Войти
Развитие груди, также известное как маммогенез, представляет собой сложный биологический процесс в приматах, которое имеет место на протяжении всей жизни самки. Это происходит в несколько фаз, включая пренатальное развитие, половое созревание и беременность. В менопаузе развитие груди прекращается, и грудь атрофируется. Развитие груди приводит к появлению заметных и развитых структур на груди, известных как грудь у приматов, которые служат в первую очередь в качестве молочных желез. Этот процесс опосредуется набором гормонов (и факторов роста ), наиболее важными из которых являются эстроген, прогестерон, пролактин и гормон роста.
Грудь: схема поперечного сечения молочной железы. главными регуляторами развития груди являются стероидные гормоны, эстроген и прогестерон, гормон роста (GH), в основном через его секреторный продукт, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), и пролактин. Эти регуляторы индуцируют экспрессию факторов роста, таких как амфирегулин, эпидермальный фактор роста (EGF), IGF-1 и фактор роста фибробластов (FGF), которые, в свою очередь, играют определенную роль в росте и созревании груди.
В половом созревании гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) секретируется в пульсирующий образ от гипоталамуса. ГнРГ индуцирует секрецию гонадотропинов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из гипофиза. Секретируемые гонадотропины проходят через кровоток к яичникам и запускают секрецию эстрогена и прогестерона в колеблющихся количествах в течение каждого менструального цикла. Гормон роста (GH), который секретируется гипофизом, и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), который вырабатывается в организме в ответ на GH, являются гормонами, опосредующими рост. Во время пренатального развития, младенчества и детства уровни GH и IGF-1 низкие, но постепенно повышаются и достигают пика в период полового созревания, с увеличением пульсирующей секреции GH в 1,5–3 раза и 3 -кратное или большее повышение уровня IGF-1 в сыворотке, которое может произойти в это время. В позднем подростковом и раннем взрослом возрасте уровни GH и IGF-1 значительно снижаются и продолжают снижаться на протяжении всей остальной жизни. Было обнаружено, что и эстроген, и гормон роста необходимы для развития груди в период полового созревания - в отсутствие того и другого развитие не происходит. Более того, было обнаружено, что большая часть роли GH в развитии груди опосредована его индукцией продукции и секреции IGF-1, поскольку введение IGF-1 способствует развитию груди в отсутствие GH. Индукция выработки и секреции IGF-1 GH происходит почти во всех типах тканей организма, но особенно в печени, которая является источником примерно 80% циркулирующего IGF-1, а также локально. в груди. Хотя IGF-1 отвечает за большую часть роли GH в опосредовании развития груди, было обнаружено, что сам GH также играет прямую, усиливающую роль, поскольку он увеличивает экспрессию рецептора эстрогена (ER) в груди. стромальная (соединительная) ткань, в то время как IGF-1, напротив, этого не делает. В дополнение к эстрогену и GH / IGF-1, которые необходимы для развития груди в пубертатном периоде, они действуют синергетически.
Однако, несмотря на очевидную необходимость передачи сигналов GH / IGF-1 в половое развитие груди, женщины с синдромом Ларона, у которого рецептор гормона роста (GHR) дефектен и нечувствителен к GH, а уровни IGF-1 в сыворотке очень низкие, половое созревание, включая развитие груди, задерживается, хотя полная половая зрелость всегда в конце концов достигается. Более того, развитие и размер груди нормальные (хотя и с задержкой), несмотря на недостаточность оси GH / IGF-1, а в некоторых случаях грудь может быть действительно большой по сравнению с размером тела. Было высказано предположение, что относительно большая грудь у женщин с синдромом Ларона связана с повышенной секрецией пролактина (который, как известно, вызывает увеличение груди), вызванным феноменом дрейфа соматомаммотрофных клеток в гипофиз с высокой секрецией GH. Животная модель синдрома Ларона, мышь с нокаутом по GHR , демонстрирует серьезное нарушение протокового разрастания в возрасте 11 недель. Однако к 15 неделям развитие протоков догнало развитие нормальных мышей, и протоки полностью распределились по жировой подушке молочной железы, хотя протоки остаются уже, чем у мышей дикого типа. В любом случае самки мышей с нокаутом по GHR могут нормально лактировать. Таким образом, было сказано, что фенотипы женщин с синдромом Ларона и мышей с нокаутом по GHR идентичны, с уменьшенным размером тела и задержкой полового созревания, сопровождающейся нормальной лактацией. Эти данные показывают, что очень низкие уровни циркулирующего IGF-1 могут, тем не менее, обеспечить полное половое развитие груди.
