Нилутамид

Нилутамид

Клинические данные
Произношение	най-ЛОО-тах-мид
Торговые наименования	Ниландрон, Анандрон
Другие названия	RU-23908
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a697044
Беременность. категория	US:C (риск не исключен)
Пути введения.	перорально
Класс препарата	Нестероидные антиандрогены
код ATC	L02BB02 (ВОЗ )
Юридический статус
Юридический статус	В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные данные
Биодоступность	Хорошая
Связывание с белками	80–84%
Метаболизм	Печень (CYP2C19, FMO )
Метаболиты	Не менее 5, некоторые активные
Период полувыведения	Среднее значение: 56 часов (~ 2 дня). Диапазон: 23–87 часов
Экскреция	Моча : 62%. Кал : <10%
Идентификаторы
Название IUPAC 5, 5-Диметил-3- [4-нитро-3- (трифторметил) фенил] имидазолидин-2,4-дион
Номер CAS	63612-50-0
PubChem CID	4493
IUPHAR / BPS	2864
DrugBank	DB00665
ChemSpider	4337
UNII	51G6I8B902
KEGG	D00965
ChEBI	CHEBI: 7573
ChEMBL	ChEMBL1274
CompTox Dashboard (EPA )	DTXSID3034165
ECHA InfoCard	100.153.2 519>Химические и физические данные
Формула	C12H10F3N3O4
Молярная масса	317,224 г · моль
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Точка плавления	149 ° C (300 ° F)
УЛЫБКИ CC1 (C (= O) N (C (= O) N1) C2 = CC (= C (C = C2) [N +] (= O) [O -]) C (F) (F) F) C
InChI InChI = 1S / C12H10F3N3O4 / c1-11 (2) 9 (19) 17 (10 (20) 16-11) 6-3-4-8 ( 18 (21) 22) 7 (5-6) 12 (13,14) 15 / h3-5H, 1-2H3, (H, 16,20) Обозначение: XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N

Нилутамид, продаваемый под торговыми марками Ниландрон и Анандрон, представляет собой нестероидный антиандроген (NSAA), который используется для лечения рака простаты. Он также был изучен как компонент терапии феминизирующим гормоном для трансгендерных женщин и для лечения угрей и себореи у женщин. Его принимают внутрь.

Побочные эффекты у мужчин включают болезненность груди и увеличение, феминизацию, сексуальную дисфункцию и приливы. тошнота, рвота, нарушение зрения, непереносимость алкоголя, повышенный уровень печеночных ферментов и заболевание легких могут возникать у обоих полов. В редких случаях нилутамид может вызывать дыхательную недостаточность и повреждение печени. Эти неблагоприятные побочные эффекты, а также ряд связанных с ними случаев смерти ограничивают использование нилутамида.

Нилутамид действует как селективный антагонист рецептор андрогенов (AR), предотвращающий эффекты андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (DHT) в организме. Поскольку большинство клеток рака простаты полагаются на эти гормоны для роста и выживания, нилутамид может замедлить прогрессирование рака простаты и продлить жизнь в мужчины с этим заболеванием.

Нилутамид был открыт в 1977 году и впервые был введен для медицинского применения в 1987 году. Он стал доступен в Соединенных Штатах в 1996 году. Лекарство в значительной степени было заменено более новыми и улучшенными НПВП, а именно бикалутамид и энзалутамид из-за их лучшей эффективности, переносимости и безопасности, и в настоящее время используются редко.

• 1 Применение в медицине
  • 1.1 Рак простаты
  • 1.2 Терапия трансгендерными гормонами
  • 1.3 Кожные заболевания
  • 1.4 Доступные формы
• 2 Побочные эффекты
• 3 Фармакология
  • 3.1 Фармакодинамика
    • 3.1.1 Антиандрогенная активность
    • 3.1.2 Ингибирование цитохрома P450
  • 3.2 Фармакокинетика
• 4 Химия
• 5 История
• 6 Общество и культура
  • 6.1 Общие названия
  • 6.2 Торговые марки
  • 6.3 Доступны способность
• 7 Исследования
• 8 Ссылки
• 9 Дополнительная литература

Рак простаты

Нилутамид используется при раке простаты в сочетании с гонадотропином - высвобождающий гормон (GnRH) аналог в дозировке 300 мг / день (150 мг два раза в день) в течение первых 4 недель лечения и 150 мг / день после этого. Он не показан в качестве монотерапии рака простаты. Только в одном небольшом сравнительном исследовании нилутамид оценивался как монотерапия рака простаты.

