Войти
Генная терапия с использованием инструмента аденовируса. В некоторых случаях аденовирус вставляет новый ген в клетку. Если лечение будет успешным, новый ген будет производить функциональный белок для лечения заболеваний. Генная терапия (также называемая перенос человеческого гена ) - это медицина, в которой уделяется внимание использованию терапевтической доставки нуклеиновых кислот в клетки пациента в качестве лекарства для лечения заболеваний. Первая попытка укрепления <обратной139>ДНК была предпринята в 1980 году Мартином Клайном, но первая успешная передача ядерного гена одобрена Национальными институтами здравоохранения, была проведена в мае 1989 года. Первое терапевтическое использование переноса генов, а также первое прямое введение ДНК человека в ядерный геном было выполнено Френчем Андерсоном в испытании, начавшемся в сентябре 1990 года. Чтобы иметь возможность вылечить многие генетические нарушения или вылечить их со временем.
В период с 1989 г. по декабрь 2018 г. было проведено более 2900 клинических испытаний, более половины из этой к фазе I. По состоянию на 2017 год, Spark Therapeutics 'Luxturna (слепота, вызванная мутацией RPE65 ) и Novartis Kymriah (Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора ) - первые одобренные FDA генные терапии, которые вышли на рынок. С тех пор такие препараты, как Novartis 'Zolgensma и Alnylam Patisiran, также получили одобрение FDA в дополнение к препаратам для генной терапии других компаний. В большинстве этих подходов используются аденоассоциированные вирусы (AAV) и лентивирусы для выполнения вставок генов, in vivo и ex vivo соответственно.. Подходы ASO / siRNA, такие как те, что реализованы Alnylam и Ionis Pharmaceuticals, требуют невирусных систем доставки и использовать альтернативные механизмы для торговли к клеткам печени посредством транспортеров GalNAc.
Концепция генной терапии заключается в устранении генетической проблемы в ее источнике. Если, например, при наследственной болезни (обычно рецессивном) мутация в определенном гене приводит к выработке дисфункционального белка, можно использовать генную терапию для копии этой гены, не содержащей вредной мутации. Эта стратегия называется генной заместительной терапией и методом лечения наследственных заболеваний сетчатки.
Хотя концепция генной заместительной терапии в основном подходит для лечения рецессивных заболеваний. с доминантным типом наследования.
Не все медицинские процедуры, которые вносят изменения в Генетический состав пациента можно рассматривать как генную терапию. Трансплантация костного мозга и трансплантация органов в целом, как было обнаружено, вводят пациентам чужеродную ДНК. Генная терапия определяет точную процедуру и намерением получить прямой терапевтический эффект.
Генная терапия была концептуализирована в 1972 году авторами, которые призывали с осторожностью начинать исследования генной терапии на людях.
Первая, неудачная попытка генной терапии (а также первый случай медицинской передачи чужеродных генов человеку, не считая трансплантации органов ) была предпринята Мартином. Клайн 10 июля 1980 года. Клайн утвержден, что один из генов у его пациентов был активен шесть месяцев спустя, хотя он никогда не публиковал эти данные и не проверял их, и если он прав, маловероятно, что это произвело какие-либо значительные положительные эффекты. лечение бета-талассемии.
после обширных исследований на животных в течение 1980-х годов и испытаний мечения бактериальных генов на людях в 1989 году первая терапия, получившая широкое признание как успешная, была применена в испытании, которое началось 14 сентября 1990 года, когда Аши ДеСилва лечился от ADA - SCID.
Первое соматическое лечение, которое произошло к постоянным генетическим изменениям, было начато в 1993 году. Целью было вылечить злокачественные опухоли головного мозга с помощью рекомбинантной ДНК для передачи генов, делающих опухолевые клетки чувствительных к лекарству, которые, в свою очередь, приводят к гибели опухолевых клеток.
Полимеры либо транслируются в белки, либо мешают экспрессии целевого гена или, возможно, исправить генетические мутации. В наиболее распространенной форме используется ДНК, которая кодирует функциональный терапевтический ген для замены мутантного гена. Молекула полимера упакована в «вектор », который несет молекулу внутри клеток.
Ранние клинические неудачи привести к отказу от генной терапии. Клинические успехи с 2006 года вновь привлекли внимание исследователей, хотя по состоянию на 2014 год это все еще оставалось в основном экспериментальным методом. К ним относятся лечение заболеваний сетчатки врожденного амавроза Лебера и хориидеремии, X-сцепленного SCID, ADA-SCID, адренолейкодистрофии, хронический лимфолейкоз (CLL), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), множественная миелома, гемофилия и Болезнь Паркинсона. В период с 2013 по апрель 2014 года американские компании вложили в эту область более 600 миллионов долларов.
Первая коммерческая генная терапия, Гендицина, была одобрена в Китае в 2003 году для лечения некоторых видов рака. В 2011 году Неоваскулген был зарегистрирован в России как первый в своем классе генно-терапевтический препарат для лечения заболеваний периферических артерий, в том числе критической ишемии конечностей. В 2012 году Glybera, препарат для лечения редкого наследственного заболевания, дефицита липопротеинлипазы, стал первым препаратом, одобренным для клинического использования в Европе или США. после его одобрения Европейской комиссией.
