Войти
| липопротеинлипаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер EC | 3.1.1.34 | ||||||||
| Номер CAS | 9004-02-8 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Представление IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Представление NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Джин Онтоло gy | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
липопротеинлипаза ( LPL ) (EC 3.1.1.34 ) является членом семейства генов липазы, которое включает липазу поджелудочной железы, липазу печени и эндотелиальная липаза. Это водорастворимый фермент, который гидролизует триглицериды в липопротеинах, таких как те, что содержатся в хиломикронах и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) на две свободные жирные кислоты и одну молекулу моноацилглицерина. Он также участвует в стимулировании клеточного поглощения остатков хиломикронов, липопротеинов, богатых холестерином, и свободных жирных кислот. LPL требует ApoC-II в качестве кофактора.
LPL прикрепляется к люминальной поверхности эндотелиальных клеток в капиллярах с помощью белка гликозилфосфатидилинозитола HDL -связывающий белок 1 (GPIHBP1) и гепарансульфатированные пептидогликаны. Он наиболее широко распространен в жировой ткани, сердечной ткани и ткани скелетных мышц, а также в лактирующих молочных железах.
Вкратце, LPL секретируется сердечными, мышечными и жировыми паренхимными клетками в виде гликозилированного гомодимера, после чего он перемещается через внеклеточный матрикс и через эндотелиальные клетки в просвет капилляра. После трансляции вновь синтезированный белок гликозилируется в эндоплазматическом ретикулуме. Сайтами гликозилирования LPL являются Asn-43, Asn-257 и Asn-359. глюкозидазы затем удаляют концевые остатки глюкозы; Когда-то считалось, что это обрезание глюкозы отвечает за конформационное изменение, необходимое для того, чтобы LPL формировала гомодимеры и становилась каталитически активной. В аппарате Гольджи, олигосахариды дополнительно изменяются с получением либо двух сложных цепей, либо двух сложных и одной цепи с высоким содержанием маннозы. В конечном белке углеводы составляют около 12% молекулярной массы (55-58 кДа).
Гомодимеризация требуется, прежде чем LPL может быть секретирован из клеток. После секреции ЛПЛ переносится через эндотелиальные клетки и представляется в просвет капилляров с помощью гликозилфосфатидилинозитола -зависимого липопротеин-связывающего белка 1 высокой плотности.
Кристаллические структуры о LPL в комплексе с GPIHBP1 не сообщалось. LPL состоит из двух отдельных областей: более крупного N-концевого домена, который содержит липолитический активный сайт, и меньшего С-концевого домена. Эти две области связаны пептидным линкером. N-концевой домен имеет α / β гидролазную складку, которая представляет собой глобулярную структуру, содержащую центральный β-лист, окруженный α-спиралями. С-концевой домен представляет собой β-сэндвич, образованный двумя β-слоями листа, и напоминает удлиненный цилиндр.
Изображение 1: Предлагаемая структура гомодимера LPL; N-концевые домены отмечены синим, C-концевые домены оранжевым. Область крышки, блокирующая активный сайт, показана темно-синим цветом. Триглицерид связывается с C-концевым доменом и областью крышки, вызывая изменение конформации LPL, чтобы сделать активный сайт доступным. Активный сайт LPL состоит из консервативных Ser-132, Asp-156 и His- 241 триада. Другие важные области N-концевого домена для катализа включают оксианионное отверстие (Trp-55, Leu-133), область крышки (остатки 216-239), а также петлю β5 (остатки 54 -64). Сайт связывания ApoC-II в настоящее время неизвестен, но предполагается, что для этого взаимодействия необходимы остатки на N- и C-концевых доменах. С-концевой домен, по-видимому, придает субстратную специфичность LPL; он имеет более высокое сродство к большим липопротеинам, богатым триацилглицеридами, чем липопротеины, богатые холестерином. С-концевой домен также важен для связывания с рецепторами LDL. Оба N- и C-концевых домена содержат сайты связывания гепарина, удаленные от сайтов связывания липидов; Таким образом, ЛПЛ служит мостиком между клеточной поверхностью и липопротеинами. Важно отметить, что связывание LPL с клеточной поверхностью или рецепторами не зависит от его каталитической активности.
Нековалентный гомодимер LPL имеет расположение мономеров «голова к хвосту». Триада Ser / Asp / His находится в гидрофобной канавке, которая закрыта от растворителя крышкой. После связывания с ApoC-II и липидом в липопротеине С-концевой домен представляет липидный субстрат в области век. Липид взаимодействует как с областью крышки, так и с гидрофобной бороздкой в активном центре; это заставляет крышку двигаться, обеспечивая доступ к активному сайту. Петля β5 загибается обратно в ядро белка, переводя один из электрофилов оксианионной дыры в положение для липолиза. Затем глицерин основная цепь липида может проникать в активный центр и гидролизоваться.
Две молекулы ApoC-II могут присоединяться к каждому димеру LPL.>Подсчитано, что до сорока димеров LPL могут одновременно действовать на один липопротеин. Что касается кинетики, считается, что выпуск продукта в кровоток является лимитирующей стадией реакции.
Ген LPL кодирует липопротеинлипазу, которая выражается в сердце, мышцах и жировой ткани. LPL функционирует как гомодимер и выполняет двойную функцию триглицеридгидролазы и лиганда / связующего фактора для рецептор-опосредованного захвата липопротеинов. Посредством катализа ЛПОНП преобразуется в IDL, а затем в ЛПНП. Тяжелые мутации, вызывающие дефицит LPL, приводят к гиперлипопротеинемии I типа, в то время как менее экстремальные мутации в LPL связаны со многими нарушениями метаболизма липопротеинов.
LPL контролируется транскрипционно и посттранскрипционно. циркадные часы могут играть важную роль в контроле уровней мРНК Lpl в периферических тканях.
LPL изоферменты регулируются по-разному в зависимости от ткани. Например, известно, что инсулин активирует LPL в адипоцитах и его размещение в эндотелии капилляров. Напротив, было показано, что инсулин снижает экспрессию мышечной LPL. Мышца и миокард LPL вместо этого активируются глюкагоном и адреналином. Это помогает объяснить, почему во время голодания активность ЛПЛ увеличивается в мышечной ткани и уменьшается в жировой ткани, тогда как после еды происходит обратное.
В соответствии с этим диетические макронутриенты по-разному влияют на активность липопротеинов жировой и мышечной ткани. Через 16 дней на диете с высоким содержанием углеводов или жиров активность ЛПЛ значительно увеличилась в обеих тканях через 6 часов после приема пищи любой из композиций, но в ответ на диету с высоким содержанием углеводов наблюдался значительно больший рост ЛПЛ жировой ткани. по сравнению с диетой с высоким содержанием жиров. Не было никакой разницы между влиянием двух диет на чувствительность к инсулину или активность ЛПЛ натощак в любой ткани.
Концентрация ЛПЛ, отображаемая на поверхности эндотелиальных клеток, не может регулироваться эндотелиальными клетками, поскольку они не синтезируют и не разрушают ЛПЛ. Вместо этого эта регуляция происходит за счет управления потоком LPL, поступающего в липолитический сайт, и за счет регулирования активности LPL, присутствующей на эндотелии. Ключевым белком, участвующим в контроле активности LPL, является ANGPTL4, который служит местным ингибитором LPL. Индукция ANGPTL4 объясняет ингибирование активности LPL в белой жировой ткани во время голодания. Растет количество доказательств того, что ANGPTL4 участвует в физиологической регуляции активности LPL в различных тканях.
Модель ANGPTL3-4-8 была предложена для объяснения изменений активности LPL во время голодания. цикл. В частности, кормление индуцирует ANGPTL8, активируя путь ANGPTL8-ANGPTL3, который ингибирует LPL в сердечных и скелетных мышцах, тем самым делая циркулирующие триглицериды доступными для поглощения белой жировой тканью, в которой активность LPL повышается из-за уменьшения ANGPTL4; обратное верно во время голодания, которое подавляет ANGPTL8, но индуцирует ANGPTL4, тем самым направляя триглицериды в мышцы. Модель предлагает общую основу того, как регулируется перенос триглицеридов.
Дефицит липопротеинлипазы приводит к гипертриглицеридемии (повышенным уровням триглицеридов в кровотоке). Было показано, что у мышей сверхэкспрессия LPL вызывает резистентность к инсулину и способствует ожирению.
Реакция LPL с высоким содержанием жировой ткани на высокоуглеводную диету может предрасполагать к набору жира. В одном исследовании сообщалось, что субъекты набирали больше жира в течение следующих четырех лет, если после выполнения высокоуглеводной диеты и приема пищи с высоким содержанием углеводов они реагировали увеличением активности LPL жировой ткани на адипоцит или уменьшением скелетной активность LPL в мышцах на грамм ткани.
Экспрессия LPL, как было показано, является прогностическим предиктором хронического лимфоцитарного лейкоза. При этом гематологическом заболевании LPL, по-видимому, обеспечивает жирные кислоты в качестве источника энергии для злокачественных клеток. Таким образом, повышенные уровни мРНК или белка LPL считаются индикаторами плохого прогноза.
Было показано, что липопротеинлипаза взаимодействует с LRP1. Он также является лигандом для рецепторов ЛПОНП. Было показано, что LPL является лигандом для LRP2, хотя и с более низким сродством, чем для других рецепторов; однако большая часть LPL-зависимой деградации VLDL может быть отнесена к пути LRP2. В каждом случае LPL служит мостиком между рецептором и липопротеином. В то время как LPL активируется ApoC-II, он ингибируется ApoCIII.
Ген LPL является высококонсервативным у позвоночных. Липопротеинлипаза участвует в транспорте липидов в плаценте живых ящериц (Pseudemoia entrecasteauxii ).
Щелкните на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям.
[ [Файл:
[[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]] | px | alt = Statin Pathway edit ]] Statin Pathway edit 
.. 