Нилутамид использовался для предотвращения эффектов обострения тестостерона в начале терапии агонистами ГнРГ у мужчин с раком простаты.

Терапия трансгендерными гормонами

Нилутамид изучался для использования в качестве компонента феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин. Он был оценен по меньшей мере в пяти небольших клинических исследованиях с этой целью на субъектах, не получавших лечение. В этих исследованиях монотерапия нилутамидом в дозировке 300 мг / день вызвала наблюдаемые признаки клинической феминизации у молодых трансгендерных женщин (возрастной диапазон 19–33 лет) в течение 8 недель, включая развитие груди, уменьшение волос на теле (но не волос на лице ), уменьшение утренней эрекции и полового влечения, а также положительные психологические и эмоциональные изменения. Признаки развития груди возникли у всех субъектов в течение 6 недель и были связаны с повышенной чувствительностью сосков и, наряду с уменьшением роста волос, были самым ранним признаком феминизации.

Нилутамид не изменил размер предстательной железы (который такой же, как при лечении высокими дозами ципротерона ацетата и этинилэстрадиола в течение 18 месяцев), но было обнаружено, что изменить его гистологию, включая увеличение стромальной ткани со значительным сокращением ацинусов и атрофических эпителиальных клеток, что указывает на железистую атрофию. Кроме того, в семенниках наблюдались легко заметные гистологические изменения, включая уменьшение канальцев и интерстициальных клеток.

Было обнаружено, что нилутамид более чем вдвое лютеинизирует уровни гормона (ЛГ) и тестостерона и до трех уровней эстрадиола. Напротив, уровни фолликулостимулирующего гормона оставались неизменными. Наблюдалось небольшое, но значительное повышение уровней пролактина, а также повышались уровни глобулина, связывающего половые гормоны. Добавление этинилэстрадиола к терапии нилутамидом через 8 недель отменяет повышение уровней ЛГ, тестостерона и эстрадиола и резко снижает уровни тестостерона до диапазона кастрат. Считалось, что как один нилутамид, так и комбинация нилутамида и эстрогена приводят к эффективному и благоприятному антиандрогенному действию и феминизации у трансгендерных женщин.

Состояние кожи

Нилутамид был оценен при лечении угрей и себореи у женщин по крайней мере в одном небольшом клиническом исследовании. Используемая доза составляла 200 мг / день, и в исследовании «себорея и угри заметно уменьшились в течение первого месяца и практически исчезли через 2 месяца лечения [нилутамидом]».

Доступные формы

Нилутамид выпускается в форме 50 и 150 мг перорально таблеток.

Общие побочные эффекты НПВП, включая нилутамид, включают гинекомастия, боль / болезненность груди, приливы (67%), депрессия, усталость, сексуальная дисфункция (включая потерю либидо и эректильную дисфункцию ), уменьшение мышечной массы и уменьшение костной массы с сопутствующее увеличение переломов. Также могут возникать тошнота (24–27%), рвота, запор (20%) и бессонница (16%). с нилутамидом. Известно, что монотерапия нилутамидом в конечном итоге вызывает гинекомастию у 40-80% мужчин, леченных ею по поводу рака простаты, обычно в течение 6-9 месяцев после начала лечения.

По сравнению с другими НПВП, нилутамид однозначно связан с легкой и обратимые нарушения зрения (31–58%), включая задержку адаптации глаза к темноте и нарушение цветового зрения, дисульфирам -подобный непереносимость алкоголя непереносимость (19%), интерстициальный пневмонит (0,77–2,4%) (что может привести к одышке (1%) как вторичный эффект и может прогрессировать до фиброза легких ) и гепатита (1%), и имеет более высокую частоту тошноты и рвоты по сравнению с другими НПВП. Было обнаружено, что частота интерстициального пневмонита при применении нилутамида намного выше у японских пациентов (12,6%), что требует особой осторожности у азиатских пациентов. Имеются сообщения о случаях одновременной токсичности для печени и легких у пациента, получавшего нилутамид.