Вслед за ранними достижениями генной инженерии бактерий клеток и мелких животных, ученые начали думать, как применить его в медицине. Были рассмотрены два основных подхода - замена или нарушение дефектных генов. Ученые сосредоточили свое внимание на заболеваниях, вызванных дефектами одного гена, таких как кистозный фиброз, гемофилия, мышечная дистрофия, талассемия и серповидноклеточная анемия. Glybera лечит одно такое заболевание, вызванное дефектом в липопротеинлипазе.
ДНК, достигается достижение, достижения поврежденных клеток, проникнуть в клетку и либо экспрессировать, либо разрушить белок. Были изучены различные методы доставки. Первоначальный подход включил ДНК в сконструированный вирус для доставки ДНК в хромосому. Подходы «голой ДНК » также изучались, особенно в контексте разработка вакцины.
Как правило, усилия были сосредоточены на введении гена, который вызывает экспрессию необходимого белка. Совсем недавно более глубокое понимание функций нуклеин привело к более прямому редактированию ДНК с использованием методов, как нуклеазы цинковых пальцев и CRISPR. Вектор включает гены в хромосомы. Экспрессированные нуклеазы нокаутируют и заменяют гены в хромосоме. По состоянию на 2014 год эти подходы включают удаление клеток у пациентов, редактирование хромосом и возвращение трансформированных клеток пациентам.
- это потенциальный подход к изменению генома человека для лечения генетических заболеваний, вирусных заболеваний и рака. По состоянию на 2016 год эти подходы были еще годами до того, как стать лекарством.
Дуплекс crRNA и tracrRNA действует как направляющая РНК для введения специфических местоположений модификации гена, основанной на 5 ’РНК выше crRNA. Cas9 связывает tracrRNA и нуждается в ДНК-связывающую последовательность (5’NGG3 ’), которая называется мотивом, примыкающим к протоспейсеру (PAM). После связывания Cas9 вводит двухцепочечный разрыв ДНК, путем гомологической рекомбинации (HDR) или негомологичного соединения концов (NHEJ). Генная терапия может быть классифицирована на два типа:
В генной терапии соматических клеток (SCGT) терапевтические гены переносятся в любую клетку, кроме гаметы, половая клетка, гаметоцит или недифференцированная стволовая клетка. Любые такие изменения влияют только на отдельного пациента и не передаются потомкам. Соматическая генная терапия представляет собой фундаментальные и клинические исследования, в которых терапевтическая ДНК интегрированная в геном или как внешняя эписома или плазмида ) используется для лечения
Более 600 клинических испытаний с использованием SCGT в настоящее время в США. Большинство из них сосредоточено на тяжелых генетических нарушениях, включая иммунодефициты, гемофилию, талассемию и кистозный фиброз. Такие единичные генные расстройства являются хорошими кандидатами для терапии соматическими клетками. Полная коррекция генетического нарушения или замена нескольких генов пока невозможны. Лишь несколько исследований находятся на продвинутой стадии.
В зародышевой линии генная терапия (GGT), зародышевые клетки (сперматозоиды или яйцеклетки ) модифицируют путем введения их функциональных генов в геномы. Изменение зародышевой клетки приводит к тому, что все клетки организма содержат модифицированный ген. Таким образом, изменение наследуется и передается последующим поколением. Австралия, Канада, Германия, Израиль, Швейцария и Нидерланды запрещают применение GGT у людей по техническим и этим причинам, включая недостаточные знания о преступах для будущих поколений и более высоких рисках по сравнению с SCGT. В США нет федерального контроля, конкретно касающегося генетического модификации человека (помимо правил FDA для лечения в целом).
Доставка ДНК в клетки может использоваться методами. Двумя возбудителями являются рекомбинантные вирусы (называемые иногда биологическими наночастицами или вирусными инструментами) и голая ДНК или комплексы ДНК (невирусные методы).
Для репликации, вирусы вводят свой генетический материал в клетку-хозяин, обманывая клеточный аппарат хозяина, заставляя его использовать его в качестве в качестве чертежей для вирусных белков. Ретровирусы идут еще дальше, копируя свой генетический материал в геном клетки-хозяина. Ученые используют это, заменяя генетический материал вируса терапевтической ДНК. (Термин «ДНК» может быть чрезмерным упрощением, поскольку некоторые вирусы содержат РНК, и генная терапия может принимать эту форму.) Для генной терапии человека использовался ряд вирусов, включая ретровирусы, аденовирусы, простой герпеса, коровьей оспы и аденоассоциированный вирус. Подобно генетическому материалу (ДНК или РНК) в вирусах, терапевтической ДНК может быть просто как временный образец, который разрушается путем или по крайней мере теоретически для проникновения в геном хозяина, становясь постоянной ДНК хозяина в инфицированных клетках.
Невирусные обладают определенными преимуществами по сравнению с вирусными методами, такими как крупномасштабное производство и низкая иммуногенность хозяина. Невирусные методы приводили к более низкому уровню трансфекции и экспрессии гена, следовательно, к более низкой терапевтической эффективности. Новые обещают технологии решить эти проблемы с появлением усиленного нацеливания на клетки и контроля субклеточного трафика.
