Войти
 (2R, 4S) - (+) - кетоконазол (вверху). ( 2S, 4R) - (-) - кетоконазол (внизу) | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговые наименования | Низорал, прочие |
| Другие названия | Р-41400; KW-1414 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682816 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы применения. | Внутрь (таблетки ), местно (крем, шампунь, раствор ) |
| код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Внутрь : 37–97% |
| Связывание с белками | от 84 до 99% |
| Метаболизм | Обширный печень (преимущественно окисление, O-деалкилирование) |
| Метаболиты | N- деацетилкетоконазол |
| Период полувыведения | Двухфазный |
| Экскреция | Желчный (основной) и почки |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| лиганд PDB |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.059.680  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C26H28Cl2N4O4 |
| Молярная масса | 531,43 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь |
SMILES
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Ketocon азол, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Низорал, представляет собой противогрибковый препарат, используемый для лечения ряда грибковых инфекций. При нанесении на кожу он используется при грибковых инфекциях кожи, таких как микоз, кожный кандидоз, разноцветный лишай, перхоть и себорейный дерматит. Принимаемый перорально, это менее предпочтительный вариант и рекомендуется только при тяжелых инфекциях, когда нельзя использовать другие агенты. Другие применения включают в себя лечение чрезмерного роста волос и синдрома Кушинга.
Общие побочные эффекты при нанесении на кожу включают покраснение. Общие побочные эффекты при приеме внутрь включают тошноту, головную боль и проблемы с печенью. Проблемы с печенью могут привести к смерти или необходимости трансплантации печени. Другие серьезные побочные эффекты при пероральном приеме включают удлинение интервала QT, недостаточность коры надпочечников и анафилаксию. Это имидазол, который влияет на выработку эргостерола, необходимого для клеточной мембраны, тем самым замедляя рост.
Кетоконазол был запатентован в 1977 г. и начал применяться в медицине в 1981 г. Он доступен как непатентованный препарат, а препараты, наносимые на кожу, без рецепта в Соединенном Королевстве. В 2017 году это было 219-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более двух миллионов рецептов. Препарат для перорального приема был отозван в Европейском Союзе и Австралии в 2013 году и в Китае в 2015 году. Кроме того, его использование было ограничено в США и Канаде в 2013 году.
Обычно кетоконазол назначают местно назначают при грибковых поражениях кожи и слизистых оболочек, таких как микоз, стригущий лишай, кандидоз (дрожжевой грибок или молочница), зуд спортсмена и разноцветный лишай. Местный кетоконазол также используется для лечения перхоти (себорейный дерматит волосистой части головы) и себорейного дерматита на других участках тела, возможно, действуя в этих условиях, подавляя уровни грибок Malassezia furfur на коже.
Кетоконазол обладает активностью против многих видов грибов, которые могут вызывать заболевания человека, таких как Candida, Histoplasma, Coccidioides и Blastomyces (хотя он не активен против Aspergillus ), хромомикоз и паракокцидиоидомикоз. Кетоконазол был впервые выпущен в 1977 году и стал первым противогрибковым препаратом с активным пероральным действием на основе азола. Однако кетоконазол в качестве системного противогрибкового препарата первой линии в значительной степени был заменен другими азольными противогрибковыми агентами, такими как итраконазол, из-за большей токсичности кетоконазола, его более низкой абсорбции и более ограниченного спектра действия
.Кетоконазол используется перорально в дозах от 200 до 400 мг в день для лечения поверхностных и глубоких грибковых инфекций.
Кетоконазол 2% гель шампунь с кетоконазолом в сочетании с пероральным ингибитором 5α-редуктазы, таким как финастерид или дутастерид, использовался не по назначению для лечения андрогенной алопеции. Было высказано предположение, что противогрибковые свойства кетоконазола уменьшают микрофлору кожи головы и, следовательно, могут уменьшить воспаление фолликулов, которое способствует облысению.
Ограниченные клинические исследования показывают, что шампунь кетоконазола, используемый отдельно или в сочетании с другими препаратами, может быть полезным для уменьшения выпадения волос в некоторых случаях.
