Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Антабус, Антабус и др. |
| Другие названия | тетраэтилдисульфандикарботиоамид; 1- (Диэтилтиокарбамойлдисульфанил) -N, N-диэтилметантиоамид |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682602 |
| Категория беременности. |
|
| Пути введения. | Перорально, подкожный имплант |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетика данные | |
| Метаболизм | Печень до |
| Период полувыведения | 60–120 часов |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| NIAID ChemDB 010293 | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.002.371  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C10H20N2S4 |
| Молярная масса | 296,52 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Дисульфирам (продается под торговым названием Antabuse ) - это препарат, используемый для поддерживать лечение хронического алкоголизма, вызывая острую чувствительность к этанолу (употребление алкоголя). Дисульфирам действует путем ингибирования фермента ацетальдегиддегидрогеназы, вызывая многие эффекты похмелья, которые ощущаются сразу после употребления алкоголя. Дисульфирам в сочетании с алкоголем, даже в небольших количествах, вызывает покраснение, пульсацию в голове и шее, пульсирующую головную боль, затрудненное дыхание, тошноту, обильную рвоту, потоотделение, жажду, боль в груди, сердцебиение, одышку, гипервентиляция, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, обморок, выраженное беспокойство, слабость, головокружение, помутнение зрения и спутанность сознания. При тяжелых реакциях могут наблюдаться угнетение дыхания, сердечно-сосудистый коллапс, нарушение сердечного ритма, сердечный приступ, острая застойная сердечная недостаточность, потеря сознания, судороги и смерть.
В организме алкоголь превращается в ацетальдегид, который затем расщепляется ацетальдегиддегидрогеназой. Когда фермент дегидрогеназы ингибируется, ацетальдегид накапливается, вызывая неприятные побочные эффекты. Дисульфирам следует использовать в сочетании с консультированием и поддержкой.
Дисульфирам изучался как возможное средство лечения рака и латентной ВИЧ-инфекции.
Используется дисульфирам в качестве лечения второй линии, после акампросата и налтрексона, от алкогольной зависимости.
При нормальном метаболизме алкоголь расщепляется на печень с помощью фермента алкогольдегидрогеназы в ацетальдегид, который затем превращается ферментом ацетальдегиддегидрогеназа в безвредный производное уксусной кислоты (ацетилкофермент A ). Дисульфирам блокирует эту реакцию на промежуточной стадии, блокируя ацетальдегиддегидрогеназу. После приема алкоголя под воздействием дисульфирама концентрация ацетальдегида в крови может быть в 5-10 раз выше, чем при метаболизме такого же количества алкоголя. Поскольку ацетальдегид является одной из основных причин симптомов «похмелья », это вызывает немедленную и тяжелую негативную реакцию на прием алкоголя. Примерно через 5-10 минут после приема алкоголя пациент может испытывать последствия тяжелого похмелья на период от 30 минут до нескольких часов. Симптомы включают покраснение кожи, учащенное сердцебиение, одышку, тошноту, рвоту, пульсирующую головную боль, нарушение зрения, умственное развитие. спутанность сознания, постуральный обморок и нарушение кровообращения.
Дисульфирам не следует принимать, если в течение последних 12 часов употреблялся алкоголь. К дисульфираму нет толерантности: чем дольше он принимается, тем сильнее его действие. Поскольку дисульфирам медленно всасывается через пищеварительный тракт и медленно выводится из организма, эффект может длиться до двух недель после первоначального приема; следовательно, медицинская этика диктует, что пациенты должны быть полностью проинформированы о реакции дисульфирам-алкоголь.
Дисульфирам не снижает тягу к алкоголю, поэтому основной проблемой, связанной с этим препаратом, является крайне плохое соблюдение. Методы улучшения комплаентности включают подкожные имплантаты, которые высвобождают лекарство непрерывно в течение периода до 12 недель, и методы контролируемого введения, например, регулярное введение лекарства супругом.
Хотя дисульфирам оставался наиболее распространенным. распространенное фармацевтическое лечение злоупотребления алкоголем до конца 20-го века, сегодня оно часто заменяется или сопровождается новыми лекарствами, в первую очередь комбинацией налтрексона и акампросата, которые непосредственно пытаются решить физиологические процессы в головном мозге, связанные со злоупотреблением алкоголем.
Наиболее частыми побочными эффектами при отсутствии алкоголя являются головная боль, металлический или чесночный привкус во рту, хотя могут возникать и более серьезные побочные эффекты. 149>Триптофол, химическое соединение, которое вызывает сон у человека, образуется в печени после лечения дисульфирамом. Менее распространенные побочные эффекты включают снижение либидо, проблемы с печенью, кожную сыпь и воспаление нервов. Токсичность для печени - редкий, но потенциально серьезный побочный эффект, и группы риска, например следует внимательно следить за пациентами с уже нарушенной функцией печени. Тем не менее, частота гепатита, вызванного дисульфирамом, оценивается в пределах от 1 на 25 000 до 1 на 30 000 и редко является основной причиной прекращения лечения.
Также имели место случаи нейротоксичности дисульфирама, вызывающей экстрапирамидные и другие симптомы. Дисульфирам (антабус) может вызывать невропатию в суточных дозах менее обычно рекомендуемых 500 мг. Биопсия нервов показала дегенерацию аксонов, и невропатию трудно отличить от нейропатии, связанной со злоупотреблением этанолом. Дисульфирамовая нейропатия возникает после переменного латентного периода (в среднем от 5 до 6 месяцев) и неуклонно прогрессирует. При прекращении приема препарата может наступить медленное улучшение; часто в конце концов наступает полное выздоровление.
