Ингибитор ароматазы

редактировать
Ингибитор ароматазы
Класс препарата
Anastrozole.svg Анастрозол, нестероидный ингибитор ароматазы и широко распространенный использованное лекарственное средство при лечении рака груди.
Идентификаторы класса
Синонимы Ингибиторы синтеза эстрогена; Ингибиторы эстроген-синтазы; Блокаторы эстрогена
Использованиерак груди, бесплодие, преждевременное половое созревание, медикаментозный аборт, гинекомастия, эндометриоз, низкий рост, другие
код ATC L02BG
Биологическая мишень Ароматаза
Химический класс Стероидный ; Нестероидные
В Викиданных

Ингибиторы ароматазы (AI ) представляют собой класс препаратов, используемых для лечения рака груди в постменопаузе у женщин и гинекомастии у мужчин. Их также можно использовать не по назначению для снижения конверсии эстрогена при использовании внешнего тестостерона. Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском.

Ароматаза - это фермент, который катализирует ключевую стадию ароматизации в синтезе эстрогена. Он превращает еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Поскольку гормонально-положительный рак молочной железы и яичников требует для роста эстрогена, ИИ используются для блокирования выработки эстрогена или действия эстрогена на рецепторы.

Содержание

  • 1 Применение в медицине
    • 1.1 Рак
    • 1.2 Гинекомастия
    • 1.3 Вызвание овуляции
  • 2 Побочные эффекты
  • 3 Механизм действия
  • 4 Типа
  • 5 Членов
    • 5.1 Неселективный
    • 5.2 Селективный
    • 5.3 Неизвестно
  • 6 Исследования
  • 7 См. Также
  • 8 Ссылки
  • 9 Внешние ссылки

Использование в медицине

Рак

В отличие от женщин в пременопаузе, у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках, у женщин в постменопаузе эстроген в основном вырабатывается в периферические ткани тела. Поскольку некоторые виды рака молочной железы реагируют на эстроген, снижение выработки эстрогена в месте рака (т.е. жировая ткань груди) с помощью ингибиторов ароматазы оказалось эффективным средством лечения гормоночувствительного рака молочной железы в женщины в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы, как правило, не используются для лечения рака груди у женщин в пременопаузе, поскольку до наступления менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и гипофизарную ось, повышая гонадотропин секреция, которая, в свою очередь, стимулирует яичники к увеличению производства андрогенов. Повышенные уровни гонадотропина также активируют промотор ароматазы, увеличивая продукцию ароматазы в условиях повышенного содержания андрогена субстрата. Это нейтрализует эффект ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, так как общий эстроген будет увеличиваться.

Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком груди. Альт ough тамоксифен (a SERM ) традиционно был медикаментозным лечением выбора, но исследование ATAC показало, что AI дает лучшие клинические результаты у женщин в постменопаузе с локализованными рецептор эстрогена рак груди. Испытания ИИ в адъювантном режиме, когда их назначают для предотвращения рецидива после операции по поводу рака груди, показывают, что они связаны с большей выживаемостью без признаков заболевания, чем тамоксифен, но несколько клинических испытаний, проанализированных традиционным способом, показали, что ИИ имеют общее преимущество в выживаемости. по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств того, что они лучше переносятся.

Гинекомастия

Ингибиторы ароматазы, такие как тестолактон, были одобрены для лечения гинекомастии у детей и детей. подростки.

Индукция овуляции

Стимуляция яичников ингибитором ароматазы летрозол была предложена для индукции овуляции с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития детей, стимуляция яичников летрозолом привела к значительному снижению частоты многоплодной беременности (т. Е. Двойни или тройни), но также более низкой частоты живых беременностей. при рождении по сравнению с гонадотропином, но не с кломифеном.

Побочные эффекты

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и суставов расстройства, такие как артрит, артроз и боль в суставах. У мужчин не наблюдается такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но также имеют другой серьезный побочный эффект, остеонекроз челюсти. Поскольку статины обладают эффектом укрепления костей, комбинация статина с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски, не вызывая остеонекроза челюсти. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов ароматазы, включают снижение скорости созревания и роста костей, бесплодие, агрессивное поведение, надпочечниковую недостаточность, почечную недостаточность, выпадение волос и нарушение функции печени. Пациенты с нарушениями функции печени, почек или надпочечников подвержены более высокому риску развития побочных эффектов.

Механизм действия

ИИ, которые часто используются для лечения рака у женщин в постменопаузе, действуют, блокируя превращение андростендиона и тестостерона. в эстрон и эстрадиол, соответственно, которые имеют решающее значение для роста развивающегося рака груди (ИИ также эффективны при лечении рака яичников, но реже). На диаграмме надпочечник (1) выделяет андростендион (3), а яичники (2) выделяют тестостерон (4). Оба гормона перемещаются в периферические ткани или клетки груди (5), где они были бы преобразованы в эстрон (8) или эстрадиол (9), если бы не AI (7), которые предотвращают действие фермента CYP19A1 (также известного как ароматаза или эстроген-синтаза).) (6) от катализирования реакции, которая превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол. На диаграмме часть A представляет собой успешное превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол в печени. Часть B представляет собой блокировку этого преобразования ингибиторами ароматазы как в периферических тканях, так и в самой опухоли груди.

