, например бензодиазепины, являются наркотиками. Сайт, с которым связывается аллостерический модулятор (т.е. аллостерический сайт), не совпадает с сайтом, с которым будет связываться эндогенный агонист рецептора (т.е. ортостерический сайт). Модуляторы и агонисты могут называться рецепторными лигандами.

. Модуляторы бывают только положительными, отрицательными или нейтральными. Положительные типы увеличивают ответ рецептора за счет увеличения вероятности связывания агониста с рецептором (т. Е. аффинности ), увеличения его способности активировать рецептор (т. Е. эффективности ) или и то и другое. Отрицательные типы снижают аффинность и / или эффективность агонистов. Нейтральные типы не влияют на активность агонистов, но могут препятствовать связыванию других модуляторов с аллостерическим сайтом. Некоторые модуляторы также действуют как аллостерические агонисты.

Термин «аллостерический» происходит от греческого языка. Аллос означает «другой», а стереосистемы - «твердое тело» или «форма». Это можно перевести как «другая форма», что указывает на конформационные изменения в рецепторах, вызванные модуляторами, посредством которых модуляторы влияют на функцию рецептора.

Содержание

  • 1 Введение
  • 2 Классы
  • 3 Механизмы
    • 3.1 Модуляция связывания
    • 3.2 Модуляция разрыва связи
    • 3.3 Предотвращение десенсибилизации
    • 3.4 Стабилизация активной / неактивной конформации
  • 4 Взаимодействие с агонистами
  • 5 Медицинское значение
    • 5.1 Преимущества
    • 5.2 Приложения
  • 6 См. Также
  • 7 Ссылки

Введение

Аллостерические модуляторы могут изменять сродство и эффективность других веществ, действующих на рецептор. Модулятор может также увеличивать сродство и снижать эффективность или наоборот. Аффинность - это способность вещества связываться с рецептором. Эффективность - это способность вещества активировать рецептор, выраженная в процентах от способности вещества активировать рецептор по сравнению с эндогенным агонистом рецептора. Если эффективность равна нулю, вещество считается антагонистом..

Ортостерический агонист (A) связывается с ортостерическим сайтом (B) рецептора (E). Аллостерический модулятор (C) связывается с аллостерическим сайтом (D). Модулятор увеличивает / снижает сродство (1) и / или эффективность (2) агониста. Модулятор также может действовать как агонист и вызывать агонистический эффект (3). Модулированный ортостерический агонист влияет на рецептор (4). Далее следует ответ рецептора (F).

Сайт, с которым связываются эндогенные агонисты, называется ортостерическим сайтом. Модуляторы не привязаны к этому сайту. Они связываются с любыми другими подходящими сайтами, которые называются аллостерическими сайтами. После связывания модуляторы обычно изменяют трехмерную структуру (т.е. конформацию ) рецептора. Это часто приводит к изменению ортостерического сайта, что может изменить эффект связывания агониста. Аллостерические модуляторы также могут стабилизировать одну из нормальных конфигураций рецептора.

На практике модуляция может быть сложной. Модулятор может функционировать как частичный агонист, что означает, что ему не нужен агонист, который он модулирует, для получения агонистических эффектов. Кроме того, модуляция не может в равной степени влиять на сродство или эффективность различных агонистов. Если группа разных агонистов, которые должны иметь одинаковое действие, связывается с одним и тем же рецептором, некоторые модуляторы могут не модулировать одинаково.

Классы

Модулятор может иметь 3 эффекта в пределах рецептор. Один из них - способность или неспособность активировать рецептор (2 возможности). Два других - это аффинность и эффективность агонистов. Они могут быть увеличены, опущены или оставлены нетронутыми (3 и 3 возможности). Это дает 17 возможных комбинаций модулятора. Их будет 18 (= 2 * 3 * 3), если также включен нейтральный тип модулятора.

