Войти
| Семейная гиперхолестеринемия | |
|---|---|
| Другие названия | Семейная гиперхолестеринемия |
 | |
| Xanthelasma palpebrarum, желтоватые пятна, состоящие из отложений холестерина над веками. Они чаще встречаются у людей с СГ. | |
| Специальность | Эндокринология |
Семейная гиперхолестеринемия (FH) - это генетическое заболевание, характеризующееся высоким уровнем холестерина, особенно очень высокие уровни липопротеинов низкой плотности (LDL, «плохой холестерин») в крови и ранние сердечно-сосудистые заболевания. Поскольку основная биохимия организма немного отличается у людей с СГ, их высокий уровень холестерина менее чувствителен к методам контроля холестерина, которые обычно более эффективны у людей без СГ (например, диетическая модификация и статины таблетки). Тем не менее лечение (включая более высокие дозы статинов) обычно бывает эффективным.
СГ классифицируется как семейная дислипидемия 2 типа. Существует пять типов семейной дислипидемии (не включая подтипы), и каждый классифицируется как по измененному липидному профилю, так и по генетической аномалии. Например, высокий уровень ЛПНП (часто из-за дефекта рецептора ЛПНП) относится к типу 2. Другие включают дефекты метаболизма хиломикронов, метаболизма триглицеридов и метаболизма других холестеринсодержащих частиц, таких как ЛПОНП и ЛПОНП.
Примерно у 1 из 100–200 человек есть мутации в гене LDLR, который кодирует рецептор LDL белок, который обычно удаляет LDL из кровообращения, или аполипопротеин B (ApoB), который является частью LDL, которая связывается с рецептором; мутации в других генах редки. У людей с одной аномальной копией (гетерозиготной ) гена LDLR может преждевременно развиться сердечно-сосудистое заболевание в возрасте от 30 до 40 лет. Наличие двух аномальных копий (гомозиготных) может вызвать тяжелое сердечно-сосудистое заболевание в детстве. Гетерозиготная СГ - распространенное генетическое заболевание, унаследованное по аутосомно-доминантному образцу, встречающееся у 1: 500 человек в большинстве стран; Гомозиготная СГ встречается гораздо реже и встречается у 1 человека на миллион.
Гетерозиготная СГ обычно лечится статинами, секвестрантами желчных кислот или другими гиполипидемическими агентами что снижает уровень холестерина. Новым пациентам обычно предлагается генетическое консультирование. Гомозиготная СГ часто не поддается медикаментозному лечению и может потребовать других методов лечения, включая аферез ЛПНП (удаление ЛПНП методом, аналогичным диализу ) и иногда трансплантация печени.
Высокий уровень холестерина обычно не вызывает никаких симптомов. Желтые отложения богатого холестерином жира можно увидеть в различных местах тела, например, вокруг век (известное как xanthelasma palpebrarum ), на внешнем крае радужной оболочки (известного как arcus senilis corneae ), а также в сухожилиях кистей, локтей, колен и стоп, особенно в ахилловом сухожилии (известном как ксантома сухожилия ).
Ускоренное отложение холестерина в стенках артерий приводит к атеросклерозу, основной причине сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее частой проблемой при СГ является развитие ишемической болезни сердца (атеросклероз коронарных артерий, снабжающих сердце ) в гораздо более молодом возрасте, чем можно было бы ожидать в общей популяции. Это может приводят к стенокардии (боль в груди или стеснение при нагрузке) или сердечным приступам. Реже поражаются артерии головного мозга ; это может привести к преходящая ишемия a удары (краткие эпизоды слабости с одной стороны тела или неспособность говорить) или иногда удар. Окклюзионная болезнь периферических артерий (закупорка артерий ног) встречается в основном у людей с СГ, которые курят ; это может вызвать боль в икроножных мышцах во время ходьбы, которая проходит в покое (перемежающаяся хромота ) и проблемы из-за снижения кровоснабжения стоп (например, гангрена ). Риск атеросклероза увеличивается с возрастом и у тех, кто курит, диабет, высокое кровяное давление и семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний.
| Критерии диагностики вероятной гетерозиготной СГ (98% специфичность) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| родственник 1-й степени | население в целом | |||||
| возраст | холестерин | мг / дл | ммоль / л | мг / дл | ммоль / л | |
| < 18 | всего | >220 | >5,7 | >270 | >7,0 | |
| Х-ЛПНП | >155 | >4,0 | >200 | >5,2 | ||
| 20–29 | всего | >240 | >6,2 | >290 | >7,5 | |
| Х-ЛПНП | >170 | >4,4 | >220 | >5,7 | ||
| 30–39 | всего | >270 | >7,0 | >340 | >8,8 | |
| Х-ЛПНП | >190 | >5,0 | >240 | >6,2 | ||
| ≥ 40 | всего | >290 | >7,5 | >360 | >9,3 | |
| Х-ЛПНП | >205 | >5,3 | >260 | >6.7 | ||
| Ближайшие родственники являются родителями, отпрысками, братьями и сестрами | ||||||
Примерно 85% людей с этим заболеванием не диагностированы и, следовательно, не получают гиполипидемической терапии. Результаты физикального обследования могут помочь врачу поставить диагноз СГ. Ксантомы сухожилий наблюдаются у 20-40% пациентов с СГ и являются патогномоничными для этого состояния. Также может наблюдаться ксантелазма или роговичная дуга. Эти общие признаки подтверждают диагноз, но не являются специфическими.
Уровень холестерина может быть определен как часть медицинского обследования для медицинского страхования или профессиональная гигиена, когда обнаруживаются внешние физические признаки, такие как ксантелазма, ксантома, дуга, развиваются симптомы сердечно-сосудистого заболевания или у члена семьи обнаружена СГ. Типичный образец, совместимый с гиперлипопротеинемией типа IIa по классификации Фредриксона, обычно обнаруживается: повышенный уровень общего холестерина, заметно повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), нормальный уровень липопротеины высокой плотности (HDL) и нормальный уровень триглицеридов. Уровни общего холестерина 350–550 мг / дл типичны для гетерозиготной СГ, тогда как уровни общего холестерина 650–1000 мг / дл типичны для гомозиготной СГ. ЛПНП обычно выше 75-го процентиля, то есть 75% здорового населения будут иметь более низкий уровень ЛПНП. Уровень холестерина может быть значительно выше у людей с СГ, которые также страдают ожирением.
На основе изолированного высокого ЛПНП и клинических критериев (которые различаются в зависимости от страны) генетическое тестирование на ЛПНП могут быть выполнены мутации рецептора и мутации ApoB. Мутации выявляются от 50 до 80% случаев; люди без мутации часто имеют более высокий уровень триглицеридов и могут иметь другие причины высокого холестерина, такие как комбинированная гиперлипидемия из-за метаболического синдрома.
СГ необходимо отличать от семейной комбинированной гиперлипидемии и полигенной гиперхолестеринемии. Уровень липидов и наличие ксантомов могут подтвердить диагноз. Ситостеролемия и церебротендинный ксантоматоз - два редких состояния, которые также могут проявляться преждевременным атеросклерозом и ксантомами. Последнее состояние также может включать неврологические или психиатрические проявления, катаракту, диарею и аномалии скелета.
Наиболее распространенные генетические дефекты при СГ мутации LDLR (распространенность 1 из 500, в зависимости от популяции), мутации ApoB (распространенность 1 из 1000), мутации PCSK9, (менее 1 из 2500) и LDLRAP1. Связанное заболевание ситостеролемия, которое имеет много общего с СГ, а также характеризуется накоплением холестерина в тканях, вызвано мутациями ABCG5 и ABCG8.
Путь ЛПНП 
Схематическое изображение белка рецептора ЛПНП. Ген рецептора ЛПНП ген расположен на коротком плече хромосомы 19 (19п13.1-13.3). Он включает 18 экзонов и охватывает 45 kb, а продукт гена белка содержит 839 аминокислот в зрелой форме. Единичная аномальная копия (гетерозигота) FH вызывает сердечно-сосудистые заболевания к 50 годам примерно в 40% случаев. Наличие двух аномальных копий (гомозигот) вызывает в детстве ускоренный атеросклероз, включая его осложнения. Уровни ЛПНП в плазме обратно пропорциональны активности рецептора ЛПНП (LDLR). Гомозиготы имеют активность LDLR менее 2%, в то время как гетерозиготы имеют дефектный процессинг LDL с рецепторной активностью 2-25%, в зависимости от природы мутации. Известно более 1000 различных мутаций.
Существует пять основных классов СГ, вызванных мутациями LDLR:
Аполипопротеин B в своем Форма ApoB100 является основным аполипопротеином или белковой частью липопротеиновой частицы. Его ген расположен на второй хромосоме (2p24-p23) и имеет длину от 21,08 до 21,12 Mb. FH часто связан с мутацией R3500Q, которая вызывает замену аргинина на глутамин в положении 3500. Мутация локализуется в части белка, который обычно связывается с рецептором LDL., а связывание снижается в результате мутации. Как и LDLR, количество аномальных копий определяет тяжесть гиперхолестеринемии.
Мутации в гене пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9) были связаны на аутосомно-доминантный (т.е. требующий только одну аномальную копию) FH в отчете за 2003 год. Ген расположен на первой хромосоме (1p34.1-p32) и кодирует белок из 666 аминокислот, который экспрессируется в печени. Было высказано предположение, что PCSK9 вызывает СГ главным образом за счет уменьшения количества рецепторов ЛПНП в клетках печени.
Аномалии в гене ARH, также известные как LDLRAP1, впервые были описаны в семье в 1973 году. В отличие от других причин, для развития СГ необходимы две аномальные копии гена (аутосомно-рецессивный). Мутации в белке, как правило, вызывают образование укороченного белка. Его реальная функция неясна, но, похоже, он играет роль во взаимосвязи между рецептором ЛПНП и ямками, покрытыми клатрином. Люди с аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемией, как правило, имеют более тяжелое заболевание, чем LDLR-гетерозиготы, но менее тяжелое, чем LDLR-гомозиготы.
Холестерин синтезируется в HMG-CoA редуктазном пути.LDL холестерин обычно циркулирует в организме в течение 2,5 дней, и впоследствии часть аполипопротеина B холестерина ЛПНП связывается с рецептором ЛПНП на клетках печени, запуская его захват и переваривание. Этот процесс приводит к удалению ЛПНП из кровеносной системы. Синтез холестерина печенью подавляется в пути HMG-CoA редуктазы. При СГ функция рецепторов ЛПНП снижена или отсутствует, и ЛПНП циркулируют в среднем в течение 4,5 дней, что приводит к значительному повышению уровня холестерина ЛПНП в крови при нормальном уровне других липопротеинов. При мутациях ApoB снижение связывания частиц ЛПНП с рецептором вызывает повышенный уровень холестерина ЛПНП. Неизвестно, как мутация вызывает дисфункцию рецептора ЛПНП при мутациях PCSK9 и ARH.
Хотя атеросклероз в определенной степени встречается у всех людей, у людей с СГ может развиваться ускоренный атеросклероз из-за избыточного уровня ЛПНП. Степень атеросклероза приблизительно зависит от количества рецепторов ЛПНП, которые все еще экспрессируются, и функциональности этих рецепторов. Во многих гетерозиготных формах FH рецепторная функция нарушена лишь незначительно, а уровни ЛПНП останутся относительно низкими. В более серьезных гомозиготных формах рецептор вообще не экспрессируется.
Некоторые исследования когорт FH предполагают, что, когда у человека развивается атеросклероз, как правило, действуют дополнительные факторы риска. Помимо классических факторов риска, таких как курение, высокое кровяное давление и диабет, генетические исследования показали, что общая аномалия в гене протромбина (G20210A) увеличивает риск сердечно-сосудистых событий у людей с СГ. Несколько исследований показали, что высокий уровень липопротеина (а) является дополнительным фактором риска ишемической болезни сердца. Также было обнаружено, что риск выше у людей со специфическим генотипом ангиотензинпревращающего фермента (ACE).
Скрининг среди членов семей людей с известной СГ рентабельно. В 2001 году были предложены другие стратегии, такие как всеобщий скрининг в возрасте 16 лет. Последний подход, однако, может быть менее рентабельным в краткосрочной перспективе. Считалось, что скрининг в возрасте младше 16 лет может привести к неприемлемо высокому уровню ложных срабатываний.
метаанализ 2007 года показал, что «предлагаемая стратегия скрининга детей и родителей на гиперхолестеринемия может иметь значительное влияние на предотвращение медицинских последствий этого заболевания одновременно для двух поколений ". «Использование одного только общего холестерина может лучше всего различать людей с СГ и без нее в возрасте от 1 до 9 лет».
Было предложено обследование детей ясельного возраста и результаты исследования 10 000 однолетних детей. были опубликованы в 2016 году. Требовалась работа, чтобы выяснить, был ли скрининг рентабельным и приемлемым для семей.
СГ обычно лечат статины. Статины действуют путем ингибирования фермента гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы) в печени. В ответ печень производит больше рецепторов ЛПНП, которые удаляют циркулирующие ЛПНП из крови. Статины эффективно снижают уровень холестерина и ЛПНП, хотя иногда требуется дополнительная терапия другими препаратами, такими как секвестранты желчных кислот (холестирамин или колестипол ), препараты или фибраты никотиновой кислоты. Необходим контроль других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку риск остается несколько повышенным даже при контроле уровня холестерина. В профессиональных рекомендациях рекомендуется, чтобы решение лечить человека с СГ статинами не основывалось на обычных инструментах прогнозирования риска (например, на основе Framingham Heart Study ), поскольку они могут недооценивать риск. сердечно-сосудистых заболеваний; в отличие от остальной части населения, СГ имеют высокий уровень холестерина с рождения, что, вероятно, увеличивает их относительный риск. До введения статинов клофибрат (более старый фибрат, который часто вызывал камни в желчном пузыре ), пробукол (особенно при больших ксантомах) и тироксин использовались для снижения уровня холестерина ЛПНП.
Более спорным является добавление эзетимиба, который подавляет всасывание холестерина в кишечнике. Хотя он снижает уровень холестерина ЛПНП, он, по-видимому, не улучшает маркер атеросклероза, называемый толщиной интима-медиа. Неизвестно, означает ли это, что эзетимиб не оказывает общего преимущества при СГ.
Нет интервенционных исследований, которые бы прямо продемонстрировали положительный эффект от снижения уровня холестерина при СГ в отношении смертности. Скорее, доказательства пользы получены в результате ряда испытаний, проведенных на людях с полигенной гиперхолестеринемией (в которых наследственность играет меньшую роль). Тем не менее, обсервационное исследование большого британского регистра в 1999 г. показало, что смертность среди людей с СГ начала улучшаться в начале 1990-х, когда были введены статины.
A когортное исследование показало, что лечение СГ статинами приводит к 48 % снижение смертности от ишемической болезни сердца до уровня, при котором вероятность смерти людей от ишемической болезни сердца не выше, чем у населения в целом. Однако, если у человека уже была ишемическая болезнь сердца, снижение составляло 25%. Результаты подчеркивают важность раннего выявления СГ и лечения статинами.
Алирокумаб и эволокумаб, оба моноклональных антитела против PCSK9, специально показаны в качестве дополнения к диете. и максимально переносимая терапия статинами для лечения взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которым требуется дополнительное снижение холестерина ЛПНП.
Гомозиготный СГ труднее лечить. Рецепторы ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) минимально функциональны, если вообще функционируют. Только высокие дозы статинов, часто в сочетании с другими лекарствами, умеренно эффективны для повышения уровня липидов. Если медикаментозная терапия не способствует снижению уровня холестерина, можно использовать аферез ЛПНП ; это фильтрует ЛПНП из кровотока в процессе, напоминающем диализ. В очень тяжелых случаях может рассматриваться необходимость трансплантации печени ; это обеспечивает печень нормально функционирующими рецепторами ЛПНП и приводит к быстрому повышению уровня холестерина, но с риском осложнений от любого твердого трансплантата (например, отторжение, инфекции или побочные эффекты лекарства, необходимого для подавления отторжения). Другие хирургические методы включают операцию частичного шунтирования подвздошной кишки, при которой часть тонкой кишки обходится, чтобы уменьшить всасывание питательных веществ и, следовательно, холестерина, и операцию портакавального шунта, в котором воротная вена соединена с полой веной, чтобы позволить крови с питательными веществами из кишечника обходить печень.
Ломитапид, ингибитор микросомальный белок-переносчик триглицеридов, был одобрен FDA США в декабре 2012 года в качестве орфанного препарата для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. В январе 2013 года FDA США также одобрило мипомерсен, который ингибирует действие гена аполипопротеина B, для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Генная терапия является возможная альтернатива в будущем.
Учитывая, что СГ присутствует с рождения и атеросклеротические изменения могут начаться в раннем возрасте, иногда необходимо лечить подростков или даже подростков препаратами, которые были первоначально разработаны для взрослых. Из соображений безопасности многие врачи предпочитают использовать секвестранты желчных кислот и фенофибрат, поскольку они разрешены к применению у детей. Тем не менее, статины кажутся безопасными и эффективными, и у детей старшего возраста их можно использовать так же, как и у взрослых.
Группа экспертов в 2006 году рекомендовала раннюю комбинированную терапию аферезом ЛПНП, статинами и ингибиторами абсорбции холестерина у детей с гомозиготной СГ. с самым высоким риском.
Глобальная распространенность СГ составляет примерно 10 миллионов человек. В большинстве изученных популяций гетерозиготная СГ встречается примерно у 1: 500 человек, но не у всех развиваются симптомы. Гомозиготный СГ встречается примерно в пропорции 1: 1 000 000.
Мутации LDLR более распространены в определенных популяциях, предположительно из-за генетического феномена, известного как эффект основателя - они были основаны небольшой группой особи, один или несколько из которых были носителями мутации. У африканеров, франко-канадцев, ливанцев христиан и финнов высокий уровень специфических мутаций, вызывающих СГ. особенно часто встречается в этих группах. Мутации APOB чаще встречаются в Центральной Европе.
Норвежский врач доктор Карл Мюллер впервые связал физические признаки, высокий уровень холестерина и аутосомно-доминантное наследование в 1938 году. В начале 1970-х и 1980-х годах. генетическая причина СГ была описана доктором Джозефом Л. Голдштейном и доктором Майклом С. Брауном из Далласа, штат Техас. Первоначально они обнаружили повышенную активность HMG-CoA редуктазы, но исследования показали, что это не объясняет очень аномальный уровень холестерина у людей с СГ. Акцент сместился на связывание ЛПНП с его рецептором и влияние нарушения связывания на метаболизм; это оказалось основным механизмом FH. Впоследствии многочисленные мутации в белке были непосредственно идентифицированы путем секвенирования. Позже они выиграли Нобелевскую премию по медицине 1985 года за открытие рецептора ЛПНП и его влияние на метаболизм липопротеинов.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
