Войти
| View / Edit Human | View / Edit Mouse |
Кальциевый канал, зависит от напряжения, L-тип, альфа-1D-субъединица (также известный как Cav1.3 ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном CACNA1D. Каналы Ca v 1.3 принадлежат к семейству Ca v 1, которые образуют кальциевые токи L-типа и чувствительны к селективному ингибированию дигидропиридинами (DHP).
Схематическое изображение альфа-субъединицы VDCC, показывающие четыре гомологичных домена, каждый с шестью трансмембранными субъединицами. P-петли выделены красным, субъединицы S4 отмечены знаком плюс, указывающим на положительный заряд. Зависимые от напряжения кальциевые каналы (VDCC) избирательно проницаемы для ионов кальция, опосредуя движение эти ионы попадают в возбудимые клетки и выводятся из них. При потенциале покоя эти каналы закрыты, но когда мембранный потенциал деполяризован, эти каналы открываются. Приток ионов кальция в клетку может инициировать множество кальций-зависимых процессов, включая сокращение мышц, экспрессию гена и секрецию. Кальций-зависимые процессы могут быть остановлены снижением внутриклеточных уровней кальция, что, например, может быть достигнуто с помощью кальциевых насосов.
Напряжение-зависимые кальциевые каналы представляют собой мультибелки, состоящие из субъединиц α1, β, α2δ и γ. Основной субъединицей является α1, которая формирует поры селективности, датчик напряжения и стробирующий аппарат VDCC. В каналах Ca v 1.3 субъединица α1 представляет собой α1D. Эта субъединица отличает каналы Ca v 1.3 от других членов семейства Ca v 1, таких как преобладающий и лучше изученный Cav1.2, который имеет субъединицу α1C.. Значение субъединицы α1 также означает, что она является основной мишенью для блокаторов кальциевых каналов, таких как дигидропиридины. Остальные субъединицы β, α2δ и γ выполняют вспомогательные функции.
Субъединица α1 имеет четыре гомологичных домена, каждый с шестью трансмембранными сегментами. В каждом гомологичном домене четвертый трансмембранный сегмент (S4) заряжен положительно, в отличие от других пяти гидрофобных сегментов. Эта характеристика позволяет S4 функционировать как датчик напряжения. Субъединицы Alpha-1D принадлежат к семейству Ca v 1, которое характеризуется кальциевыми токами L-типа. В частности, субъединицы α1D придают низковольтную активацию и медленно инактивируют токи Са, что идеально для определенных физиологических функций, таких как высвобождение нейромедиатора во внутренних волосковых клетках улитки.
Биофизические свойства каналов Ca v 1.3 тесно регулируются C-концевым модуляторным доменом (CTM), который влияет как на зависимость активации от напряжения, так и на зависимую от Ca инактивацию. Ca v 1.3 имеют низкое сродство к DHP и активируются при подпороговых мембранных потенциалах, что делает их идеальными для кардиостимуляции.
Посттранскрипционный альтернативный сплайсинг Ca v 1.3 представляет собой обширный и жизненно важный регуляторный механизм. Альтернативное сращивание может значительно повлиять на вентильные свойства канала. По сравнению с альтернативным сплайсингом транскриптов Ca v 1.2, который придает функциональную специфичность, недавно было обнаружено, что альтернативный сплайсинг, особенно на С-конце, влияет на фармакологические свойства Ca v 1.3. Поразительно, что сообщалось о 8-кратных различиях в чувствительности к дигидропиридину между альтернативно сплайсированными изоформами.
Cav1,3 канала регулируются отрицательной обратной связью для достижения гомеостаза Ca . Ионы кальция являются критическим вторым мессенджером, внутренним передачей сигнала. Уровни внеклеточного кальция приблизительно в 12000 раз выше, чем внутриклеточные уровни. Во время кальцийзависимых процессов внутриклеточный уровень кальция повышается до 100 раз. Жизненно важно регулировать этот градиент кальция, не в последнюю очередь потому, что высокие уровни кальция токсичны для клетки и могут вызывать апоптоз.
Са-связанный кальмодулин (CaM) взаимодействует с Ca v 1,3 для индукции кальций-зависимой инактивации (CDI). Недавно было показано, что транскрипты Ca v 1.3 необходимы для CDI. Вопреки ожиданиям, редактирование РНК не просто ослабляет связывание CaM, но и ослабляет предварительное связывание кальмодулина, не содержащего Ca (apoCaM), с каналами. Результатом является то, что CDI можно непрерывно настраивать путем изменения уровней CaM.