Ингибиторы ароматазы действуют, подавляя действие фермента ароматазы, который превращает андрогены в эстрогены с помощью процесса, называемого ароматизацией. Поскольку ткань груди стимулируется эстрогенами, снижение их выработки является способом подавления рецидива опухолевой ткани груди. Основным источником эстрогена являются яичники у женщин в пременопаузе, тогда как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается в периферических тканях (за пределами ЦНС ), а также несколько участков ЦНС в различных областях в мозге. Эстроген вырабатывается и действует локально в этих тканях, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системные эстрогенные эффекты у мужчин и женщин, является результатом того, что эстроген ускользает от местного метаболизма и распространяется на система кровообращения.

  • v
  • t
Фармакодинамика ингибиторов ароматазы
ПоколениеЛекарствоДозировка% ингибированияКлассIC50
ПервыйТестолактон 250 мг 4 раза в день перорально?Тип I?
100 мг 3 раза в неделю в / м?
Роглетимид 200 мг 2 раза в день перорально . 400 мг 2 раза в день po. 800 мг 2 раза в день po50,6%. 63,5%. 73,8%Тип II?
Аминоглутетимид 250 мг мг 4 раза в день po90,6%Тип II4500 нМ
ВторойФорместан 125 мг 1 раз в день перорально. 125 мг 2 раза в день перорально. 250 мг 1 раз в день перорально72,3%. 70,0%. 57,3%Тип I30 нМ
250 мг 1x / 2 недели im. 500 мг 1x / 2 недели im . 500 мг 1 раз в неделю в / м84,8%. 91,9%. 92,5%
Фадрозол 1 мг 1 раз в день перорально. 2 мг 2 раза в день перорально82,4%. 92,6%Тип II?
ТретийЭкземестан 25 мг 1 раз в день po97.9%Тип I15 нМ
Анастрозол 1 мг 1 раз в день перорально. 10 мг 1 раз в день перорально96,7–97,3%. 98,1%Тип II10 нМ
Летрозол 0,5 мг 1 раз в день перорально. 2,5 мг 1 раз в день перорально98,4%. 98,9% ->99,1%Тип II2,5 нМ
Сноски: = У женщин в постменопаузе. = Тип I: стероидный, необратимый (сайт связывания субстрата ). Тип II: Нестероидный, обратимый (связывание и вмешательство в цитохром P450 гем фрагмент ). = В гомогенатах рака груди . Источники: См. Шаблон.

Типы

Существует два типа ингибиторов ароматазы, одобренных для лечения рака груди:

  • Необратимые стероидные ингибиторы, такие как экземестан (аромазин), образует постоянную и дезактивирующую связь с фермент ароматазы.
  • Нестероидные ингибиторы, такие как триазолы анастрозол (Аримидекс) и летрозол (Фемара), ингибируют синтез эстрогена посредством обратимой конкуренции.

Члены

Аримидекс (анастрозол ) таблетки по 1 мг

Ингибиторы ароматазы (AI) включают:

Неселективный

Селективный

Неизвестно

Помимо фармацевтических AI, некоторые природные элементы содержат ароматические вещества. e ингибирующие эффекты, такие как дамиана листья.

Исследования

Впервые разработка ингибиторов ароматазы была начата в результате работы британского фармаколога Анджелы Броди из Медицинской школы Университета Мэриленда, впервые продемонстрировала эффективность форместана в клинических испытаниях в 1982 году. Впервые препарат поступил в продажу в 1994 году.

Были проведены исследования по изучению использования ингибиторов ароматазы для стимуляции овуляции, а также для подавления выработки эстрогена. Было показано, что ингибиторы ароматазы обращают вспять возрастное снижение тестостерона, включая первичный гипогонадизм. Было показано, что экстракты некоторых грибов ингибируют ароматазу при оценке с помощью ферментных анализов, при этом белый гриб показал наибольшую способность ингибировать фермент. ИИ также использовались экспериментально при лечении подростков с задержкой полового созревания.

Исследования показывают, что обычный столовый гриб обладает анти- ароматазой свойствами и, следовательно, возможно, антиэстрогеном. деятельность. В 2009 году исследование пищевых привычек 2018 женщин на юго-востоке Китая показало, что женщины, которые потребляли более 10 граммов свежих грибов или более 4 граммов сушеных грибов в день, имели примерно на 50% меньшую заболеваемость раком груди.. У китайских женщин, употреблявших грибы и зеленый чай, на 90% меньше случаев рака груди. Однако исследование было относительно небольшим (участвовало 2018 пациентов) и ограничивалось китаянками из юго-восточного Китая.

Экстракт травы дамиана (Turnera diffusa), как было обнаружено, подавляет активность ароматазы, включая изолированные соединения пиноцембрин и акацетин.

См. также

Ссылки

Внешние ссылки

  • СМИ, связанные с ингибиторами ароматазы на Wikimedia Commons
Последняя правка сделана 2021-06-11 19:52:40
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте