Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Ливиал, Тибофем и другие |
| Другие названия | TIB; ОРГ-ОД-14; 7α-метилноретинодрел; 7α-метил-17α-этинил-19-нор-δ-тестостерон; 17α-этинил-7α-метилэстр-5 (10) -ен-17β-ол-3-он; 7α-Метил-19-нор-17α-прегн-5 (10) -ен-20-ин-17-ол-3-он |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутрь |
| Класс препарата | Прогестаген ; Прогестин ; Эстроген ; Андроген ; Анаболический стероид |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетика данные | |
| Биодоступность | 92% |
| Связывание с белками | 96,3% (с альбумином ; низкое сродство к SHBG ) |
| Метаболизм | Печень, кишечник (гидроксилирование, изомеризация, конъюгация ) |
| Метаболиты | • Δ-тиболон. • 3α-гидрокситиболон. • 3β- Гидрокситиболон. • Сульфат конъюгаты |
| Период полувыведения | 45 часов |
| Выведение | Моча : 40%. Кал : 60% |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL <352103774>ChEMB 341>Панель управления CompTox (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.024.609  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C21H28O2 |
| Молярная масса | 312,453 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Tibolone, продается под торговыми марками Livial, Tinox и Тибофем среди прочих - это лекарство, которое используется в гормональной терапии менопаузы и при лечении постменопаузального остеопороза и эндометриоз. Лекарство доступно отдельно, оно не формулируется или не используется в сочетании с другими лекарствами. Его принимают внутрь.
Побочные эффекты тиболона включают, среди прочего, угри и усиление роста волос. Тиболон является синтетическим стероидом со слабой эстрогенной, прогестагенной и андрогенной активностью и, следовательно, является агонист рецепторов эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Это пролекарство нескольких метаболитов. Эстрогенные эффекты тиболона могут проявлять тканевую избирательность в их распределении.
Тиболон был разработан в 1960-х годах и был представлен для медицинского применения в 1988 году. Он широко продается во всем мире, например в Европе. В частности, лекарство недоступно в США или Канаде. В Канаде это контролируемое вещество с классификацией анаболический стероид.
Тиболон используется для лечения менопаузальных симптомов, таких как приливы и атрофии влагалища, постменопаузальный остеопороз и эндометриоз. Он имеет аналогичную или более высокую эффективность по сравнению с более старыми препаратами для гормональной терапии менопаузы, но имеет аналогичный профиль побочных эффектов. Он также был исследован как возможное средство лечения женской сексуальной дисфункции.
Тиболон уменьшает приливы, предотвращает потерю костной массы, улучшает атрофию влагалища и урогенитальные симптомы (например, сухость влагалища, диспареуния ) и оказывает положительное влияние на настроение и сексуальную функцию. Лекарство может иметь больше преимуществ в отношении либидо, чем стандартная менопаузальная гормональная терапия, что может быть связано с его андрогенным действием. Это связано с низкой частотой вагинальных кровотечений и боли в груди.
Сетевой мета-анализ 2015 рандомизированных контролируемых исследований показал, что тиболон был связаны со значительным снижением риска рака груди (RR = 0,317). Снижение риска было больше, чем наблюдаемое с большинством ингибиторов ароматазы и селективных модуляторов рецептора эстрогена, которые были включены в анализ. Однако, как это ни парадоксально, другие исследования обнаружили доказательства, подтверждающие повышенный риск рака груди при приеме тиболона.
Тиболон доступен в форме 2,5 мг перорально планшеты. Обычно его применяют один раз в день в дозировке 1,25 или 2,5 мг.
В отчете Агентства здравоохранения и социальных служб по исследованиям и качеству здравоохранения в сентябре 2009 г. говорится, что тамоксифен, ралоксифен и тиболон, используемые для снижения риска рака груди, значительно снижают частоту инвазивного рака груди у женщин среднего и пожилого возраста, но также повышают риск побочные эффекты.
Тиболон может нечасто вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как угри и усиление роста волос на лице. Было обнаружено, что такие побочные эффекты наблюдаются у 3-6% женщин, получавших лечение.
Был опубликован Кокрановский обзор 2016 г., посвященный краткосрочным и долгосрочным эффектам тиболона, включая побочные эффекты. Возможные побочные эффекты тиболона включают незапланированное вагинальное кровотечение (OR = 2,79; заболеваемость на 13–26% выше, чем плацебо), повышенный риск рака груди у женщин с раком груди в анамнезе (OR = 1,5), хотя, очевидно, не без рака груди в анамнезе (OR = 0,52), повышенный риск цереброваскулярных событий (инсультов) (OR = 1,74) и сердечно-сосудистых событий (OR = 1,38), а также повышенного риска рака эндометрия (OR = 2,04). Однако большинство этих цифр основано на доказательствах очень низкого качества.
Тиболон был связан с повышенным риском рака эндометрия в большинстве исследований.
Δ-Тиболон, один из активных метаболитов тиболона. Тиболон обладает сложной фармакологией и обладает слабым эстрогенным действием., прогестагенная и андрогенная активность. Тиболон, 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон действуют как агонисты рецепторов эстрогена. Тиболон и его метаболит δ-тиболон действуют как агонисты рецепторов прогестерона и андрогенов, в то время как 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон, наоборот, действуют как антагонисты этих рецепторов. По сравнению с другими прогестинами тиболон, включая его метаболиты, был описан как обладающий умеренной функциональной антиэстрогенной активностью (то есть прогестагенной активностью), умеренной эстрогенной активностью, высокой андрогенной активностью и отсутствием клинически значимого глюкокортикоида., антиглюкокортикоидная, минералокортикоидная или антиминералокортикоидная активность. доза тиболона, подавляющая овуляцию, составляет 2,5 мг / день.
Тиболон и два его основных активных метаболита, 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон, действуют как сильнодействующие, полностью активируя агонисты рецептора эстрогена (ER), с высоким предпочтением ERα. Эти эстрогенные метаболиты тиболона имеют гораздо более слабую активность в качестве эстрогенов, чем эстрадиол (например, имеют 3–29% сродства эстрадиола к ER ), но встречаются при относительно высоком уровне концентрации, достаточные для возникновения полных и выраженных эстрогенных реакций.
Эстрогенные эффекты тиболона проявляют тканевую избирательность в своем распределении с желаемыми эффектами в кости, мозг и влагалище, а также отсутствие нежелательных действий в матке, груди и печени. Было высказано предположение, что наблюдения тканевой селективности с тиболоном являются результатом метаболизма, модуляции ферментов (например, эстрогенсульфатазы и эстрогенсульфотрансферазы ) и модуляция рецептора, которые различаются в разных тканях-мишенях. Эта селективность отличается механически от селективности селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM), таких как тамоксифен, которые создают свою тканевую селективность посредством модуляции ER. Таким образом, чтобы отличить его от SERM, тиболон по-разному описывался как «селективный регулятор эстрогенной активности ткани» (STEAR), «селективный модулятор фермента эстрогена» (SEEM) или «тканеспецифический рецептор и внутрикринный медиатор» (TRIM).. В более широком смысле, тиболон также был описан как «селективный регулятор прогестагена, эстрогена и андрогена» (SPEAR), что должно отражать тот факт, что он селективен к тканям и что он регулирует действие не только эстрогенов, но и всех трех основных классов половых гормонов. Несмотря на то, что наблюдались признаки тканевой селективности с тиболоном, это лекарство парадоксальным образом, тем не менее, было связано с повышенным риском рака эндометрия и рака груди в клинических исследованиях.
Это лекарство. В 2002 г. сообщалось, что тиболон или его метаболит δ-тиболон трансформируется с помощью ароматазы в мощный эстроген 7α-метилэтинилэстрадиол у женщин, аналогично превращению норэтистерона в этинилэстрадиол. Однако споры и разногласия последовали, когда другие исследователи оспорили результаты. К 2008 году эти исследователи заявили, что тиболон не ароматизируется у женщин и что предыдущие результаты обнаружения 7α-метилэтинилэстрадиола были просто методическим артефактом. В соответствии с этим, исследование 2009 года показало, что ингибитор ароматазы не оказывал влияния на эстрогенную активность тиболона или его метаболитов in vitro, в отличие от случая тестостерона. Кроме того, другое исследование 2009 года показало, что эстрогенное действие тиболона на ожирение у крыс не требует ароматизации (на что указывает использование мышей с нокаутом ароматазы ), дополнительно в поддержку того, что 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон действительно ответственны за такие эффекты. Эти результаты также согласуются с тем фактом, что тиболон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), на 50% у женщин и не увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ). (RR = 0,92), чего нельзя было бы ожидать, если бы лекарство образовывало мощный, устойчивый к метаболизму печени эстроген, подобный этинилэстрадиолу в значительных количествах. (Для сравнения, комбинированные пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол, в основном или полностью за счет эстрогенного компонента, было обнаружено, что они повышают уровни SHBG на 200-400% и увеличивают риск ВТЭ примерно в 4 раза ( OR = 4,03).)
Несмотря на вышесказанное, еще в 2011 году другие утверждали, что тиболон превращается в 7α-метилэтинилэстрадиол в небольших количествах. Они утверждали, что производные 19-нортестостерона, такие как тиболон, из-за отсутствия метильной группы C19 , действительно не являются субстратами классического фермента ароматазы, но вместо этого все еще преобразуются в соответствующие эстрогены другим цитохромом. P450 монооксигеназы. Соответственно, было обнаружено, что близкий по структуре AAS трестолон (7α-метил-19-нортестостерон или 17α-дезетинил-δ-тиболон) был преобразован в 7α-метилэстрадиол плацентарным человеком.>микросомы in vitro. Также, в соответствии с этим, значительно непропорциональное образование этинилэстрадиола происходит при пероральном приеме норэтистерона (и, следовательно, при первом прохождении метаболизма в печени) по сравнению с парентеральным, несмотря на отсутствие ароматазы в печени взрослого человека.