Методы невирусной генной терапии включают инъекцию голой ДНК, электропорацию, генную пушку, сонопорацию, магнитофекцию, олигонуклеотидов, липоплексов, дендримеров и неорганических наночастиц.
Более современные подходы, например, применяемые такие компании, обеспечивают возможность создания клеточно-специфичных технологий нацеливания для различных методов генной терапии, включая РНК и инструменты редактирования генов, такие как CRISPR. Другие компании, такие как Arbutus Biopharma и Arcturus Therapeutics, предоставляют невирусные, нецеленаправленные подходы, которые в основном проявляют трофику печени. В последние годы такие стартапы, как и начали решать проблему доставки невирусных генов. Невирусные методы обеспечивают возможность повторного дозирования и большую адаптируемость генетических нагрузок, которые в будущем с большей вероятностью возьмут на себя системы доставки на основе вирусов.
Такие компании, как Editas Medicine, Intellia Therapeutics, Cellectis, bluebird bio, и разработали невирусные методы редактирования генов, однако часто по-прежнему используются вирусы для доставки материала для встраивания генов после геномного расщепления управляемыми нуклеазами. Эти компании сосредоточены на редактировании генов, но по-прежнему сталкиваются с серьезными проблемами.
BioNTech, Moderna Therapeutics и CureVac сосредоточены на доставке полезных нагрузок мРНК, которые обязательно являются невирусными проблемами доставки.
Alnylam и Ionis Pharmaceuticals сосредоточены на доставке siRNA (антисмысловые олигонуклеотиды) для подавления генов, что также требует невирусных систем доставки.
В академическом ряду лабораторий работает над доставкой ПЭГилированных частиц, которые образуют короны сывороточного белка в основном демонстрируют опосредованное рецептором ЛПНП поглощение клетками in vivo.
Некоторые из нерешенных проблем включают:
Смерть трех пациентов сообщалось в ходе испытаний генной терапии, что подвергло эту область тщательному изучению. Первым был случай Джесси Гелсингера, который умер в 1999 году из-за реакции иммунного отторжения. Один пациент с X-SCID умер от лейкемии в 2003 году. В 2007 году пациент с ревматоидным артритом умер от инфекции; последующее расследование пришло к выводу, что смерть не была связана с генной терапией.
В 1972 году Фридман и Роблин написали статью в Science под названием «Генная терапия генетических заболеваний человека?» Роджерс (1970) был процитирован за предложение использовать экзогенную хорошую ДНК для замены дефектной ДНК у тех, кто страдает генетическими дефектами.
В 1984 году была разработана система векторов ретровирусов, которая могла эффективновставлять чужеродные гены в хромосомы млекопитающих.
Первое утвержденное клиническое исследование генной терапии в США было проведено 14 сентября 1990 года в Национальным институтом здравоохранения (NIH) под руководством Уильяма Френча Андерсона. Четырехлетняя Ашанти ДеСильва прошла курс лечения от генетического дефекта, в результате которого у нее остался ADA - SCID, серьезный дефицит иммунной системы. Дефектный ген клеток крови пациента заменен функциональным отличным. Иммунная система Ашанти была частично восстановлена терапией. Производство отсутствующего фермента было стимулировано, но новые клетки функциональными генами не были созданы. Она вела нормальный образ жизни только с регулярными инъекциями каждые два месяца. Эффект был успешным, но временным.
Генная терапия рака была введена в 1992/93 году (Trojan et al. 1993). Лечение мультиформной глиобластомы, злокачественной опухоли головного мозга, с использованием которого всегда используется экспрессирующий антисмысловую РНК IGF-I (клиническое исследование одобрено протоколом NIH № 1602 24 ноября 1993 г. и FDA в 1994 г.). Эта терапия также представляет собой начало иммуногенной терапии рака, лечения, действующее благодаря противоопухолевому механизму антисмысловой IGF-I, который связан с сильными иммунными и апоптотическими явлениями.
В 1992 году Клаудио Бординьон, работая в Универсал Вита-Салюте Сан-Рафаэле, выполнил первую генную терапию с использованием гемопоэтических стволовых клеток в качестве поддержки для доставки генов, предназначенных для исправления. В 2002 году работа привела к публикации первого метода генной терапии для лечения дефицита аденозиндезаминазы (ADA-SCID). Успех многоцентрового исследования по лечению детей с ТКИН (тяжелый комбинированный иммунодефицит или болезнь «пузырящегося мальчика») в 2000 и 2002 годах был поставлен под сомнение, когда двое из десяти детей лечились в парижском центре исследования. заболел лейкемией. Клинические испытания были временно приостановлены в 2002 году, но возобновлены после нормативного пересмотра протокола в США, Великобритании, Франции, Италии и Германии.
В 1993 году Эндрю Гобеа родился с ТКИН после пренатальной беременности генетический скрининг. Кровь была взята из плаценты и пуповины его матери сразу после рождения для получения стволовых клеток. Аллель , который кодирует аденозиндезаминазу (ADA), был получен и вставлен в ретровирус. Ретровирусы и стволовые клетки были смешаны, после чего вирусы вставили ген в хромосомы стволовых клеток. Стволовые клетки, содержащий рабочий ген ADA, вводили в кровь Эндрю. Инъекции фермента ADA также делались еженедельно. В течение четырех лет Т-клетки (белые кровяные тельца), продуцируемые стволовыми клетками, вырабатывали ферменты ADA с использованием гена ADA. Через четыре года потребовалось дополнительное лечение.
