Ингибитор ароматазы | |
---|---|
Класс препарата | |
Анастрозол, нестероидный ингибитор ароматазы и широко распространенный использованное лекарственное средство при лечении рака груди. | |
Идентификаторы класса | |
Синонимы | Ингибиторы синтеза эстрогена; Ингибиторы эстроген-синтазы; Блокаторы эстрогена |
Использование | рак груди, бесплодие, преждевременное половое созревание, медикаментозный аборт, гинекомастия, эндометриоз, низкий рост, другие |
код ATC | L02BG |
Биологическая мишень | Ароматаза |
Химический класс | Стероидный ; Нестероидные |
В Викиданных |
Ингибиторы ароматазы (AI ) представляют собой класс препаратов, используемых для лечения рака груди в постменопаузе у женщин и гинекомастии у мужчин. Их также можно использовать не по назначению для снижения конверсии эстрогена при использовании внешнего тестостерона. Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском.
Ароматаза - это фермент, который катализирует ключевую стадию ароматизации в синтезе эстрогена. Он превращает еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Поскольку гормонально-положительный рак молочной железы и яичников требует для роста эстрогена, ИИ используются для блокирования выработки эстрогена или действия эстрогена на рецепторы.
В отличие от женщин в пременопаузе, у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках, у женщин в постменопаузе эстроген в основном вырабатывается в периферические ткани тела. Поскольку некоторые виды рака молочной железы реагируют на эстроген, снижение выработки эстрогена в месте рака (т.е. жировая ткань груди) с помощью ингибиторов ароматазы оказалось эффективным средством лечения гормоночувствительного рака молочной железы в женщины в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы, как правило, не используются для лечения рака груди у женщин в пременопаузе, поскольку до наступления менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и гипофизарную ось, повышая гонадотропин секреция, которая, в свою очередь, стимулирует яичники к увеличению производства андрогенов. Повышенные уровни гонадотропина также активируют промотор ароматазы, увеличивая продукцию ароматазы в условиях повышенного содержания андрогена субстрата. Это нейтрализует эффект ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, так как общий эстроген будет увеличиваться.
Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком груди. Альт ough тамоксифен (a SERM ) традиционно был медикаментозным лечением выбора, но исследование ATAC показало, что AI дает лучшие клинические результаты у женщин в постменопаузе с локализованными рецептор эстрогена рак груди. Испытания ИИ в адъювантном режиме, когда их назначают для предотвращения рецидива после операции по поводу рака груди, показывают, что они связаны с большей выживаемостью без признаков заболевания, чем тамоксифен, но несколько клинических испытаний, проанализированных традиционным способом, показали, что ИИ имеют общее преимущество в выживаемости. по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств того, что они лучше переносятся.
Ингибиторы ароматазы, такие как тестолактон, были одобрены для лечения гинекомастии у детей и детей. подростки.
Стимуляция яичников ингибитором ароматазы летрозол была предложена для индукции овуляции с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития детей, стимуляция яичников летрозолом привела к значительному снижению частоты многоплодной беременности (т. Е. Двойни или тройни), но также более низкой частоты живых беременностей. при рождении по сравнению с гонадотропином, но не с кломифеном.
У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и суставов расстройства, такие как артрит, артроз и боль в суставах. У мужчин не наблюдается такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но также имеют другой серьезный побочный эффект, остеонекроз челюсти. Поскольку статины обладают эффектом укрепления костей, комбинация статина с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски, не вызывая остеонекроза челюсти. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов ароматазы, включают снижение скорости созревания и роста костей, бесплодие, агрессивное поведение, надпочечниковую недостаточность, почечную недостаточность, выпадение волос и нарушение функции печени. Пациенты с нарушениями функции печени, почек или надпочечников подвержены более высокому риску развития побочных эффектов.