Стадии Таннера развития груди. Развитие груди на пренатальной стадии жизни не зависит от биологический пол и половые гормоны. Во время эмбрионального развития зачатки груди, в которых формируются сети канальцев, генерируются из эктодермы. Эти рудиментарные канальцы со временем превратятся в созревшие млечные (молочные) протоки, которые соединяют дольки (молочные «контейнеры») груди, похожие на виноград группы альвеол, к соскам. До полового созревания сеть канальцев зачатков груди остается рудиментарной и неподвижной, а мужская и женская грудь не имеют никаких различий. Во время полового созревания у самок эстроген в сочетании с GH / IGF-1 посредством активации ERα специфически (и особенно не ERβ или GPER ) вызывает рост и преобразование канальцев в сформировавшуюся систему протоков молочных желез. Под влиянием эстрогена протоки прорастают и удлиняются, а концевые зачатки (TEB), луковичные структуры на концах протоков, проникают в жировую подушку и разветвляются по мере удлинения протоков. Это продолжается до тех пор, пока не сформируется древовидная сеть разветвленных протоков, которые внедряются в грудную клетку и заполняют ее целиком. В дополнение к своей роли в опосредовании развития протоков, эстроген вызывает рост стромальной ткани и накопление жировой (жировой) ткани, а также увеличение размера комплекса сосок-ареол.
Прогестерон в сочетании с GH / IGF-1, как и эстроген, влияет на развитие груди во время полового созревания, а также после него. Прогестерон в меньшей степени, чем эстроген, способствует развитию протоков в это время, о чем свидетельствуют данные о том, что рецептор прогестерона (PR) нокаут у мышей или мышей, получавших PR антагонист мифепристон демонстрирует замедленный (хотя в конечном итоге нормальный, из-за того, что эстроген действует сам по себе) рост протоков во время полового созревания и благодаря тому факту, что прогестерон сам по себе индуцирует рост протоков в молочных железах мышей железы главным образом за счет индукции экспрессии амфирегулина, того же фактора роста, который эстроген в первую очередь индуцирует, чтобы опосредовать его действие на развитие протоков. Кроме того, прогестерон вызывает умеренное лобулоальвеолярное развитие (формирование альвеолярных зачатков или боковые ответвления протоков), начиная с полового созревания, в частности, через активацию PRB (и, в частности, не PRA ), с ростом и регрессом альвеолы, возникающие в той или иной степени с каждым менструальным циклом. Однако только рудиментарные альвеолы развиваются в ответ на уровни прогестерона и эстрогена до беременности, и лобулоальвеолярное развитие будет оставаться на этой стадии до наступления беременности, если это произойдет. В дополнение к GH / IGF-1, для воздействия прогестерона на груди требуется эстроген, поскольку эстроген воздействует на груди, индуцируя экспрессию рецептора прогестерона (PR) в эпителиальной ткани груди . В отличие от PR, экспрессия ER в груди стабильна и относительно мало отличается в контексте репродуктивного статуса, стадии менструального цикла или экзогенной гормональной терапии.