Смерть Джесси Гелсингера в 1999 году помешала исследованиям генной терапии в США. В результате FDA приостановило несколько клинических испытаний в ожидании переоценки этих и процедурных практик.
Модифицированная стратегия генной терапии рака антисмысловой РНК IGF-I (NIH n˚ 1602) Использование антисмысловой / тройной спирали анти-IGF-I было проведено в 2002 году в клинических испытаниях генной терапии Wiley - №№ 635 и 636. Подход показали многообещающие результаты лечения различных злокачественных опухолей: глиобластомы, рака печени, толстой кишки., простата, матка и яичник (Совместная научная программа НАТО по генной терапии США, Франция, Польша № LST 980517, проведенная Дж. Трояном) (Trojan et al., 2012). Эта антигенная антисмысловая / тройная спиральная терапия доказала свою эффективность благодаря механизму быстрой остановки экспрессии IGF-I на уровнях трансляции и транскрипции, усилению противоопухолевых иммунных и апоптотических явлений.
Серповидно-клеточную болезнь можно лечить на мышах. Мыши, у которых вызываются заболевания людей, использовали вирусный вектор для индукции производства фетального гемоглобина (HbF), который обычно перестает вырабатывать вскоре после рождения. У людей гидроксимочевины для стимуляции выработки HbF временно облегчает симптомы серповидно-клеточной анемии. Исследователи, которые используют это лечение, является более постоянным средством увеличения терапевтического производства HbF.
Новый подход генной терапии исправляет ошибки в матричной РНК, происходящей из дефектных генов. Этот метод имеет потенциал для лечения талассемии, кистозного фиброза и некоторых видов рака.
Исследователи создали липосомы диаметром 25 нанометров, которые могут содержать терапевтическую ДНК. через поры в ядерной мембране.
В 2003 году группа исследователей впервые ввела гены в мозг. Они использовали липосомы, покрытые полимером под названием полиэтиленгликоль, который, в отличие от вирусных векторов, достаточно мал, чтобы пересечь гематоэнцефалический барьер.
Короткие фрагменты двухцепочечной РНК (короткие, интерферирующие РНК или миРНК ) используются клетками для разрушения РНК стандартный. Если siRNA спроектирована так, чтобы соответствовать РНК, скопированной из дефектного гена, то аномальный белковый продукт этого гена не будет продуцироваться.
Гендицин - это генная терапия рака, которая обеспечивает супрессор опухоли ген p53 с использованием сконструированного аденовируса. В 2003 году он был одобрен в Китае для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи.
В марте исследователи объявили об успешном использовании генной терапии для лечения двух взрослых пациентов с Х-сцепленным хроническая гранулематозная болезнь, заболевшее, поражающее миелоидные клетки и повреждающее иммунную систему. Это первое исследование, показывающее, что генная терапия может лечить миелоид систему.
В мае команда ученых сообщила о способе предотвратить отторжение иммунной системой только что доставленного гена. Подобно трансплантации органов, генная терапия страдает от этой проблемы. Иммунная система обычно распознает новый ген как чужеродный и отвергает клетки, несущие его. В исследовании использовалась недавно обнаруженная сеть генов, регулируемых молекул, известными как микроРНК. Эта естественная функция - терапевтический ген в клетках иммунной системы и защищала его от обнаружения иммунного ответа. Мыши, инфицированные геном, представляют собой последовательность-мишень микроРНК иммунных клеток, не отклонены ген.
В профессиональных ученых вылечили метастатическую меланому у двух пациентов, используя Т-клетки-киллеры, генетически перенаправленные для атаки на раковые клетки.
В ноябре исследователи сообщили об использовании VRX496, генной иммунотерапии для лечения ВИЧ, в которой используется лентивирусный вектор для доставки антисмысловой ген против оболочки ВИЧ. В клиническом исследовании фазы I лечили пять субъектов с хронической ВИЧ-инфекцией, которые не ответили по крайней мере на две схемы антиретровирусной. Однократная внутривенная инфузия аутологичных CD4 Т-клеток, модифицированных с помощью VRX496, переносилась хорошо. Все пациенты имели стабильную или пониженную вирусную нагрузку; у четырех из пяти пациентов было стабильное или повышенное количество Т-лимфоцитов CD4. У всех пяти пациентов был стабильный или повышенный иммунный ответ на антигены ВИЧ и другие патогены. Это была первая оценка лентивирусного вектора, введенного в клинических испытаниях на людях в США.
В мае исследователи объявили о первом испытании генной терапии наследственного заболевания сетчатки. Первая операция была проведена 23-летнему британцу Роберту Джонсону в начале 2007 года.
Врожденный амавроз Лебера - заболевание слепоты, вызванное мутациями в ген RPE65. В апреле были опубликованы результаты небольшого клинического исследования на детях. Доставка рекомбинантного аденоассоциированного вируса (AAV), несущего RPE65, дала положительные результаты. В мае еще две группы сообщили о положительных результатах клинических испытаний с использованием генной терапии для этого состояния. Во всех трех клинических испытаниях у пациентов восстановилось функциональное зрение без явных побочных эффектов.
