Cytochrome P450 17A1, также называемый стероидом 17α -монооксигеназа, 17α-гидроксилаза, 17,20-лиаза или 17,20-десмолаза, представляет собой фермент типа гидроксилазы, который у человека кодируется геном CYP17A1 на хромосоме 10. Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток, включая zona reticularis и zona fasciculata коры надпочечников, а также гонад ткани. Этот ген кодирует член суперсемейства ферментов цитохрома P450. Белки цитохрома P450 обычно рассматриваются как монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов <274.>, в том числе замечательный разрыв связи углерод-углерод, катализируемый этим ферментом. Этот белок локализуется в эндоплазматическом ретикулуме. Он обладает активностью как 17α-гидроксилазы, так и 17,20-лиазы и является ключевым ферментом стероидогенного пути, который продуцирует прогестины, минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены. Более конкретно, CYP17A1 действует на прегненолон и прогестерон, добавляя гидроксильную (-ОН) группу у углерода 17 стероидного кольца D (активность гидроксилазы), или действует на 17α-гидроксипрогестерон и 17α-гидроксипрегненолон, отщепляя боковую цепь от стероидного ядра (активность лиазы ). Ген CYP17A1 также содержит один из 27 SNP, связанных с повышенным риском ишемической болезни сердца.
Ген CYP17A1 находится на хромосоме 10 в полосе 10q24.3 и содержит 8 экзоны. кДНК этого гена имеет длину 1527 bp.
CYP17A1 представляет собой белок 57,4 кДа, который принадлежит к семейству цитохрома P450. Белок, кодируемый его кДНК, состоит из 508 аминокислотных остатков. В качестве фермента CYP17A1 обладает активным центром, который ассоциируется с простетической группой гема, чтобы катализировать биосинтетические реакции. Исходя из его известных структур, будучи связанным с двумя стероидными ингибиторами, абиратероном и галетероном, CYP17A1 обладает канонической кратностью цитохрома P450, присутствующей в других сложных ферментах P450, которые участвуют в стероидогенез или метаболизм холестерина, хотя он ориентирует стероидные лиганды на спирали F и G, перпендикулярные гемовой группе, а не к листу β1.
Экспрессия CYP17A1 была обнаружена во всех традиционных стероидогенных тканях, кроме плаценты, включая zona reticularis и фасцикулярная зона коры надпочечников, клетки Лейдига семенников, текальные клетки яичников, а совсем недавно в глютенизированных клетках гранулезы в фолликулах яичников. Помимо классической стероидогенной ткани, CYP17A1 также был обнаружен в сердце, почках и жировой ткани. У плода CYP17A1 был обнаружен в почках, тимусе и селезенке.
CYP17A1 является членом цитохром Р450 суперсемейство ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме. Белки этого семейства представляют собой монооксигеназы, которые катализируют синтез холестерина, стероидов и других липидов и участвуют в метаболизме лекарств. CYP17A1 обладает активностью как 17α-гидроксилазы, так и активности 17,20-лиазы. 17α-гидроксилазная активность CYP17A1 необходима для образования глюкокортикоидов, таких как кортизол, но и гидроксилазная, и 17,20-лиазная активности CYP17A1 необходимы для производства андрогенных и эстрогенные половые стероиды путем превращения 17α-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон (DHEA). Мутации в этом гене связаны с изолированным дефицитом стероид-17α-гидроксилазы, дефицитом 17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы, псевдогермафродитизмом и гиперплазией надпочечников.
Кроме того, 17,20- лиазная активность зависит от цитохрома P450 оксидоредуктазы (POR), цитохрома b5 (CYB5) и фосфорилирования. Цитохром b5 действует как посредник для 17,20 -лиазной активности CYP17A1 и может отдавать второй электрон некоторым P450. У людей для производства тестостерона с помощью прегненолона до 17-OHPreg и DHEA с помощью CYP17A1 требуется POR. Человеческий P450c17 фосфорилируется по остаткам серина и треонина с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы. Фосфорилирование P450c17 увеличивает активность 17,20-лиазы, а дефосфорилирование практически устраняет эту активность.
Мутации в этом гене связаны с редкими формами врожденной гиперплазии надпочечников, в частности, дефицит 17α-гидроксилазы / дефицит 17,20-лиазы и изолированный дефицит 17,20-лиазы.
У людей ген CYP17A1 в значительной степени связан с эндокринными эффектами и метаболизмом стероидных гормонов. Кроме того, мутации в гене CYP17A1 связаны с редкими формами врожденной гиперплазии надпочечников, в частности с дефицитом 17α-гидроксилазы / дефицитом 17,20-лиазы и изолированным дефицитом 17,20-лиазы. В целом, CYP17A1 является важной мишенью для ингибирования при лечении рака простаты, поскольку он производит андроген, необходимый для роста опухолевых клеток. В настоящее время FDA одобрило только один ингибитор CYP17A1, абиратерон, который содержит стероидный каркас, аналогичный эндогенным субстратам CYP17A1. Абиратерон структурно подобен субстратам других ферментов цитохрома P450, участвующих в стероидогенезе, и вмешательство может создавать помехи с точки зрения побочных эффектов. Ожидается, что использование нестероидных каркасов позволит создавать соединения, которые более избирательно взаимодействуют с CYP17A1. Мощные ингибиторы фермента CYP17A1 обеспечивают последнюю линию защиты от эктопического андрогенеза при распространенном раке предстательной железы.
Мультилокусное исследование генетического риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген CYP17A1 идентифицировал людей с повышенным риском как эпизодов, так и рецидивов ишемической болезни сердца, а также увеличивал клиническую пользу от терапии статинами. Исследование было основано на когортном исследовании сообщества (исследование Malmo Diet and Cancer) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22).
Препарат ацетат абиратерона, который используется для лечения устойчивого к кастрации рака простаты, блокирует биосинтез андрогенов путем ингибирования фермента CYP17A1. Ацетат абиратерона связывается в активном центре фермента и координирует гем железо через свой пиридиновый азот, имитируя субстрат.
С 2014 года галетерон находится в фаза III клинические испытания для резистентного к кастрации рака простаты.
Кетоконазол - более старый ингибитор CYP17A1, который сейчас мало используется. Однако кетоконазол конкурентно ингибирует CYP17A1, поэтому его эффективность будет зависеть от концентрации кетоконазола. Препарат абиратерона ацетат навсегда отключает CYP17A1, как только он с ним связывается.
Innocrine Pharmaceutical имеет селективный ингибитор CYP17A, называемый севитеронел (VT-464), который не требует одновременного приема глюкокортоидной терапии. Он проходит клинические испытания на устойчивый рак простаты и рак груди. На веб-сайте Innocrine предлагается нераковое использование VT-464 при других андрогензависимых состояниях, таких как ХАГ, СПКЯ, преждевременное половое созревание и т. Д. Об исследовании рака груди следует сообщить в конце декабря 2017 года. 274>, где слева показаны обе реакции 17α-гидроксилазы и оба действия 17,20 лиазы.
Нумерация стероидов