С практической точки зрения эти комбинации можно обобщить только на 5 классов и 1 нейтральный:

  • положительные аллостерические модуляторы (PAM ) увеличивают аффинность и / или эффективность агонистов. Клиническими примерами являются бензодиазепины, такие как диазепам, алпразолам и хлордиазепоксид, которые модулируют ГАМК A -рецепторы. и цинакальцет, который модулирует рецепторы, чувствительные к кальцию.
    • PAM-агонисты работают как PAM, но также как агонисты с агонистами, которые они модулируют, и без них.
    • PAM-антагонисты действуют как PAM, но также действуют как антагонисты и снижают эффективность агонистов, которые они модулируют.
  • отрицательные аллостерические модуляторы (NAM ) снижают аффинность и / или эффективность агонистов. Maraviroc - это лекарство, которое модулирует CCR5. Фенобам, разеглюрант и дипраглюрант являются экспериментальными модуляторами GRM5.
    • NAM-агонисты работают как NAM, но также как агонисты с агонистами, которые они модулируют, и без них.
  • нейтральные аллостерические модуляторы не влияют на активность агонистов, но связываются с рецептором и предотвращают связывание PAM и других модуляторов с одним и тем же рецептором, таким образом ингибируя их модуляцию. Нейтральные модуляторы также называют молчащими аллостерическими модуляторами (SAM ) или нейтральными аллостерическими лигандами (NAL ). Примером может служить 5-метил-6- (фенилэтинил) пиридин (), исследовательский химикат, который связывается с GRM5.

Механизмы

Из-за разнообразия мест на рецепторах которые могут служить сайтами для аллостерической модуляции, а также из-за отсутствия окружающих их регуляторных сайтов, аллостерические модуляторы могут действовать по широкому спектру механизмов.

Модуляция связывания

Некоторые аллостерические модуляторы вызывают конформационное изменение своего рецептора-мишени, что увеличивает сродство связывания и / или эффективность агониста рецептора. Примеры таких модуляторов включают бензодиазепины и барбитураты, которые являются аллостерическими модуляторами ГАМК A рецептора, положительными. Бензодиазепины, такие как диазепам, связываются между α- и γ-субъединицами ГАМК A рецептора ионных каналов и увеличивают частоту открытия канала, но не продолжительность каждого открытия. Барбитураты, такие как фенобарбитал, связывают β-домены и увеличивают продолжительность каждого открытия, но не частоту.

Модулирующее несвязывание

CX614, PAM для связывания рецептора AMPA с аллостерическим сайтом и стабилизация закрытой конформации

Некоторые модуляторы действуют, чтобы стабилизировать конформационные изменения, связанные с состоянием, связанным с агонистом. Это увеличивает вероятность того, что рецептор будет в активной конформации, но не мешает рецептору вернуться в неактивное состояние. С большей вероятностью оставаться в активном состоянии рецептор будет дольше связывать агонист. Рецепторы AMPA, модулируемые анирацетамом и CX614, будут медленнее деактивироваться и способствовать большему общему транспорту катионов. Это, вероятно, достигается за счет связывания анирацетама или CX614 с обратной стороной «раковины моллюска», которая содержит сайт связывания для глутамата, стабилизируя закрытую конформацию, связанную с активацией рецептора AMPA.

Предотвращение десенсибилизации

Общий сигнал может быть увеличен путем предотвращения десенсибилизации рецептора. Десенсибилизация предотвращает активацию рецептора, несмотря на присутствие агониста. Это часто вызвано многократным или интенсивным воздействием агониста. Устранение или уменьшение этого явления увеличивает общую активацию рецептора. Рецепторы AMPA восприимчивы к десенсибилизации из-за нарушения димерного интерфейса лиганд-связывающего домена. Циклотиазид стабилизирует этот интерфейс и замедляет десенсибилизацию и поэтому считается положительным аллостерическим модулятором.