В сентябре исследователи смогли дать трехцветное зрение беличьим обезьянам.. В ноябре 2009 года исследователи остановили фатальное генетическое заболевание, называемое адренолейкодистрофией, у двух детей, используя вектор лентивирус для доставки функционирующей версии ABCD1, ген, мутировавший при этом заболевании.
В апрельской статье сообщалось, что генная терапия направлена на ахроматопсию (дальтонизм) на собак, воздействуя на фоторецепторы колбочек. Функция конуса и дневное зрение были восстановлены не менее чем на 33 месяца у двух молодых особей. Терапия оказалась менее эффективной для собак старшего возраста.
В сентябре было объявлено, что 18-летний мужчина во Франции с бета-талассемией большой успешно вылечился. Большая бета-талассемия - это наследственное заболевание крови, при котором отсутствует бета-гемоглобин, пациенты зависят от регулярных пожизненных переливаний крови. В методике использовался лентивирусный вектор для трансдукции гена бета-глобина человека в очищенную кровь и клетки костного мозга, полученный от пациента в июне 2007 года. Уровни гемоглобина у пациента были стабильными и составляющими от 9 до 10 г / дл. Около трети гемоглобина содержалось в форме, введенной вирусным вектором, и переливания крови не требовались. Планировались дальнейшие клинические испытания. Трансплантация костного мозга - единственное лекарство от талассемии, но 75% пациентов не находят подходящего донора.
Иммуногенная терапия рака с использованием модифицированного антигена, антисмыслового / тройного спиральный подход был представлен в Южной Америке в 2010/11 г. в Университете Ла Сабана, Богота (Этический комитет, 14 декабря 2010 г., № P-004-10). Принимая во внимание этический аспект генной диагностики и генной терапии, на IGF-I, лечили опухоли, экспрессирующие IGF-I, т.е. рак легких и эпидермиса (Trojan et al., 2016).
В 2007 и 2008 годах Браун (Тимоти Рэйун ) был излечен от ВИЧ повторной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (см. Также Также) трансплантацию аллогенных стволовых клеток, аллогенная трансплантация костного мозга, аллотрансплантация ) с мутацией двойного дельта-32, которая отключает рецептор CCR5. Это лекарство было принято медицинским сообществом в 2011 году. Оно потребовало полной абляции существующего мозга костного, что очень изнурительно.
В августе было подтверждено, что двое из трех субъектов пилотного исследования из хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). В терапии использовались генетически модифицированные Т-клетки для клеток клеток, экспрессирующих белок CD19, для борьбы с заболеванием. В 2013 году исследователи объявили, что 26 из 59 достигли полной ремиссии, а исходный пациент остался без опухолей.
Терапия плазмидной ДНК человека HGF из кардиомиоцитов потенциальная возможность лечения ишемической болезни сердца, а также лечение повреждений сердца после инфаркта миокарда.
В 2011 году Неоваскулген был зарегистрирован в России как первый в мире -класс генного терапевтического препарата для лечения заболеваний периферических артерий, включая критическую ишемию конечностей ; он доставляет ген, кодирующий VEGF. Неоваскулоген - это плазмида, кодирующая промотор CMV и 165-аминокислотная формула VEGF.
FDA одобрило клинические испытания фазы 1 на талассемия основные пациенты в США для 10 участников в июле. Ожидается, что исследование продлится до 2015 года.
В июле 2012 года Европейское агентство по лекарственным средствам впервые в Европе или США рекомендовало одобрить генную терапию. В лечении использовался алипоген типарвовек (глибера) для компенсации дефицита липопротеинлипазы, который может вызвать тяжелый панкреатит. Рекомендация была одобрена Европейской комиссией в ноябре 2012 года, и коммерческое внедрение препарата началось в конце 2014 года. Ожидалось, что стоимость лечения Alipogen tiparvovec в 2012 году составит около 1,6 миллиона долларов США, а в 2015 году стоимость лечения будет увеличена до 1 миллиона долларов США, что делает его самой высокой. дорогое лекарство в мире в то время. По состоянию на 2016 год препарат получали только пациенты, прошедшие клинические испытания, и пациент, заплативший полную цену за лечение.
В декабре 2012 года сообщалось, что 10 из 13 пациентов с множественной миеломой находились в стадии ремиссии «или очень близки к ней» через три месяца после инъекции лечения с использованием генно-инженерных Т-клеток для нацеливания белков NY-ESO-1 и, которые существуют только на раковых клетках миеломы.
В марте исследователи сообщили, что трое из пяти взрослых пациентов, у которых был острый лимфолейкоз (ALL), находились в ремиссии в течение пяти месяцев. до двух лет после лечения генетически модифицированными Т-клетками, которые атаковали клетки с CD19 генами на своей поверхности, то есть все B-клетки, злокачественные или нет. Исследователи полагали, что иммунная система пациентов вырабатывает нормальные Т-клетки и В-клетки через пару месяцев. Им также дали костный мозг. У одного пациента случился рецидив и он умер, а у одного умер от тромба, не связанного с болезнью.