Побочные эффекты кетоконазола иногда используются при лечении негрибковых состояний. Хотя кетоконазол блокирует синтез стерола эргостерола у грибов, у людей в высоких дозах (>800 мг / день), он сильно подавляет активность нескольких ферментов, необходимых для превращения от холестерина до стероидных гормонов, таких как тестостерон и кортизол. В частности, было показано, что кетоконазол ингибирует фермент расщепления боковой цепи холестерина, который превращает холестерин в прегненолон, 17α-гидроксилазу и 17,20- лиаза, которая превращает прегненолон в андрогены, и 11β-гидроксилазу, которая превращает 11-дезоксикортизол в кортизол. Все эти ферменты являются митохондриальными ферментами цитохрома p450. Основываясь на этих антиандрогенных и антиглюкокортикоидных эффектах, кетоконазол с некоторым успехом использовался в качестве лечения второй линии для некоторых форм запущенного рака простаты и для подавления синтеза глюкокортикоидов при лечении синдрома Кушинга. Однако при лечении рака простаты одновременное введение глюкокортикоидов необходимо для предотвращения надпочечников. Кетоконазол в более низких дозировках дополнительно использовался для лечения гирсутизма и, в комбинации с аналогом гонадолиберина, преждевременного полового созревания у мужчин. В любом случае риск гепатотоксичности с кетоконазолом ограничивает его использование по всем этим показаниям, особенно при доброкачественных заболеваниях, таких как гирсутизм.
Кетоконазол использовался для предотвращения обострение тестостерона при начале терапии агонистом ГнРГ у мужчин с раком простаты.
Кетоконазол для приема внутрь имеет различные противопоказания, например, одновременный прием с некоторыми другими лекарствами из-за известных лекарственных взаимодействий. Другие противопоказания для перорального приема кетоконазола включают заболевание печени, недостаточность надпочечников и известную повышенную чувствительность к пероральному кетоконазолу.
Рвота, диарея, тошнота, запор, боль в животе, боль в верхней части живота, сухость во рту, дисгевзия, диспепсия, метеоризм, может произойти изменение цвета языка.
Препарат может вызвать надпочечниковую недостаточность, поэтому во время приема следует контролировать уровень гормонов коры надпочечников. Было обнаружено, что пероральный кетоконазол в диапазоне доз от 400 до 2000 мг / день приводит к частоте гинекомастии 21%.
В июле 2013 г. США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило предупреждение о том, что прием кетоконазола внутрь может вызвать серьезные повреждения печени и проблемы с надпочечниками: недостаточность надпочечников и ухудшение других состояний, связанных с железами. Он рекомендует, чтобы пероральные таблетки не были средством первой линии для лечения грибковых инфекций. Его следует использовать для лечения определенных грибковых инфекций, известных как эндемические микозы, только тогда, когда альтернативные противогрибковые препараты недоступны или не переносятся. В качестве противопоказания его не следует применять людям с острым или хроническим заболеванием печени.
Анафилаксия может развиться после первой дозы. Другие случаи гиперчувствительности включают крапивницу.
Препараты для местного применения не связаны с повреждением печени, проблемами надпочечников или взаимодействием с лекарственными средствами. Эти составы включают кремы, шампуни, пены и гели, наносимые на кожу, в отличие от таблеток кетоконазола, которые принимают внутрь.
Кетоконазол относится к категории беременности категории C в США. Исследования на животных показали, что он вызывает тератогенез при введении в высоких дозах. Последующее испытание в Европе не продемонстрировало риска для младенцев, матери которых получали кетоконазол.
В случае передозировки перорального кетоконазола лечение должно быть поддерживающим. и на основании симптомов. Активированный уголь можно вводить в течение первого часа после передозировки перорального кетоконазола.
Одновременное применение следующие препараты противопоказаны к таблеткам кетоконазола:
И не рекомендуются:
Ритонавир известен тем, что увеличивает активность кетоконазола, поэтому рекомендуется снизить дозировку.