Тиболон и δ-тиболон действуют как агонисты рецептора прогестерона (PR). Тиболон имеет низкое сродство 6% от аффинности промегестона к PR, в то время как δ-тиболон имеет высокое сродство 90% сродства промегестона к PR. Однако, несмотря на свое высокое сродство к PR, δ-тиболон обладает лишь слабой прогестагенной активностью, около 13% от таковой норэтистерона. Слабая прогестагенная активность тиболона может быть недостаточной для полного противодействия эстрогенной активности тиболона в матке и может быть причиной повышенного риска рака эндометрия, который наблюдался при применении тиболона в женщины в крупных когортных исследованиях.
Тиболон, в основном через δ-тиболон, обладает андрогенной активностью. В то время как сам тиболон имеет только около 6% сродства метриболона к рецептору андрогена, δ-тиболон имеет относительно высокое сродство, составляющее около 35% от аффинности. метриболона для этого рецептора. В типичных клинических дозировках для женщин андрогенные эффекты тиболона слабые. Однако по сравнению с другими прогестинами 19-нортестостерона андрогенная активность тиболона высока, с эффективностью, сопоставимой с активностью тестостерона. Действительно, андрогенное действие тиболона было признано более сильным, чем у всех других обычно используемых прогестинов 19-нортестостерона (например, норэтистерон, левоноргестрел и другие).
Было высказано предположение, что андрогенные эффекты тиболона связаны с уменьшением молочной железы клеток пролиферации, снижением риска рака груди, улучшением сексуальная функция, менее неблагоприятные изменения гемостатических параметров по сравнению с комбинациями эстроген-гестаген и изменения в синтезе белка в печени (например, снижение на 30% Уровни холестерина ЛПВП, снижение уровней триглицеридов на 20% и снижение уровней SHBG на 50%) наблюдались при использовании тиболона. Они также ответственны за андрогенные побочные эффекты тиболона, такие как прыщи и усиление роста волос у некоторых женщин.
Тиболон, 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон действуют как антагонисты глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов, с предпочтением рецептора минералокортикоидов. Однако их сродство к этим рецепторам низкое, и тиболон был описан как не имеющий клинически значимого глюкокортикоида, антиглюкокортикоида, минералокортикоида или антиминералокортикоида активности.
Метаболизм тиболона. Средняя пероральная биодоступность тиболона составляет 92%. Его связывание с белками плазмы составляет 96,3%. Он связан с альбумином, и как тиболон, так и его метаболиты имеют низкое сродство к SHBG. Тиболон метаболизируется в печени и кишечнике. Это пролекарство, которое быстро превращается в несколько метаболитов, включая δ-тиболон, 3α-гидрокситиболон и 3β. -гидрокситиболон, а также сульфат конъюгаты этих метаболитов. 3α-гидрокситиболон образуется 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 3β-гидрокситиболон образуется 3β-гидроксистероиддегидрогеназой, δ-тиболон образуется Δ-изомеразой, а сульфатные конъюгаты тиболона и его метаболитов образуются сульфотрансферазами, в основном SULT2A1. Сульфатные конъюгаты можно снова превратить в свободные стероиды с помощью стероидсульфатазы. После однократного перорального приема 2,5 мг тиболона пиковые сывороточные уровни тиболона составили 1,6 нг / мл, δ-тиболона - 0,8 нг / мл, 3α-гидрокситиболона - 16,7 нг / мл и 3β-гидрокситиболона - 3,7 нг / мл. мл через 1-2 часа. Период полувыведения тиболона составляет 45 часов. Он выделяется с мочой 40% и фекалиями 60%.
Тиболон, также известный как 7α- метилноретинодрел, а также 7α-метил-17α-этинил-19-нор-δ-тестостерон или 7α-метил-17α-этинилэстр-5 (10) -ен-17β-ол-3-он представляет собой синтетический эстран стероид и производное тестостерона и 19-нортестостерона. Более конкретно, он является производным норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон) и является членом подгруппы эстрана семейства прогестинов 19-нортестостерона. Тиболон представляет собой 7α-метильное производное прогестина норэтинодрел (17α-этинил-δ-19-нортестостерон). Другие стероиды, относящиеся к тиболону, включают прогестин норгестерон (17α-винил-δ-19-нортестостерон) и анаболические стероиды трестолон (7α-метил-19- нортестостерон) и миболерон (7α,17α- диметил-19- нортестостерон).
Тиболон был разработан в 1960-х годах. Впервые он был представлен в Нидерландах в 1988 году, а впоследствии был введен в Соединенном Королевстве в 1991 году.
Тиболон - это генерическое название препарата и его INN, США, БАН, DCF и ЯНВ. Он также известен под кодовым названием ORG-OD-14.
Тиболон продается, среди прочего, под торговыми марками Livial, Tibofem и Ladybon.
Тиболон и широко используется в Европе, Азии, Австралазии и в других странах мира, но особенно недоступен в США или Канада.
Тиболон является Списком IV контролируемым веществом в Канаде в соответствии с Законом о контролируемых наркотиках и веществах 1996 года. В соответствии с этим законом он классифицируется как анаболический стероид из-за его относительно высокой активности в качестве агониста AR и является единственным производным норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон), которое классифицируется как таковой.