После обнадеживающих испытаний фазы 1 в апреле объявили, что они начинают клинические испытания фазы 2 (названные CUPID2 и SERCA-LVAD) на 250 пациентов в нескольких больницах для борьбы с болезнь сердца. Терапия была увеличена для повышения уровня SERCA 2, белка в сердечных мышцах, улучшения мышечной функции. FDA присвоило ему Обозначение прорывной терапии, чтобы ускорить процесс испытаний и утверждения. В 2016 году сообщалось, что в исследовании CUPID 2 не было обнаружено никаких улучшений.
В июле исследователи сообщили об обнадеживающих результатах шести детей с двумя тяжелыми наследственными заболеваниями, которые лечили частично деактивированным лентивирусом для замены дефектного гена и через 7–32 мес. У троих детей была метахроматическая лейкодистрофия, из-за которой дети теряли когнитивные и двигательные навыки. У других детей был синдром Вискотта - Олдрича, что оставляет их уязвимыми для инфекций, аутоиммунных заболеваний и рака. Последующие испытания генной терапии еще шести детей с синдромом Вискотта - Олдрича также были признаны многообещающими.
Исследователи сообщили, что двое детей родились с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ADA-SCID ) лечились генно-инженерными стволовыми клетками 18 месяцев назад и их иммунная система. демонстрирует признаки полного восстановления. Еще трое детей добивались успехов. В 2014 году еще 18 детей с ADA-SCID были излечены с помощью генной терапии. У детей с ADA-SCID отсутствует функционирующая иммунная система, и их иногда называют «детьми пузырей».
Кроме того, исследователи сообщили, что в начале 2011 года они вылечили шестерых больных гемофилией с помощью аденоассоциированного вируса. Более двух лет спустя все шесть вырабатывали фактор свертывания.
В 9 исследователи сообщили, что шесть пациентов с хориидеремией лечились аденоассоциированным вирусом с копией REP1. За период от шести месяцев до двух лет у всех улучшилось зрение. К 2016 году 32 пациента получили положительные результаты, и исследователи надеялись, что лечение будет длительным. Хоридеремия - наследственное генетическое заболевание глаз, не требующее одобренного лечения и ведущее к потере зрения.
Марсе исследователи сообщили, что с 2009 года пациентами с ВИЧ-инфекцией с редкой мутацией (CCR5 дефицитом), как известно, защищает от ВИЧ, с многообещающими результатами.
Клинические испытания генной терапии серповидно-клеточной анемии были начаты в 2014 году.
В феврале ЛентиГлобин BB305, генная терапия проходит клинические испытания для лечения бета-талассемии получил статус «прорыва» FDA после того, как несколько удалось пройти от частых переливаний крови, обычно требуемых для лечения заболеваний.
В марте исследователи предоставили рекомбинантный ген, кодирующий широко нейтрализующее антитело у обезьян, инфицированных обезьяной ВИЧ ; клетки обезьян продуцировали антитело, которое очищало их от ВИЧ. Этот метод получил название иммунопрофилактика путем переноса генов (IGT). Продолжались испытания на антитела к вирусу Эбола, малярия, грипп и гепатит на животных.
В ученых-ученых, включая изобретателя CRISPR, Дженнифер Дудна, призвали всемирный мораторий на генную терапию зародышевой линии: «в слабых юрисдикциях. линии для клинического применения у людей »до тех пор, пока все последствия« не будут обсуждены научными и правительственными организациями ».
Исследователи объявили, что вылечили ребенка Лейлу Ричардс экспериментальным лечением с использованием донорских Т-клеток, генетически модифицированных с использованием TALEN для борьбы с раковыми клетками. Спустя год после лечения у нее все еще не было рака (очень агрессивная форма острого лимфобластного лейкоза [ALL]). У детей с очень агрессивным ОЛЛ обычно очень плохой прогноз, и болезнь Лейлы считалась смертельной до лечения.
Редактирование, в том числе соответствующие технологии CRISPR-Cas9, но эти фундаментальные исследования, включая редактирование генов эмбриона, должны быть продолжены.
В апреле Комитет по медицине Продукция для использования человеком из Европейского агентства по лекарственным средствам одобрила генную терапию под названием Strimvelis, и Европейская комиссия одобрила ее в июне. Это лечение, рожденных с дефицитом аденозиндезаминазы и у которых отсутствует функционирующая иммунная система. Это второй был метод генной терапии, одобренный в Европе.
В октябре китайские ученые сообщили, что они начали испытание генетической модификации Т-клеток у 10 взрослых с раком легких и повторному введению модифицированных Т-клеток. обратно в свои тела, чтобы атаковать раковые клетки. Из Т-клеток был удален белок PD-1 (который останавливает или замедляет иммунный ответ) с использованием CRISPR-Cas9.
A 2016 Кокрановский систематический обзор, рассматриваемые данные четырех исследований генной терапии с помощью местного регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) не подтверждают его клиническое использование в тумана, вдыхаемого в легкие, для лечения пациентов с муковисцидозом и легкими инфекциями. Одно из четырех испытаний обнаружило слабые доказательства того, что терапия с переносом гена CFTR на основе липосом может привести к небольшому улучшению дыхательной функции у людей с МВ. Этого слабого доказательства, дать клиническую рекомендацию для рутинной генной терапии CFTR.