Также есть список лекарств. которые значительно снижают системное воздействие кетоконазола и препаратов, системное воздействие которых увеличивается за счет кетоконазола.
В качестве противогрибкового, кетоконазол структурно подобен имидазолу и препятствует синтезу грибами эргостерола, составляющего клеточных мембран грибов, а также некоторых ферментов . Как и все азольные противогрибковые препараты, кетоконазол действует, главным образом, путем ингибирования фермента цитохрома P450 14α-деметилазы (CYP51A1). Этот фермент участвует в пути биосинтеза стерина , который ведет от ланостерина к эргостерину. Для уничтожения грибов требуются более низкие дозы флуконазола и итраконазола по сравнению с кетоконазолом, поскольку было обнаружено, что они имеют большее сродство к мембранам грибковых клеток.
Устойчивость к кетоконазолу наблюдалась у ряда клинических изолятов грибов, включая Candida albicans. Экспериментально резистентность обычно возникает в результате мутаций пути биосинтеза стеролов. Дефекты фермента стерол-5-6-десатуразы снижают токсические эффекты ингибирования азолом стадии 14-альфа-деметилирования. Гены множественной лекарственной устойчивости (MDR) также могут играть роль в снижении клеточных уровней лекарства. Поскольку все азольные противогрибковые препараты действуют в одной и той же точке метаболического пути стеролов, устойчивые изоляты обычно обладают перекрестной устойчивостью ко всем членам семейства азолов.
Как антиандроген, кетоконазол действует по крайней мере посредством двух механизмов действия. Во-первых, что особенно важно, высокие пероральные дозы кетоконазола (например, 400 мг три раза в день) блокируют биосинтез андрогенов в яичках и надпочечниках, что приводит к снижению уровня тестостерона в крови. Он вызывает этот эффект за счет ингибирования 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы, которые участвуют в синтезе и разложении стероидов, включая предшественники тестостерон. Благодаря своей эффективности в снижении системного уровня андрогенов, кетоконазол с некоторым успехом используется в качестве лечения андроген-зависимого рака простаты. Во-вторых, кетоконазол является антагонистом рецептора андрогенов , конкурирующим с андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (DHT), за связывание с рецептором андрогенов. Однако этот эффект считается довольно слабым даже при приеме высоких пероральных доз кетоконазола.
Кетоконазол, наряду с миконазолом, действует как антагонист рецептора глюкокортикоидов.
Кетоконазол представляет собой рацемическую смесь, состоящую из цис- (2S, 4R) - (-) и цис- (2R, 4S) - (+) энантиомеров. Изомер цис- (2S, 4R) более эффективно ингибирует прогестерон 17α, 20-лиазу, чем его энантиомер (IC50 значения 0,05 и 2,38 мкМ соответственно) и ингибирует 11β- гидроксилазы (значения IC 50 0,152 и 0,608 мкМ соответственно). Оба изомера были относительно слабыми ингибиторами плацентарной ароматазы.
Кетоконазол для перорального применения клинически применялся в качестве ингибитора стероидогенеза у мужчин, женщин и детей в дозах от 200 до 1200 мг / день. В многочисленных небольших исследованиях изучалось влияние перорального кетоконазола на уровень гормонов у людей. Было обнаружено, что у мужчин он значительно снижает уровни тестостерона и эстрадиола и значительно увеличивает уровни лютеинизирующего гормона, прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона, тогда как уровни андростендион, фолликулостимулирующий гормон и пролактин не были затронуты. Отношение тестостерона к эстрадиолу также снижается во время пероральной терапии кетоконазолом у мужчин. Подавление уровня тестостерона кетоконазолом, как правило, частичное и часто бывает временным. У мужчин наблюдается лучший эффект подавления уровня тестостерона, когда кетоконазол сочетается с агонистом GnRH для подавления оси гипоталамус-гипофиз-гонад, что предотвращает компенсаторную активацию лютеинизирующего гормона секреция и, как следствие, активация выработки гонадного тестостерона. У пременопаузальных женщин с синдромом поликистозных яичников было обнаружено, что кетоконазол значительно снижает уровни андростендиона и тестостерона и значительно увеличивает уровни 17α-гидроксипрогестерона и эстрадиола. Исследования с участием женщин в постменопаузе с раком груди показали, что кетоконазол значительно снижает уровни андростендиона, незначительно снижает уровни эстрадиола и не влияет на уровни эстрона. Это указывает на минимальное ингибирование ароматазы кетоконазолом in vivo у людей. Кетоконазол также снижает уровень эндогенных кортикостероидов, таких как кортизол, кортикостерон и альдостерон, а также витамин D.