Cav1,3 канала широко представлены у людей. Примечательно, что их экспрессия преобладает во внутренних волосковых клетках улитки (IHC). Ca v 1.3 было показано с помощью экспериментов patch clip как существенный для нормального развития IHC и синаптической передачи. Следовательно, для правильного слуха требуется Ca v 1.3.
Cav1.3 плотно экспрессируются в хромаффинных клетках. Низковольтная активация и медленная инактивация этих каналов делает их идеальными для контроля возбудимости этих клеток. Секреция катехоламинов хромаффинными клетками особенно чувствительна к токам L-типа, связанным с Ca v 1.3. Катехоламины оказывают системное действие на несколько органов. Кроме того, каналы L-типа ответственны за экзоцитоз в этих клетках.
Болезнь Паркинсона - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, при котором происходит гибель дофамина. -продуцирование клеток в черной субстанции среднего мозга приводит к нарушению двигательной функции, что, возможно, лучше всего характеризуется тремором. Недавние данные свидетельствуют о том, что Са v 1,3 Са-каналы L-типа вносят вклад в гибель дофаминергических нейронов у пациентов с болезнью Паркинсона. Базальная активность этих нейронов также зависит от Са-каналов L-типа, таких как Ca v 1.3. Постоянная кардиостимуляция вызывает постоянные внутриклеточные дендритные и соматические переходные процессы кальция, что, по-видимому, делает дофаминергические черной субстанции нейроны уязвимыми для стрессоров, которые способствуют их гибели. Следовательно, ингибирование каналов L-типа, в частности Ca v 1.3, защищает от патогенеза болезни Паркинсона в некоторых моделях животных. Клиническое испытание фазы III (STEADY-PD III ), проверяющее эту гипотезу у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, не продемонстрировало эффективности в замедлении прогрессирования болезни Паркинсона.
Ингибирование Са v 1,3 может быть достигнуто с помощью блокаторов кальциевых каналов, таких как дигидропиридины (DHP). Эти препараты десятилетиями используются для лечения артериальной гипертензии и стенокардии. Это связано с их сильными сосудорасширяющими свойствами, которые опосредуются ингибированием кальциевых каналов Ca v 1,2 L-типа в гладких мышцах артерий. Следовательно, гипотензивные реакции (и отек ног) считаются ограничивающими дозу побочными эффектами при использовании DHP для ингибирования канала Ca v 1,3 в головном мозге. Перед лицом этой проблемы были предприняты попытки обнаружить селективные блокаторы каналов Ca v 1.3. Один кандидат был заявлен как мощный и высокоселективный ингибитор Ca v 1.3. Это соединение, 1- (3-хлорфенэтил) -3-циклопентилпиримидин-2,4,6- (1H, 3H, 5H) -трион, поэтому было выдвинуто в качестве кандидата для будущего лечения болезни Паркинсона. Однако его селективность и эффективность не удалось подтвердить в двух независимых исследованиях двух других групп. Один из них даже сообщил об изменениях гейтинга, вызванных этим препаратом, которые указывают на активацию каналов, а не на блокирующие эффекты.
Недавние данные экспериментов по иммуноокрашиванию показывают, что CACNA1D высоко экспрессируется при раке простаты по сравнению с доброкачественными тканями простаты. Блокирование каналов L-типа или подавление экспрессии гена CACNA1D значительно подавляло рост клеток в клетках рака простаты. Важно понимать, что эта ассоциация не представляет собой причинную связь между высокими уровнями белка α1D и раком простаты. Дальнейшие исследования необходимы для изучения роли сверхэкспрессии гена CACNA1D в росте клеток рака простаты.
De novo соматические мутации в консервативных областях в пределах ворот активации канала его порообразующей α1-субъединицы (CACNA1D) вызывают чрезмерное производство альдостерона в аденомы, продуцирующие альдостерон (APA), приводящие к первичному альдостеронизму, который вызывает резистентную к лечению артериальную гипертензию. Эти мутации позволяют увеличить приток Са через Cav1.3, что, в свою очередь, запускает Са-зависимую продукцию альдостерона. Число подтвержденных мутаций APA постоянно растет. В редких случаях мутации АРА также обнаруживались как мутации зародышевой линии у лиц с нарушениями развития нервной системы различной степени тяжести, включая расстройство аутистического спектра.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
.. 