Также существует риск гепатотоксичности при применении нилутамида, хотя это происходит очень редко и риск значительно меньше, чем с флутамидом. Частота аномальных тестов функции печени (например, повышение уровня печеночных ферментов ), по разным данным, составляет от 2 до 33% при применении нилутамида. Для сравнения, риск повышения уровня печеночных ферментов составляет от 4 до 62% в случае флутамида. Описано, что риск гепатотоксичности при применении нилутамида значительно ниже, чем при применении флутамида. Сообщалось о фульминантной печеночной недостаточности для нилутамида с летальным исходом. В период с 1986 по 2003 год количество опубликованных случаев гепатотоксичности антиандрогенов составило 46 для флутамида, 21 для ципротерона ацетата, 4 для нилутамида и 1 для бикалутамида. Подобно флутамиду, нилутамид проявляет митохондриальную токсичность в гепатоцитах за счет ингибирования респираторного комплекса I (НАДН убихинон оксидоредуктаза ) (но не респираторные комплексы II, III или IV ) в цепи переноса электронов, что приводит к снижению продукции АТФ и глутатиона и таким образом снижается выживаемость гепатоцитов. Предполагается, что группа нитро нилутамида участвует как в его гепатотоксичности, так и в легочной токсичности.

Фармакодинамика

Антиандрогенная активность

Нилутамид действует как селективный конкурентный молчащий антагонист AR (IC50 = 412 нМ), который предотвращает активацию рецептора андрогенами, такими как тестостерон и DHT. Сродство нилутамида к AR составляет примерно от 1 до 4% от сродства тестостерона и аналогично сродству бикалутамида и 2-гидроксифлутамида. Подобно 2-гидроксифлутамиду, но в отличие от бикалутамида, нилутамид способен слабо активировать АР при высоких концентрациях. Он не ингибирует 5α-редуктазу.

Подобно другим НПВП, таким как флутамид и бикалутамид, нилутамид без сопутствующей терапии аналогами ГнРГ повышает уровень андрогенов в сыворотке (в два раза в случае тестостерона), эстроген и пролактин за счет ингибирования AR-опосредованного подавления стероидогенеза посредством отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-гонад. Таким образом, хотя нилутамид по-прежнему эффективен в качестве антиандрогена в качестве монотерапии, его назначают в сочетании с аналогом ГнРГ, таким как лейпрорелин при раке простаты, чтобы снизить концентрацию андрогенов до уровня кастрации для достижения максимальная андрогенная блокада (МАБ).

Подобно флутамиду и бикалутамиду, нилутамид способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и оказывает центральное антиандрогенное действие <. 481>Относительное сродство (%) антиандрогенов к рецепторам стероидных гормоновАнтиандроген AR PR ER GR MR Ципротерона ацетат 8–1060<0.151Хлормадинона ацетат 5175<0.1381Мегестрола ацетат 5152<0.1503Спиронолактон 70,4 ​​<0.12182Триметилтриенолон 3,6<1<1<1<1Инокотерон 0,8<0.1<0.1<0.1<0.1Инокотерона ацетат <0.1<0.1<0.1<0.1<0.1Флутамид <0.1<0.1<0.1<0.1<0.1Гидроксифлутамид 0,5–0,8<0.1<0.1<0.1<0.1Нилутамид0,5–0,8<0.1<0.1<0.1<0.1Бикалутамид 1,8<0.1<0.1<0.1<0.1Примечания: (1): Контрольные лиганды (100%) были тестостероном для AR, прогестерон для PR, эстрадиола для ER, дексаметазон для GR и альдостерон для MR. (2): Ткани представляли собой простату крысы (AR), матку кролика (PR), матку мыши (ER), тимус крысы (GR) и почки крысы (MR). (3): Время инкубации (0 ° C) составляло 24 часа (AR), 2 часа (PR, ER), 4 часа (GR) и 1 час (MR). (4): Методы анализа для бикалутамида на рецепторы, отличные от AR, были разными. Источники: См. Шаблон.