Дисульфирам нарушает метаболизм ряда других соединений, включая парацетамол (ацетаминофен), теофиллин и кофеин. Однако в большинстве случаев это нарушение незначительное и проявляется в увеличении периода полужизни соединения на 20-40% при типичных дозах дисульфирама.
В медицине термин «эффект дисульфирама» относится к побочному эффекту конкретного лекарства, вызывающему неприятную гиперчувствительность к алкоголю, аналогично эффекту, вызванному введением дисульфирама.
Примеры:
Синтез дисульфирама, первоначально известного о тетраэтилтиурамдисульфиде впервые сообщили в 1881 году. Примерно к 1900 году он был введен в промышленный процесс серной вулканизации каучука и стал широко применяться. В 1937 году врач резиновой фабрики в США опубликовал статью, в которой отмечалось, что рабочие, подвергавшиеся воздействию дисульфирама, негативно реагировали на алкоголь и могли использоваться в качестве лекарства от алкоголизма; эффекты были также замечены у рабочих на шведской фабрике резиновых сапог.
В начале 1940-х годов он был испытан как средство от чесотки, паразитарной кожной инфекции, а также кишечных червей.
Примерно в то же время, во время немецкой оккупации Дании, Эрик Якобсен и Йенс Хальд из датской фармацевтической компании Medicinalco подхватили это исследование и начали изучать использование дисульфирама для лечения кишечных паразитов.. У компании была группа энтузиастов самоэкспериментов, которая называла себя «Батальоном смерти», и в ходе тестирования препарата на себе они случайно обнаружили, что употребление алкоголя, пока наркотик все еще находился в их организме, вызывает они умеренно больны.
Они сделали это открытие в 1945 году и ничего не сделали с ним до тех пор, пока два года спустя Якобсен не выступил с импровизированной речью и упомянул об этой самоэкспериментальной работе и о том, что дисульфрамс вызывает тошноту в сочетании с алкоголем, Этот разговор, который впоследствии обсуждался в газетах в то время, побудил их к дальнейшему исследованию использования препарата в терапии на основе аверсивной реакции для лечения злоупотребления алкоголем. Эта работа включала небольшие клинические испытания с Олуфом Мартенсен-Ларсеном, врачом, работавшим с алкоголиками. Они опубликовали свою работу, начиная с 1948 года.
Химики из Medicinalco обнаружили новую форму дисульфирама, пытаясь очистить партию, загрязненную медью. Оказалось, что эта форма обладает лучшими фармакологическими свойствами, и компания запатентовала ее и использовала эту форму для продукта, который был представлен как Антабус (позже англизированный Антабус).
Эта работа привела к возобновлению исследований метаболизма человека. этанола. Уже было известно, что этанол в основном метаболизируется в печени, причем сначала он превращается в ацетальдегид, а затем ацетальдегид в уксусную кислоту и двуокись углерода, но вовлеченные ферменты не были известны. К 1950 году работа привела к знанию того, что этанол окисляется до ацетальдегид с помощью алкогольдегидрогеназы, а ацетальдегид окисляется до уксусной кислоты с помощью альдегиддегидрогеназы <5.>(ALDH), и этот дисульфирам действует, ингибируя ALDH, что приводит к накоплению ацетальдегида, который вызывает негативные эффекты в организме.
Препарат впервые был продан в Дании, а с 2008 г. страна, где это было наиболее широко прописано. Он был одобрен FDA в 1951 году. Позднее FDA одобрило другие препараты для лечения алкогольного расстройства, а именно налтрексон в 1994 году и акампросат в 2004 году.
Когда дисульфирам образует комплексы с металлами (дитиокарбаматные комплексы), он является ингибитором протеасом, и по состоянию на 2016 год он изучался в экспериментах in vitro на модельных животных, и небольшие клинические испытания в качестве возможного лечения метастазов в печень, метастатической меланомы, глиобластомы, немелкоклеточного рака легкого и рака простаты. Были проведены различные клинические испытания агентов, истощающих медь.
Дисульфирам также был идентифицирован посредством систематического высокопроизводительного скрининга как потенциальный ВИЧ агент, обращающий латентный период (LRA). Реактивация латентной ВИЧ-инфекции у пациентов является частью исследовательской стратегии, известной как «шокируй и убей», которая может уменьшить или устранить резервуар ВИЧ. В недавних исследованиях фазы II повышения дозы у пациентов с ВИЧ, находящихся под контролем антиретровирусной терапии, было обнаружено увеличение клеточно-связанной неспецифической РНК ВИЧ с увеличением воздействия дисульфирам и его метаболиты. Дисульфирам также исследуется в сочетании с вориностатом, другим исследуемым агентом, обращающим латентный период, для лечения ВИЧ.
Хотя Управление по охране труда (OSHA) в США не установило допустимый предел воздействия (PEL) для дисульфирама на рабочем месте, Национальный институт охраны труда установил рекомендуемый предел воздействия (REL) 2 мг / м3 и рекомендовал рабочим избегать одновременного воздействия этилендибромида.
