Войти
Антисмысловая терапия - это форма лечения с использованием антисмысловых олигонуклеотидов ( ASO) для нацеливания матричной РНК (мРНК). ASO способны изменять экспрессию мРНК с помощью множества механизмов, включая опосредованный рибонуклеазой H распад пре-мРНК, прямую стерическую блокировку и модуляцию содержания экзона посредством сплайсинга сайт связывания на пре-мРНК. Несколько ASO были одобрены в США, Европейском Союзе и других странах.
Общая основа для антисмысловых олигонуклеотидных препаратов - -rsen. Подэлемент -virsen обозначает противовирусные антисмысловые олигонуклеотиды.
Лекарства на основе ASO используют сильно модифицированные одноцепочечные цепи синтетических нуклеиновых кислот, которые достигают широкого распределения в тканях с очень длительным периодом полураспада. Например, многие препараты на основе ASO содержат фосфоротиоатные замены и 2'-модификации сахара для ингибирования деградации нуклеазы, обеспечивая доставку к клеткам без носителя.
Фосфоротиоат ASO могут быть доставлены в ячейки без использования средства доставки. ASO не проникают через гематоэнцефалический барьер при системной доставке, но они могут распространяться по нервной оси, если вводятся в спинномозговую жидкость, обычно при интратекальном введении. Новые составы с использованием конъюгированных лигандов значительно повышают эффективность доставки и специфическое нацеливание на клетки.
Миласен был новым индивидуализированным терапевтическим агентом, который был разработан и одобрен FDA для лечения болезни Баттена. Эта терапия служит примером персонализированной медицины.
В 2019 году был опубликован отчет с подробным описанием разработки миласена, антисмыслового олигонуклеотидного препарата для болезни Баттена, в рамках клинических исследований с расширенным доступом. протокол утвержден Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Миласен «сам по себе остается исследуемым препаратом, и он не подходит для лечения других пациентов с болезнью Баттена», потому что он был адаптирован для конкретной мутации одного пациента. Однако это пример индивидуализированного терапевтического вмешательства в геномной медицине.
Фомивирсен (продаваемый как Vitravene) был одобрен FDA США в августе 1998 года в качестве лечения цитомегаловирусный ретинит.
Несколько морфолино олигонуклеотидов были одобрены для лечения определенных групп мутаций, вызывающих мышечную дистрофию Дюшенна. В сентябре 2016 г. этеплирсен (ExonDys51) получил одобрение FDA для лечения случаев, когда пропуск экзона 51 транскрипта дистрофина может принести пользу. В декабре 2019 года golodirsen (Vyondys 53) получил одобрение FDA для лечения случаев, в которых может быть полезно пропустить экзон 53 транскрипта дистрофина. В августе 2020 г. вилтоларсен (Вилтепсо) получил одобрение FDA для лечения случаев, в которых может быть полезно пропустить экзон 53 транскрипта дистрофина.
Воланесорсен был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения в мае 2019 года.
В январе 2013 года мипомерсен (продается as Kynamro) был одобрен FDA для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
Inotersen получил одобрение FDA для лечения в октябре 2018 г. Заявка на inotersen была удовлетворена орфанный препарат обозначение. Он был разработан Ionis Pharmaceuticals по лицензии.
В 2004 году началась разработка антисмысловой терапии спинальной мышечной атрофии. В последующие годы антисмысловой олигонуклеотид, позже названный нусинерсен, был разработан Ionis Pharmaceuticals в соответствии с лицензионным соглашением с Biogen. В декабре 2016 года компания nusinersen получила одобрение регулирующих органов от FDA и вскоре после этого от других регулирующих органов по всему миру.
По состоянию на 2020 год более 50 антисмысловых олигонуклеотидов проходили клинические испытания, в том числе более 25 в расширенных клинических испытаниях ( фаза II или III).
Тоферсен (также известный как IONIS-SOD1 Rx и BIIB067) в настоящее время проходят испытания в ходе исследования фазы 3 на боковой амиотрофический склероз (БАС), вызванный мутациями в гене SOD1. Результаты испытания 1/2 фазы были многообещающими. Он разрабатывается Biogen в соответствии с лицензионным соглашением с Ionis Pharmaceuticals.
Компания Ionis Pharmaceuticals разрабатывает препарат, следующий за Inotersen, по лицензии на лечение наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза. В этом составе ASO конъюгирован с N-ацетилгалактозамином, что обеспечивает специфичную для гепатоцитов доставку, значительно снижает требования к дозе и профиль побочных эффектов при одновременном повышении уровня снижения транстиретина у пациентов.
Томинерсен (также известный как IONIS-HTT Rx и RG6042) в настоящее время проходит испытания в рамках фазы 3 исследования на болезнь Хантингтона. Он разрабатывается Roche в соответствии с лицензионным соглашением с Ionis Pharmaceuticals.
Продолжаются клинические испытания нескольких заболеваний и состояний, включая:
Акромегалия, возрастная дегенерация желтого пятна, Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, аутосомно-доминантный пигментный ретинит, бета-талассемия, сердечно-сосудистые заболевания, центроуклеарная миопатия, коагулопатии, кистозный фиброз, мышечная дистрофия Дюшенна, диабет, дистрофический буллезный эпидермолиз, синдром семейной хиломикронемии, лобно-височная деменция, дистрофия Фукса, гепатит В, гипертензия, нефропатия IgA, множественная системная атрофия, неалкогольная жировая болезнь печени, болезнь Паркинсона, рак простаты, болезнь Штаргардта, STAT3- выражающий рак, синдром Ашера.
Несколько ASO в настоящее время исследуются введено в модели заболеваний для болезни Александера, ATXN2 (ген) и FUS (ген) бокового амиотрофического склероза, синдрома Ангельмана, болезнь Лафора, лимфома, множественная миелома, миотоническая дистрофия, болезнь Паркинсона, Болезнь Пелицея – Мерцбахера и прионная болезнь, синдром Ретта, спиноцеребеллярная атаксия 3 типа.