Было обнаружено, что кетоконазол вытесняет дигидротестостерон и эстрадиол из глобулина, связывающего половые гормоны in vitro, но это не было обнаружено релевантности in vivo.
Было обнаружено, что кетоконазол подавляет активность катионного канала TRPM5.
При введении перорально кетоконазол лучше всего всасывается при высоких кислых уровнях, поэтому антациды или другие причины пониженного желудочного уровня кислоты будут снижать абсорбцию препарата. Абсорбцию можно увеличить, если принимать его с кислым напитком, например колой. Кетоконазол очень липофильно и имеет тенденцию накапливаться в жировых тканях.
Кетоконазол - это синтетический имидазол. Это нестероидное соединение. Это рацемическая смесь двух энантиомеров, левокетоконазола ((2S, 4R) - (-) - кетоконазол) и декстрокетоконазола ((2R, 4S) - (+) - кетоконазол). Левокетоконазол находится в стадии разработки для потенциального клинического использования в качестве ингибитора стероидогенеза с лучшей переносимостью и меньшей токсичностью, чем кетоконазол. К другим ингибиторам стероидогенеза, помимо кетоконазола и левокетоконазола, относятся нестероидное соединение аминоглютетимид и стероидное соединение ацетат абиратерона.
Кетоконазол был открыт в 1976 году в Янссен Фармацевтика. Он был запатентован в 1977 году, а в июле 1981 года его представили в Соединенных Штатах. После его появления кетоконазол стал единственным системным противогрибковым средством, доступным в течение почти десятилетия. Кетоконазол был представлен как прототип препарата из группы противогрибковых средств имидазола. Пероральный кетоконазол был заменен пероральным итраконазолом при многих микозах.
Из-за случаев серьезной токсичности для печени применение перорального кетоконазола было приостановлено в Франции в июле 2011 г. после проверки. Это событие послужило поводом для оценки перорального приема кетоконазола в остальных странах Европейского Союза. В 2013 году пероральный кетоконазол был отменен в Европе и Австралии, и были наложены строгие ограничения на использование перорального кетоконазола в США и Канаде.. В настоящее время пероральный кетоконазол показан для использования в этих странах только в тех случаях, когда показанием является тяжелая или опасная для жизни системная инфекция, а альтернативы недоступны. Однако местный кетоконазол, который не распространяется системно, безопасен и широко используется до сих пор.
Кетоконазол HRA был одобрен для использования в Европейском Союзе в ноябре 2014 года.
По состоянию на март 2019 года, пероральный левокетоконазол (кодовое название COR-003, предварительная торговая марка Recorlev) - это фаза III клинических испытаний для лечения синдрома Кушинга. Пероральный левокетоконазол может иметь меньший риск токсичности для печени, чем пероральный кетоконазол.
Кетоконазол - это родовое название препарат и его INN, США, БАН и JAN.
Кетоконазол продается под большое количество торговых марок.
Кетоконазол широко доступен во всем мире.
В 2013 году Комитет Европейского агентства по лекарственным средствам по Лекарственные препараты для человека (CHMP) рекомендовали ввести запрет на использование перорального кетоконазола для системного применения у людей на всей территории Европейского Союза, после того как пришли к выводу, что риск серьезного повреждения печени из-за системного кетоконазола перевешивает его
Кетоконазол иногда назначают в качестве противогрибкового средства ветеринары для применения у домашних животных, часто в виде таблеток без вкусовых добавок, которые, возможно, придется разрезать до меньшего размера дляправильная дозировка.