Во время беременности, при подготовке к лактации и грудному вскармливанию происходит выраженный рост и созревание груди. Уровни эстрогена и прогестерона резко возрастают, достигая к концу беременности уровней, которые в несколько сотен раз превышают обычные уровни менструального цикла. Эстроген и прогестерон вызывают секрецию высоких уровней пролактина из передней доли гипофиза, которые достигают уровней, в 20 раз превышающих уровни нормального менструального цикла. Уровни IGF-1 и IGF-2 также резко повышаются во время беременности из-за секреции плацентарного гормона роста (PGH). Дальнейшее развитие протоков под действием эстрогена, опять же в сочетании с GH / IGF-1, происходит во время беременности. Кроме того, взаимодействие эстрогена, прогестерона (опять же, особенно через PRB), пролактина и других лактогенов, таких как плацентарный лактоген человека (hPL) и PGH, в сочетании с GH / IGF -1, а также инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF-2), действуя вместе, опосредуют завершение лобулоальвеолярного развития груди во время беременности. У мышей с нокаутом как PR, так и рецептора пролактина (PRLR) не наблюдается лобулоальвеолярного развития, а прогестерон и пролактин, как было обнаружено, действуют синергично в опосредовании роста альвеол, что демонстрирует важную роль обоих этих гормонов в этом аспекте. Мыши с нокаутом по рецептору гормона роста (GHR) также обнаруживают значительное нарушение лобулоальвеолярного развития. В дополнение к их роли в лобулоальвеолярном росте, пролактин и hPL действуют, увеличивая размер сосково-ареолярного комплекса во время беременности. К концу четвертого месяца беременности, когда завершается созревание лобулоальвеолярного отростка, груди полностью готовы к лактации и грудному вскармливанию.
Инсулин, глюкокортикоиды, такие как кортизол (и, в более широком смысле, адренокортикотропный гормон (АКТГ)) и гормоны щитовидной железы, такие как тироксин (и, в более широком смысле, тиреотропный гормон (ТТГ) и тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH)) также играют разрешающую, но менее понятную / плохо охарактеризованную роль в развитии груди как в период полового созревания, так и во время беременности, и необходимы для полноценного функционального развития. 207>Лептин также оказался важным фактором развития молочной железы и, как было установлено, способствует пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.
В отличие от половых гормонов, связанных с женщинами, эстрогеном и прогестероном, мужские половые гормоны, андрогены, такие как тестостерон и дигидротестостерон (DHT), powerfu полностью подавляют действие эстрогенов в груди. По крайней мере, один из способов добиться этого - снизить экспрессию рецептора эстрогена в ткани груди. В отсутствие андрогенной активности, например, у женщин с синдромом полной нечувствительности к андрогенам (CAIS), умеренные уровни эстрогена (50 пг / мл) способны опосредовать значительное развитие груди, при этом женщины CAIS демонстрируют объем груди которые даже выше среднего. Сочетание гораздо более высоких уровней андрогенов (примерно в 10 раз выше) и гораздо более низких уровней эстрогенов (примерно в 10 раз меньше) из-за того, что яичники у женщин производят большое количество эстрогенов, но мало андрогенов и семенники у мужчин, вырабатывающие большое количество андрогенов, но низкое количество эстрогенов, являются причиной того, почему у мужчин обычно не растет выступающая или хорошо развитая грудь по сравнению с женщинами.
Кальцитриол, гормонально активная форма витамин D, действующий через рецептор витамина D (VDR), как и андрогены, как сообщалось, является негативным регулятором развития молочных желез у мышей, например, в период полового созревания. Мыши с нокаутом VDR обнаруживают более обширное развитие протоков по сравнению с мышами дикого типа, а также преждевременное развитие молочных желез. Кроме того, было показано, что нокаут VDR приводит к повышенной чувствительности ткани молочной железы мыши к эстрогену и прогестерону, что выражается в увеличении роста клеток в ответ на эти гормоны. Напротив, было обнаружено, что у мышей с нокаутом VDR наблюдается сниженная протоковая дифференцировка, представленная повышенным количеством недифференцированных TEB, и это открытие было интерпретировано как указание на то, что витамин D может быть необходим для развития лобулоальвеол. Таким образом, кальцитриол через VDR может быть негативным регулятором протокового развития, но позитивным регулятором лобулоальвеолярного развития в молочной железе.