Ингибирование цитохрома P450

Известно, что нилутамид ингибирует несколько ферментов цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4., и может привести к повышению уровня лекарств, которые метаболизируются этими ферментами. Также было обнаружено, что он ингибирует фермент CYP17A1 (17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза) in vitro и, таким образом, биосинтез андрогенов. Однако монотерапия нилутамидом значительно увеличивает уровень тестостерона in vivo, поэтому клиническое значение этого открытия не определено.

Фармакокинетика

Нилутамид имеет период полувыведения от 23 до 87 часов, в среднем 56 часов, или около двух дней; это позволяет вводить один раз в день. Устойчивые уровни (плато) лекарственного средства достигаются после двух недель приема с дозировкой 150 мг два раза в день (всего 300 мг / день). Он метаболизируется с помощью CYP2C19, по крайней мере с пятью метаболитами. Практически вся антиандрогенная активность нилутамида обусловлена ​​исходным препаратом (в отличие от метаболитов).

Нилутамид структурно связан с НПВП первого поколения флутамид и бикалутамид, а также к второму поколению НПВП энзалутамиду и апалутамиду.

Нилутамид был разработан Русселем и впервые был описан в 1977 году. Впервые он был представлен для медицинского применения в 1987 году во Франции и был вторым выпускаемым на рынок NSAA, с предшествующим ему флутамидом и бикалутамид, последовавший за ним в 1995 году. Он не был представлен до 1996 года в Соединенных Штатах.

Общие названия

Нилутамид - это родовое название препарата и его INN, США, БАН и DCF.

Торговые наименования

Нилутамид продается под торговая марка Nilandron в Соединенных Штатах и под торговой маркой An andron в других странах мира, таких как Австралия, Канада, Европа и Латинская Америка.

Доступность

Нилутамид или был доступен в США, Канаде, Австралии, Европе, Латинской Америке, Египте и Ливане. В Европе он доступен или был доступен в Бельгии, Хорватии, Чехии, Финляндии, Франции, Нидерланды, Норвегия, Польша, Португалия, Сербия, Швеция, Швейцария и Югославия. в Латинской Америке он доступен или был доступен в Аргентине, Бразилии и Мексике.

Комбинация эстрогена и нилутамид как форма комбинированной андрогенной блокады для лечения рака простаты изучались на животных.

Нилутамид изучался для лечения запущенного рака груди.

• Raynaud JP, Bonne C, Moguilewsky M, Lefebvre FA, Bélanger A, Labrie F (1984). «Чистый антиандроген RU 23908 (Анандрон), кандидат выбора для комбинированного антигормонального лечения рака простаты: обзор». Предстательная железа. 5 (3): 299–311. doi : 10.1002 / pros.2990050307. PMID 6374639.
• Moguilewsky M, Bertagna C, Hucher M (1987). «Фармакологические и клинические исследования антиандрогена Анандрона». J. Steroid Biochem. 27 (4–6): 871–5. DOI : 10.1016 / 0022-4731 (87) 90162-2. PMID 3320565.
• Дю Плесси DJ (1991). «Кастрация плюс нилутамид против кастрации плюс плацебо при распространенном раке простаты. Обзор». Урология. 37 (2 приложения): 20–4. DOI : 10.1016 / 0090-4295 (91) 80097-q. PMID 1992599.
• Creaven PJ, Pendyala L, Tremblay D (1991). «Фармакокинетика и метаболизм нилутамида». Урология. 37 (2 доп.): 13–9. DOI : 10.1016 / 0090-4295 (91) 80096-p. PMID 1992598.
• Харрис М.Г., Коулман С.Г., Фолдс Д., Крисп П. (1993). «Нилутамид. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности при раке простаты». Наркотики старения. 3 (1): 9–25. DOI : 10.2165 / 00002512-199303010-00002. PMID 8453188.
• Доул Э.Дж., Холдсворт М.Т. (1997). «Нилутамид: антиандроген для лечения рака простаты». Энн Фармакотер. 31 (1): 65–75. DOI : 10.1177 / 106002809703100112. PMID 8997470. S2CID 20347526.
• Иверсен П., Мелезинек И., Шмидт А. (2001). «Нестероидные антиандрогены: терапевтический вариант для пациентов с запущенным раком простаты, которые хотят сохранить сексуальный интерес и функцию». BJU Int. 87 (1): 47–56. doi : 10.1046 / j.1464-410x.2001.00988.x. PMID 11121992. S2CID 28215804.

.