Ингибиторы ароматазы действуют, подавляя действие фермента ароматазы, который превращает андрогены в эстрогены с помощью процесса, называемого ароматизацией. Поскольку ткань груди стимулируется эстрогенами, снижение их выработки является способом подавления рецидива опухолевой ткани груди. Основным источником эстрогена являются яичники у женщин в пременопаузе, тогда как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается в периферических тканях (за пределами ЦНС ), а также несколько участков ЦНС в различных областях в мозге. Эстроген вырабатывается и действует локально в этих тканях, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системные эстрогенные эффекты у мужчин и женщин, является результатом того, что эстроген ускользает от местного метаболизма и распространяется на система кровообращения.
Поколение | Лекарство | Дозировка | % ингибирования | Класс | IC50 |
---|---|---|---|---|---|
Первый | Тестолактон | 250 мг 4 раза в день перорально | ? | Тип I | ? |
100 мг 3 раза в неделю в / м | ? | ||||
Роглетимид | 200 мг 2 раза в день перорально . 400 мг 2 раза в день po. 800 мг 2 раза в день po | 50,6%. 63,5%. 73,8% | Тип II | ? | |
Аминоглутетимид | 250 мг мг 4 раза в день po | 90,6% | Тип II | 4500 нМ | |
Второй | Форместан | 125 мг 1 раз в день перорально. 125 мг 2 раза в день перорально. 250 мг 1 раз в день перорально | 72,3%. 70,0%. 57,3% | Тип I | 30 нМ |
250 мг 1x / 2 недели im. 500 мг 1x / 2 недели im . 500 мг 1 раз в неделю в / м | 84,8%. 91,9%. 92,5% | ||||
Фадрозол | 1 мг 1 раз в день перорально. 2 мг 2 раза в день перорально | 82,4%. 92,6% | Тип II | ? | |
Третий | Экземестан | 25 мг 1 раз в день po | 97.9% | Тип I | 15 нМ |
Анастрозол | 1 мг 1 раз в день перорально. 10 мг 1 раз в день перорально | 96,7–97,3%. 98,1% | Тип II | 10 нМ | |
Летрозол | 0,5 мг 1 раз в день перорально. 2,5 мг 1 раз в день перорально | 98,4%. 98,9% ->99,1% | Тип II | 2,5 нМ | |
Сноски: = У женщин в постменопаузе. = Тип I: стероидный, необратимый (сайт связывания субстрата ). Тип II: Нестероидный, обратимый (связывание и вмешательство в цитохром P450 гем фрагмент ). = В гомогенатах рака груди . Источники: См. Шаблон. |
Существует два типа ингибиторов ароматазы, одобренных для лечения рака груди:
Ингибиторы ароматазы (AI) включают:
Помимо фармацевтических AI, некоторые природные элементы содержат ароматические вещества. e ингибирующие эффекты, такие как дамиана листья.
Впервые разработка ингибиторов ароматазы была начата в результате работы британского фармаколога Анджелы Броди из Медицинской школы Университета Мэриленда, впервые продемонстрировала эффективность форместана в клинических испытаниях в 1982 году. Впервые препарат поступил в продажу в 1994 году.
Были проведены исследования по изучению использования ингибиторов ароматазы для стимуляции овуляции, а также для подавления выработки эстрогена. Было показано, что ингибиторы ароматазы обращают вспять возрастное снижение тестостерона, включая первичный гипогонадизм. Было показано, что экстракты некоторых грибов ингибируют ароматазу при оценке с помощью ферментных анализов, при этом белый гриб показал наибольшую способность ингибировать фермент. ИИ также использовались экспериментально при лечении подростков с задержкой полового созревания.
Исследования показывают, что обычный столовый гриб обладает анти- ароматазой свойствами и, следовательно, возможно, антиэстрогеном. деятельность. В 2009 году исследование пищевых привычек 2018 женщин на юго-востоке Китая показало, что женщины, которые потребляли более 10 граммов свежих грибов или более 4 граммов сушеных грибов в день, имели примерно на 50% меньшую заболеваемость раком груди.. У китайских женщин, употреблявших грибы и зеленый чай, на 90% меньше случаев рака груди. Однако исследование было относительно небольшим (участвовало 2018 пациентов) и ограничивалось китаянками из юго-восточного Китая.
Экстракт травы дамиана (Turnera diffusa), как было обнаружено, подавляет активность ароматазы, включая изолированные соединения пиноцембрин и акацетин.