Возможный механизм негативного регуляторного воздействия VDR на развитие груди может на это указывает исследование витамина D 3 у женщин, которое показало, что витамин D 3 подавляет экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в груди, и тем самым снижает и увеличивает, соответственно, уровни простагландина E 2 (PGE 2) и трансформирующего фактора роста β2 (TGF-β2), известного тормозящий фактор в развитии груди. Более того, подавление PGE 2 в ткани груди имеет значение, потому что через активацию простагландина рецепторов EP, PGE 2 сильно индуцирует экспрессию амфирегулина. в ткани молочной железы, а активация EGFR амфирегулином увеличивает экспрессию ЦОГ-2 в ткани молочной железы, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества ПГЕ 2 и, таким образом, к самовоспроизводящемуся синергетическому циклу усиления роста за счет ЦОГ -2 потенциально присутствует в нормальной ткани груди. Соответственно, сверхэкспрессия ЦОГ-2 в ткани молочной железы вызывает гиперплазию молочной железы, а также преждевременное развитие молочной железы у самок мышей, отражая фенотип мышей с нокаутом VDR и демонстрируя сильный стимулирующий эффект ЦОГ-2, который подавляется VDR. активация при росте молочных желез. Также в соответствии с этим, было обнаружено, что активность ЦОГ-2 в груди положительно связана с объемом груди у женщин.
Эстроген, прогестерон и пролактин, а также GH / IGF-1 оказывает свое влияние на развитие груди, модулируя локальную экспрессию в ткани груди ряда аутокринных и паракринных факторов роста, включая IGF-1, IGF-2, амфирегулин., EGF, FGF, фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор некроза опухоли α (TNF-α), фактор некроза опухоли β (TNF-β), трансформирующий фактор роста α (TGF-α), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), херегулин, Wnt, RANKL и фактор ингибирования лейкемии (LIF). Эти факторы регулируют клеточный рост, пролиферацию и дифференцировку посредством активации внутриклеточных сигнальных каскадов, которые контролируют функцию клеток, такие как Erk, Akt, JNK и Jak / Stat.
На основе исследования с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) у мышей с нокаутом, EGFR, который является молекулярной мишенью для EGF, TGF-α, амфирегулина и херегулина, имеет, аналогично рецептору инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R), необходим для развития молочных желез. Эстроген и прогестерон опосредуют развитие протоков, главным образом, за счет индукции экспрессии амфирегулина и, следовательно, активации EGFR ниже по течению. Соответственно, ERα, амфирегулин и мыши с нокаутом EGFR фенотипически копируют друг друга в том, что касается их эффектов на развитие протоков. Также в соответствии с этим лечение мышей амфирегулином или другими лигандами EGFR, такими как TGF-α или херегулин, индуцирует протоковое и лобулоальвеолярное развитие в молочной железе мыши, действия, которые происходят даже в отсутствие эстрогена и прогестерона. Поскольку и IGF-1R, и EGFR независимо друг от друга важны для развития молочных желез, и было обнаружено, что совместное применение IGF-1 и EGF через их соответствующие рецепторы синергетически стимулирует рост эпителиальных клеток груди человека, эти факторы роста системы, по-видимому, работают вместе, опосредуя развитие груди.
Повышенные уровни HGF и, в меньшей степени, IGF-1 (в 5,4 и 1,8 раза соответственно) в стромальной ткани груди были обнаруживается при макромастии, очень редком состоянии чрезвычайно и чрезмерно большого размера груди. Было обнаружено, что воздействие макромастической стромальной ткани молочной железы на немакромастическую эпителиальную ткань молочной железы вызывает усиление альвеолярного морфогенеза и пролиферацию эпителия в последней. Было обнаружено, что нейтрализующее антитело к HGF, но не к IGF-1 или EGF, ослабляет пролиферацию эпителиальной ткани молочной железы, вызванную воздействием макромастических стромальных клеток молочной железы, потенциально напрямую участвуя в росте и увеличении груди. наблюдается в макромастии. Кроме того, полногеномное ассоциативное исследование выявило сильное участие HGF и его рецептора c-Met в агрессивности рака груди.