Стабилизация активной / неактивной конформации

Модуляторы могут непосредственно регулировать рецепторы, а не чем влияет на связывание агониста. Подобно стабилизации связанной конформации рецептора, модулятор, который действует в этом механизме, стабилизирует конформацию, связанную с активным или неактивным состоянием. Это увеличивает вероятность того, что рецептор будет соответствовать стабилизированному состоянию и соответственно модулировать активность рецептора. Чувствительные к кальцию рецепторы можно модулировать таким образом, регулируя pH. Более низкий pH увеличивает стабильность неактивного состояния и тем самым снижает чувствительность рецептора. Предполагается, что изменения зарядов, связанные с корректировкой pH, вызывают конформационные изменения рецептора, способствующие инактивации.

Взаимодействие с агонистами

Модуляторы, которые увеличивают аффинность только частичных и полных агонистов, позволяют их максимум эффективности должен быть достигнут раньше при более низких концентрациях агонистов - т.е. наклон и плато кривой доза-ответ смещаются в сторону более низких концентраций.

Модуляторы, повышающие эффективность, увеличивают максимальную эффективность частичных агонистов. Полные агонисты уже полностью активируют рецепторы, поэтому модуляторы не влияют на их максимальную эффективность, но несколько сдвигают их кривые ответа в сторону более низких концентраций агонистов.

Важность с медицинской точки зрения

Преимущества

Родственные рецепторы имеют ортостерические сайты, которые очень похожи по структуре, как мутации в этом участке может особенно снизить функцию рецепторов. Это может быть вредным для организмов, поэтому эволюция не всегда способствует таким изменениям. Аллостерические сайты менее важны для функции рецепторов, поэтому они часто сильно различаются между родственными рецепторами. Вот почему, по сравнению с ортостерическими препаратами, аллостерические препараты могут быть очень специфичными, то есть нацеливать свое действие только на очень ограниченный набор типов рецепторов. Однако такая вариабельность аллостерических сайтов наблюдается и у разных видов, поэтому эффекты аллостерических препаратов сильно различаются у разных видов.

Модуляторы не могут полностью включать или выключать рецепторы, поскольку действие модулятора зависит от эндогенных лигандов, таких как нейротрансмиттеры, которые имеют ограниченное и контролируемое производство внутри тела. Это может снизить риск передозировки по сравнению с ортостерическими препаратами аналогичного действия. Это также может позволить использовать стратегию, при которой дозы, достаточно большие для насыщения рецепторов, можно безопасно принимать для продления действия лекарства. Это также позволяет рецепторам активироваться в заданное время (то есть в ответ на стимул) вместо того, чтобы постоянно активироваться агонистом, независимо от времени или цели.

Модуляторы влияют на существующие реакции в тканях и могут позволить тканеспецифичность нацеливание на лекарства. В этом отличие от ортостерических препаратов, которые, как правило, оказывают менее целенаправленное воздействие в организме на все рецепторы, с которыми они могут связываться.

Было также показано, что некоторые модуляторы не обладают десенсибилизирующим действием, которое оказывают некоторые агонисты. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, например, быстро снижают чувствительность в присутствии агонистических препаратов, но поддерживают нормальную функцию в присутствии ПАМ.

Применения

Аллостерическая модуляция продемонстрировала, как полезен для многих состояний, которые ранее было трудно контролировать с помощью других фармацевтических препаратов. К ним относятся:

  • уменьшение «негативных» симптомов (дефицита), связанных с шизофренией, с помощью экспериментальных mGluR5 положительных модуляторов, таких как 4-нитро-N- (1,3-дифенил- 1H-пиразол-5-ил) бензамид ().
  • снижение тревожности за счет позитивной модуляции рецепторов ГАМК.
  • уменьшение интенсивности нарушений сна за счет позитивной регуляции рецепторов ГАМК.
  • уменьшение депрессивных симптомов большого депрессивного расстройства и шизофрении за счет положительной модуляции дофаминовых рецепторов. Примеры включают, и, которые являются экспериментальными D1рецепторами положительными модуляторами.

См. Также

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-11 01:20:49
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте