Войти
| Адренолейкодистрофия | |
|---|---|
| Другие названия | Х-связанная адренолейкодистрофия, ALD, X-ALD, болезнь Симерлинга – Крейтцфельдта, бронза болезнь Шильдера |
 | |
| Белое вещество с уменьшенным объемом и повышенной интенсивностью сигнала. Переднее белое вещество сохраняется. Характеристики соответствуют X-сцепленной адренолейкодистрофии. | |
| Произношение | |
| Специальность | Медицинская генетика |
| Типы | X-Linked ALD |
Адренолейкодистрофия (ALD) - это заболевание, связанное с Х-хромосомой. Это результат накопления жирных кислот, вызванного дефектом переносчика очень длинноцепочечных жирных кислот в пероксисомах, который затем вызывает повреждение миелиновой оболочки нервов, что приводит к припадкам и гиперактивности. Другие симптомы включают проблемы с речью, слушанием и пониманием устных инструкций.
Более подробно, это нарушение бета-окисления пероксисомальных жирных кислот, которое приводит к накоплению жирных кислот с очень длинной цепью в тканях по всему телу. Наиболее серьезно поражены ткани миелин в центральной нервной системе, кора надпочечников и клетки Лейдига в семенниках. Клинически ALD представляет собой гетерогенное заболевание, проявляющееся несколькими отдельными фенотипами и отсутствием четкой картины корреляции генотип -фенотип. Как Х-сцепленное заболевание, ALD чаще всего проявляется у мужчин, однако примерно у 50% гетерозигот женщин проявляются некоторые симптомы в более позднем возрасте. Примерно две трети пациентов с ALD будут иметь детскую церебральную форму заболевания, которая является наиболее тяжелой формой. Для него характерно нормальное развитие в раннем детстве с последующим быстрым перерождением в вегетативное состояние. Другие формы ALD различаются по началу и клинической тяжести, от недостаточности надпочечников до прогрессирующего парапареза в раннем взрослом возрасте (эта форма заболевания обычно известна как адреномиелоневропатия).
ALD вызывается мутациями в ABCD1, гене, расположенном на X-хромосоме, который кодирует ALD, белок-переносчик пероксисомальной мембраны. Точный механизм патогенеза различных форм ALD неизвестен. Биохимически люди с ALD демонстрируют очень высокие уровни неразветвленных, насыщенных жирных кислот с очень длинной цепью, особенно церотовой кислоты (26: 0). Уровень церотовой кислоты в плазме не коррелирует с клинической картиной. Варианты лечения ALD ограничены. Диетическое лечение - масло Лоренцо. Для детской церебральной формы возможны трансплантация стволовых клеток и генная терапия, если заболевание обнаружено на ранней стадии клинического течения. Надпочечниковую недостаточность у пациентов с ALD можно успешно лечить. ALD - это наиболее частая врожденная пероксисомная ошибка метаболизма, частота которой оценивается от 1:18 000 до 1:50 000. У каких-либо конкретных этнических групп заболеваемость не бывает значительно выше.
ALD может проявляться по-разному. Различные проявления осложняются паттерном X-сцепленного рецессивного наследования. Было описано семь фенотипов у мужчин с мутациями ABCD1 и пять у женщин. Первоначальные симптомы у мальчиков с церебральной формой ALD в детстве включают эмоциональную нестабильность, гиперактивность и деструктивное поведение в школе. У пожилых пациентов с церебральной формой будут аналогичные симптомы. Без лечения церебральная ALD характеризуется прогрессирующей демиелинизацией, ведущей к вегетативному состоянию и смерти. Взрослые мужчины с адреномиелоневропатией первоначально обычно проявляют ригидность мышц, парапарез и сексуальную дисфункцию. Все пациенты с клинически признанным фенотипом ALD подвержены риску надпочечниковой недостаточности. Нет надежного способа предсказать, какая форма заболевания разовьется у пораженного человека, поскольку в семьях демонстрируется множество фенотипов. Начало недостаточности надпочечников часто является первым симптомом, который проявляется уже в возрасте двух лет.
| Фенотип | Описание | Начало | Приблизительная относительная частота |
|---|---|---|---|
| Церебральный мозг в детстве | Прогрессирующее нейродегенеративное снижение, ведущее к вегетативному состоянию без лечения | 3–10 лет | 31 –35% |
| Подростковый | Подобно детскому церебральному, с более медленным прогрессированием | 11–21 год | 4–7% |
| Адреномиелоневропатия (АМН) | Прогрессирующая невропатия, парапарез ; прогрессирование церебрального поражения примерно на 40% | 21–37 лет | 40–46% |
| Мозговое заболевание у взрослых | Деменция, поведенческие нарушения, аналогичное прогрессированию церебральной формы у детей, но без предшествующего фенотипа AMN | Взрослый | 2–5% |
| Оливо-понто-мозжечковые | Церебральные и стволовые вовлечение | От подросткового возраста до взрослого возраста | 1-2% |
| "Болезнь Аддисона только « | Надпочечниковая недостаточность | До 7,5 лет | Вверх до 50% в детстве, варьируется в зависимости от возраста |
| Бессимптомно | Клинических проявлений нет, дальнейшие исследования могут выявить субклиническую надпочечниковую недостаточность или умеренный фенотип AMN | Наиболее частый фенотип у мальчиков до четырех лет | Доля бессимптомных пациентов с возрастом уменьшается |
| Фенотип | Описание | Начало | Приблизительно Относительная частота |
|---|---|---|---|
| бессимптомно | Отсутствие неврологических нарушений или поражений надпочечников | У большинства женщин до 30 лет неврологические нарушения отсутствуют | Уменьшается с возрастом |
| Легкая миелопатия | Повышенные рефлексы глубоких сухожилий, сенсорные изменения нижние конечности | Взрослый | Примерно 50% женщин старше 40 лет |
| Умеренная или тяжелая миелоневропатия | Подобно мужскому фенотипу АМН, но позднее начало и более легкое проявление | Взрослый | Примерно 15% женщин старше 40 лет |
| Церебральное поражение | Прогрессирующая деменция и снижение уровня | Редко в детстве, чаще встречается у взрослых | ~ 2% |
| Поражение надпочечников | Первичная надпочечниковая недостаточность | Любой возраст | ~ 1% |
ALD вызывается мутациями в ABCD1, расположенном в Xq28 и демонстрирует X-сцепленное рецессивное наследование. Ген ABCD1 кодирует мембранный переносчик пероксисом, который отвечает за транспортировку субстрата жирных кислот с очень длинной цепью в пероксисомы для деградации. Мутации в этом гене, которые мешают этому процессу, вызывают этот синдром.
Мужчины с мутацией ABCD1 гемизиготны, поскольку они имеют только одну Х-хромосому. Женщины-носители обычно избегают наиболее тяжелых проявлений болезни, но часто проявляются симптоматикой в более позднем возрасте. Хотя обнаружение мутации ABCD1 позволяет идентифицировать человека, страдающего формой ALD, корреляции генотип - фенотип нет. В семье часто бывает несколько разных фенотипов, несмотря на наличие одной и той же причинной мутации. В одном случае семья из шести затронутых членов имела пять различных фенотипов. Не существует распространенных мутаций, вызывающих ALD, большинство из них являются частными или семейными. Идентифицировано почти 600 различных мутаций, примерно половина - это миссенс-мутации, одна четверть - сдвиги рамки считывания, а остальное составляют делеции внутри рамки считывания и дефекты сплайсинга. Частота новых мутаций при ALD (возникающих спонтанно, а не унаследованных от родителя-носителя) оценивается примерно в 4,1%, с возможностью, что они вызваны мозаицизмом зародышевой линии.
Точная причина разнообразного набора симптомов, обнаруженных при различных фенотипах ALD, не ясна. белое вещество головного мозга, клетки Лейдига семенников и кора надпочечников являются наиболее пораженными системами. Избыток ЖКОДЦ может быть обнаружен практически во всех тканях организма, несмотря на локализацию симптомов. Недостаток коэнзима А не позволяет распаду ЖКОДЦ, накапливая его в белом веществе, надпочечниках и семенниках, в частности, в клетках Лейдига, что не позволяет этим органам функционировать должным образом. Успешное лечение процесса демиелинизации, поражающего мозг, с помощью трансплантации стволовых клеток или генной терапии не приводит к немедленной нормализации уровней ЖКОДЦ в тканях организма. Уровни ЖКОДЦ можно нормализовать обработкой маслом Лоренцо, но это не влияет на прогрессирование заболевания. Неясно, связано ли накопление ЖКОДЦ с патогенезом заболевания определенным образом или это биохимический фенотип, полезный для идентификации.
Клинические проявления ALD может сильно различаться, что затрудняет диагностику. Учитывая разнообразие фенотипов, клиническое подозрение на ALD может быть результатом множества различных проявлений. Симптомы различаются в зависимости от фенотипа заболевания и даже в семьях или у близнецов. Когда подозрение на ALD основано на клинических симптомах, первоначальное тестирование обычно включает определение очень длинноцепочечных жирных кислот в плазме (VLCFA) с использованием газовой хроматографии-масс-спектрометрии. Концентрация ненасыщенных ЖКОДЦ, в частности 26 углеродных цепей, значительно повышена у мужчин с ALD, даже до развития других симптомов. Подтверждение ALD после положительного определения VLCFA в плазме обычно включает молекулярно-генетический анализ ABCD1. У женщин, у которых измерение ЖКОДЦ в плазме не всегда является окончательным (у некоторых женщин-носителей в плазме будут нормальные ЖКОДЦ), предпочтителен молекулярный анализ, особенно в случаях, когда известна мутация в семье. Хотя клинический фенотип сильно варьирует среди пораженных мужчин, повышение уровня ЖКОЖК присутствует у всех мужчин с мутацией ABCD1.
Поскольку характерные повышения, связанные с АБП, присутствуют при рождении, задолго до того, как проявятся какие-либо симптомы, были разработаны методы для включения его в программы скрининга новорожденных. Одной из трудностей, связанных с ALD как заболеванием, включенным в универсальный скрининг новорожденных, является сложность прогнозирования конечного фенотипа, который будет выражаться индивидуумом. Общепринятым методом лечения мальчиков с церебральной детской формой заболевания является трансплантация костного мозга, процедура, которая сопряжена со значительными рисками. Однако, поскольку большинство пораженных мужчин демонстрируют недостаточность надпочечников, раннее обнаружение и лечение этого симптома может потенциально предотвратить осложнения и позволить этим пациентам наблюдать за другим лечением в будущем, в зависимости от прогрессирования их заболевания.
Шкала Loes - это оценка тяжести аномалий головного мозга, обнаруженных на МРТ. Он варьируется от 0 до 34 в зависимости от балльной системы, определяемой местоположением и степенью заболевания, а также наличием атрофии в головном мозге, локализованной либо в определенных точках, либо в целом по всему мозгу. Оценка Loes 0,5 или меньше классифицируется как нормальная, а оценка Loes 14 или выше считается серьезной. Он был разработан нейрорадиологом Дэниелом Дж. Лоэсом, доктором медицины и является важным инструментом в оценке прогрессирования заболевания и эффективности терапии.
Первые попытки диеты Терапия при ALD включала ограничение потребления жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA). Потребление с пищей - не единственный источник ЖКОЖК в организме, поскольку они также синтезируются эндогенно. Это диетическое ограничение не повлияло на уровни ЖКОДЦ в плазме и других тканях организма. После осознания того, что эндогенный синтез является важным вкладом в ЖКОДЦ в организме, усилия по диетической терапии сместились в сторону ингибирования этих синтетических путей в организме. родители Лоренцо Одоне, мальчика с ALD, возглавили усилия по разработке диетического лечения, чтобы замедлить прогрессирование болезни. Они разработали смесь ненасыщенных жирных кислот (триолеат глицерина и триерукат глицерина в соотношении 4: 1), известную как масло Лоренцо, которое ингибирует удлинение насыщенных жирных кислот в организме. Supplementation маслом Лоренцо было установлено, нормализации концентрации VLCFA в организме, хотя его эффективность при лечении церебральных проявлений заболевания до сих пор спорными и недоказанными. Испытания с маслом Лоренцо показали, что оно не останавливает неврологическую деградацию у пациентов с симптомами и не улучшает функцию надпочечников, но у бессимптомных пациентов и предположительно вариантов AMN без церебрального поражения, а также для женщин-носительниц может быть полезно раннее употребление олеиновой и эруковой кислоты в дополнение к ограничению ЖКОДЦ.
Хотя было показано, что диетическая терапия эффективна для нормализации концентраций жирных кислот с очень длинной цепью в плазме у лиц с ALD, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток - единственное лечение, которое может остановить демиелинизацию, которая является признаком церебральных форм заболевания. Чтобы трансплантат был эффективным, его нужно делать на ранней стадии заболевания; если демиелинизация прогрессировала, трансплантат может ухудшить результат и увеличить скорость спада. Хотя было показано, что трансплантаты эффективны для остановки процесса демиелинизации у пациентов с детской церебральной формой ALD, последующее наблюдение за этими пациентами показало, что они не улучшают функцию надпочечников.
Для пациентов, у которых не может быть найдено подходящее совпадение для трансплантата, были проведены исследования использования генной терапии. Соответствующие векторы отбираются и модифицируются для экспрессии ABCD1 дикого типа, который затем трансплантируется пациентам с использованием процедуры, аналогичной трансплантации костного мозга или стволовых клеток. Генная терапия была опробована лишь на небольшом количестве пациентов, в основном во Франции. Эти пациенты рассматривались для генной терапии только после того, как не было совпадений по HLA для традиционной трансплантации. В двух описанных случаях генная терапия была успешной, и процесс демиелинизации разрешился в течение двух лет после процедуры. Несмотря на то, что генная терапия была успешной в устранении неврологических симптомов, уровни ЖКОДЦ в плазме оставались повышенными.
Лечение надпочечниковой недостаточности, которая может сопровождать любой из общих мужских фенотипов ALD, не дает устранить любые неврологические симптомы. Замещение гормонов является стандартным для пациентов с ALD, демонстрирующих надпочечниковую недостаточность. При успешной трансплантации надпочечниковая недостаточность не проходит; большинству пациентов по-прежнему требуется заместительная гормональная терапия.
не было показано увеличения заболеваемости БАД в какой-либо конкретной стране или этнической группе. В США заболеваемость мужчин оценивается в 1:21 000. Общая встречаемость гемизиготных мужчин и носителей женщин оценивается в 1: 16800. Зарегистрированная заболеваемость во Франции оценивается в 1:22 000.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешний ресурсы |