После родов (при родах) эстроген и прогестерон быстро падают до очень низких уровней, при этом уровень прогестерона не определяется. И наоборот, уровень пролактина остается повышенным. Поскольку эстроген и прогестерон блокируют индуцированный пролактином лактогенез, подавляя экспрессию рецептора пролактина (PRLR) в ткани груди, их внезапное отсутствие приводит к началу производства молока и лактации пролактином. Экспрессия PRLR в ткани груди может увеличиваться в 20 раз, когда уровни эстрогена и прогестерона падают при родах. При грудном вскармливании младенца пролактин и окситоцин секретируются и опосредуют выработку молока и разгрузку соответственно. Пролактин подавляет секрецию ЛГ и ФСГ, что, в свою очередь, приводит к сохранению низкого уровня эстрогена и прогестерона, и возникает временная аменорея (отсутствие менструальных циклов). В отсутствие регулярного, эпизодического сосания, которое поддерживает высокую концентрацию пролактина, уровень пролактина быстро упадет, менструальный цикл возобновится и, следовательно, вернется нормальный уровень эстрогена и прогестерона, и лактация прекратится (то есть до следующих родов или до индуцированной лактации (т. е. с galactogogue ).
Некоторые факторы морфологии груди, включая их плотность, явно причастны к раку груди. Хотя размер груди наследуется умеренно, связь между размером груди и раком неясна. Генетические варианты, влияющие на размер груди, не были идентифицированы.
В ходе общегеномных ассоциативных исследований были связаны различные генетические полиморфизмы к размеру груди. Некоторые из них включают rs7816345 рядом с ZNF703 (белок 703 цинкового пальца); rs4849887 и rs17625845, фланкирующие INHBB (ингибин βB); rs12173570 рядом с ESR1 (ERα); rs7089814 в ZNF365 (белок 365 цинкового пальца); rs12371778 рядом с PTHLH (гормон, подобный паратироидному гормону); rs62314947 рядом с AREG (амфирегулин); а также rs10086016 в 8p11.23 (который находится в полном неравновесном сцеплении с rs7816345) и rs5995871 в 22q13 (содержит ген MKL1, который был обнаружен для модуляции транскрипционной активности ERα). Многие из этих полиморфизмов также связаны с риском развития рака груди, что свидетельствует о потенциальной положительной связи между размером груди и риском рака груди. Однако, наоборот, некоторые полиморфизмы показывают отрицательную связь между размером груди и риском рака груди. В любом случае, метаанализ пришел к выводу, что размер груди и риск рака груди действительно важны.
Уровни циркулирующего IGF-1 положительно связаны с объемом груди у женщин. Кроме того, отсутствие общего 19-повтора аллеля в гене IGF1 также положительно связано с объемом груди у женщин, а также с высокими уровнями IGF-1 во время приема перорального контрацептива использования и с уменьшением нормального возрастного снижения концентрации циркулирующего IGF-1 у женщин. Распространенность аллеля 19-повторов IGF1 сильно различается между этническими группами, и его отсутствие, как сообщается, является самым высоким среди афро-американских женщин.
Генетические вариации в AR были связаны как с объемом груди (а также с индексом массы тела ), так и с агрессивностью рака груди.
Экспрессия ЦОГ-2 была положительно связана с объемом груди и воспалением в ткани молочной железы, а также с риском и прогнозом рака груди.
Женщины с CAIS, которые совершенно нечувствительны к AR-опосредованному действию андрогенов, имеют как группа, грудь среднего размера. Это верно, несмотря на то, что они одновременно имеют относительно низкий уровень эстрогена, что демонстрирует мощный подавляющий эффект андрогенов на эстроген-опосредованное развитие груди.
Синдром избытка ароматазы, чрезвычайно редкое состояние, характеризующееся выраженным гиперэстрогенизм связан с преждевременным развитием груди и макромастией у женщин и столь же преждевременной гинекомастией (женская грудь) у мужчин. При синдроме полной нечувствительности к андрогенам, состоянии, при котором АР является дефектным и нечувствительным к андрогенам, наблюдается полное развитие груди с объемом груди, который на самом деле выше среднего, несмотря на относительно низкие уровни эстрогена (50 пг / мл эстрадиола). При недостаточности ароматазы, форма гипоэстрогении, при которой ароматаза является дефектной и не может синтезировать эстроген, и при полном синдроме нечувствительности к эстрогену, состояние, при котором ERα является дефектным. и нечувствительны к эстрогену, развитие груди полностью отсутствует.
Медицинский портал .