В феврале Kite Pharma объявила о результатах клинического исследования CAR-T клетки примерно у сотни людей с продвинутой неходжкинской лимфомой.
В марте французские ученые сообщили о клинических исследованиях г терапии для лечения серповидно-клеточной анемии.
в августе, FDA одобрило tisagenlecleucel для лечения острого лимфобластного лейкоза. Tisagenlecleucel представляет собой адоптивную терапию с переносом клеток для B-клетки острого лимфобластного лейкоза ; Т-клетки у человека, больного раком, удаляются, генетически модифицированные для производства специфического Т-клеточного рецептора (химерного Т-клеточного рецептора или «CAR-T» Т-клетки сконструированы так, чтобы нацеливаться на белок CD19, который является обычным для В-клеток, который является обычным для В-клеток. аналогичная терапия под названием axicabtagene ciloleucel была одобрена для лечения неходжкинской лимфомы.
. В декабре результаты использования аденоассоциированного вируса свертывания крови фактор VIII для лечения девяти пациентов с гемофилией A. У шести из семи пациентов, получивших режим высоких доз, уровень свертывания крови VIII повысил уровень свертывания крови пациента.
В декабре FDA одобрило Luxturna, первую генную терапию in vivo для лечения слепоты из-за Врожденный амавроз Лебера. Цена этого лечения составила 850 000 долларов США за оба глаза.
Была выявлена потребность в высококачественных рандомизированных контролируемых исследованиях для оценки рисков и преимуществ, связанных с геном. терапия для людей с серповидно-клеточной анемией.
В экспертов-медики, работающие с Sangamo Therapeutics со штаб-квартирой в Ричмонде, Калифорния, объявили впервые «в теле», чтобы навсегда изменить ДНК - у пациента с синдромом Хантера. Клинические испытания Sangamo, включающие редактирование генов с использованием нуклеазы цинковых пальцев (ZFN), продолжаются.
В мае FDA одобрило онасемноген абепарвовец (Золгенсма) для лечения спинальная мышечная атрофия у детей до двух лет. Прейскурантная цена Zolgensma была установлена на уровне 2,125 миллиона долларов США за дозу, что сделало его самым дорогим препаратом в истории.
В мае EMA одобрило betibeglogene autotemcel (Zynteglo) для лечения бета-талассемия для людей от двенадцати лет и старше.
В июле Аллерган и Editas Medicine объявили фазу 1/2 клинических испытаний AGN-151587 для лечения врожденного амавроза Лебера 10. Это будет первое в мире исследование in vivo на основе CRISPR, в котором происходит редактирование внутри человеческого тела. Первая инъекция системы CRISPR-Cas была подтверждена в марте 2020 года. Это первый случай редактирования генома у взрослого человека в контексте научного исследования. Однако первое самое редактирование генома человека in vivo, вероятно, имело место за пределами академических кругов в контексте самостоятельной терапии биофизиком Джозией Зайнером, доктором философии
В мае онсемноген абепарвовец (Золгенсма) одобрен Европейским Союзом для лечения спинальной мышечной атрофии у пациентов, у которых либо есть клинические симптомы СМА типа 1, либо у которых есть 2 типа. или 3 копии гена SMN2 независимо от массы тела или возраста.
В августе Audentes Therapeutics сообщили, что трое из 17 детей с X -связанная миотубулярная миопатия, участвовавшая в клинических испытаниях генной терапии на основе AAV8 AT132, умерла. Было высказано предположение, что лечение, которое зависит от массы тела, оказывает непропорционально токсичное действие на более тяжелых пациентов, поскольку трое умерших пациентов были тяжелее других. Исследование было приостановлено.
15 октября Комитет по лекарственным препаратам для человека (CHMP) Агентства по лекарственным препаратам (EMA) приняли положительное заключение, рекомендуя выдачу разрешения на продажу лекарственного препарата (обогащенная аутологичными CD34 + клетками популяция, содержащая гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники, трансдуцированные ex vivo с использованием лентивирусного вектора, кодирующего ген арилсульфатазы A человека), генной терапии для лечения детей с «поздней инфантильной» (LI) или «раннеювенильной» (EJ) формами метахроматической лейкодистрофии (MLD). Активное вещество Либмельди из собственных стволовых клеток ребенка, которые были модифицированы, чтобы содержать рабочие копии гена ARSA. Когда модифицированные клетки вводят обратно пациенту в виде однократной инфузии, ожидается, что клетки начнут вырабатывать фермент ARSA, который разрушает накопление сульфатидов в нервных клетках и других клетках тела пациента.
Также 15 октября Lysogen, французская биотехнологическая компания, сообщила о смерти пациента, который получил LYS-SAF302, экспериментальное лечение генной терапией мукополисахаридоза типа IIIA (синдром Санфилиппо типа A
Предполагаемое использование генной терапии включает:
Спортсмены могут использовать технологию генной терапии для повышения своей производительности. Генный допинг неизвестен, но Kayser et al. утверждают, что генный допинг может уравнять игровое поле, если все спортсмены получают равный доступ. улучшением здоровья, ставит под угрозу этические основы медицины и спорта.
Генная инженерия может лечение болезней, но также и для изменения внешн ий вид, обмен веществ и даже улучшают физические возможности и умственные способности, такие как память и интеллект. Этические утверждения о зародышевой инженерии убеждения, что каждый плод имеет право генетически немодифицированным, что родители имеют право генетически модифицировать свое потомство и что каждый ребенок имеет право родиться без болезней, которые можно предотвратить. Для родителей генная инженерия может рассматриваться как еще один метод улучшения ребенка, который можно добавить к диете, обучению, обучению, косметике и пластической хирургии. Другой теоретик утверждает, что моральные соображения ограничивают, но не запрещают инженерию зародышевой линии.
Недавний выпуск журнала Bioethics был посвящен моральным вопросам, представленной генной инженерией зародышевой линии у людей.
Возможные схемы включают: полный запрет, для всех или профессиональное саморегулирование. Совет по этическим иным вопросам Американской медицинской ассоциации для судебных органов, что «методы вмешательства должны считаться допустимыми только в строго ограниченных ситуациях: (1) явные и значимые преимущества для плода или ребенка; (2) отсутствие компромисса с другими характеристиками или чертами; и (3) равный доступ к генетической технологии, независимо от дохода или других социально-экономических показателей ».
Еще в начале биотехнологии В 1990 году были ученые, выступавшие против попыток изменить человеческую зародышевую линию с помощью этих новых инструментов, и такие опасения сохранялись по мере развития. С появлением новых технологий, таких как CRISPR, в марте 2015 года группа ученых призвала к введению во всем мире моратория на клиническое использование технологий редактирования генов для редактирования генома человека таким образом, унаследовано. В апреле 2015 года исследователи вызвали споры, когда они сообщили результаты фундаментального исследования по редактированию ДНК нежизнеспособных человеческих эмбрионов с помощью CRISPR.. Комитет Американской Национальной академии наук и Национальной медицинской академии оказал квалифицированную поддержку редактированию генома человека в 2017 году после того, как были найдены ответы на проблемы безопасности и эффективности, «но только для серьезных условий под» строгим контролем ».
Правила, касающиеся генетической модификации, общих общих руководящих принципов биомедицинских исследований с участием человека. В этой области международных договоров, имеющих обязательную юридическую силу, но есть рекомендации по национальному законодательству различных органов.
В Хельсинкскую декларацию (Этические принципы международных исследований с участием людей) были внесены поправки на ассамблее Всемирной медицинской ассоциации в 2008 году. В этом документе изложены принципы врачей. и исследователи должны привлекать людей в качестве объектов исследования. Заявление об исследованиях генной терапии, инициированное Организацию генома человека (HUGO) в 2001 году, юридическую основу для всех стран. В документе HUGO подчеркивается свобода человека и соблюдение прав человека, включая такие рекомендации по соматической преступности, включая конфиденциальность общественности по вопросам исследования.
Никакое федеральное законодательство не устанавливает протоколы или ограничения в отношении генной инженерии человека. Этот вопрос частично регулируется нормативными актами местных и федеральных агентств, включая Министерство здравоохранения и социальных служб, FDA и Консультативный комитет по рекомбинантной ДНК NIH. Исследователи, необходимые федеральные средства для исследования нового лекарственного препарата (как правило, в случае соматической генной инженерии человека), должны соблюдать международные принципы и принципы защиты людей.
NIH служит основным регулятором генной терапии для исследования, финансируемого из федерального бюджета. Рекомендуется соблюдать эти правила при проведении исследований, финансируемых из частных источников. NIH обеспечил финансирование исследований, направленного развития или совершенствование методов генной инженерии, а также оценки этичности и качества текущих исследований. NIH ведет обязательный реестр протоколов исследований в области генной инженерии человека, который включает все проекты, финансируемые из федерального бюджета.
Консультативный комитет NIH опубликовал набор руководящих принципов по манипуляции с генами. В рамках обсуждаются вопросы безопасности лабораторий, а также испытуемых на людях и различных экспериментальных типах, предполагаемых генетических изменений. Несколько разделов конкретно к генной инженерии человека, включая Раздел III-C-1. В этом разделе описываются необходимые процессы проверки и другие аспекты при поиске разрешения на начало клинических исследований, связанных с генетической передачей пациенту-человеку. Протокол клинического испытания генной терапии должен быть одобрен комитетом по рекомбинантной ДНК национального института здоровья до начала любого клинического испытания; это отличается от любого другого вида клинических испытаний.
Как и в случае использования других лекарственных препаратов, FDA регулирует качество и безопасность продуктов генной терапии и контролирует, как эти продукты используются в клинической практике. Терапевтическое изменение генома человека подпадает под те же нормативные требования, что и любое другое лечение. Исследования с участием людей, такие как клинические испытания, должны быть рассмотрены и одобрены FDA и институциональным наблюдательным советом.
Генная терапия используется для сюжетной линии фильма Я - легенда и телешоу «Изменит ли генная терапия человеческую расу?». В 1994 году генная терапия была элементом сюжета в «Фляге Эрленмейера », финале первого сезона Секретных материалов ; он также используется в Звездных вратах как средство, позволяющее людям использовать Древнюю технологию.
 | Викиучебники содержат книгу о тема: Гены, технологии и политика |
 | Викискладе есть средства массовой информации, связанные с генной терапией. |
