Бета-окисление

редактировать
Процесс распада жирных кислот Схема, демонстрирующая митохондриальные жирные кислоты бета-окисление и эффекты дефицита длинноцепочечной 3-гидроксиацил-кофермента А дегидрогеназы, дефицита LCHAD

В биохимии и метаболизме, бета-окисление - это катаболический процесс, посредством которого молекулы жирной кислоты расщепляются в цитозоле у ​​прокариот и в митохондриях у эукариот с образованием ацетил-КоА, который входит в цикл лимонной кислоты, и NADH и FADH 2, которые являются коферментами, используемыми в электронная транспортная цепь. Он назван так потому, что бета-углерод жирной кислоты подвергается окислению до карбонильной группы. Бета-окислению в первую очередь способствует митохондриальный трифункциональный белок, ферментный комплекс, связанный с внутренней митохондриальной мембраной, хотя жирные кислоты с очень длинной цепью окисляются в пероксисомы.

Общая реакция для одного цикла бета-окисления:

Cn-ацил-КоА + FAD + NAD. + H. 2O + CoA → C n-2 -ацил-КоА + ФАДН. 2+ НАДН + Н. + ацетил-КоА

Содержание

  • 1 Активация и мембранный транспорт
  • 2 Общий механизм
  • 3 Насыщенные жирные кислоты с четными номерами
  • 4 Нечетные насыщенные жирные кислоты
  • 5 Ненасыщенные жирные кислоты
  • 6 Пероксисомное бета-окисление
  • 7 Выход энергии
  • 8 Сходства между бета-окислением и циклом лимонной кислоты
  • 9 Клиническое значение
  • 10 См. Также
  • 11 Ссылки
  • 12 Дополнительная литература
  • 13 Внешние ссылки

Активация и мембранный транспорт

Свободные жирные кислоты не могут проникнуть через какие-либо биологические мембраны из-за их отрицательного заряда. Свободные жирные кислоты должны проходить через клеточную мембрану через специфические транспортные белки, такие как транспортный белок семейства жирных кислот SLC27. Попав в цитозоль, следующие процессы переносят жирные кислоты в матрикс митохондрий, так что может происходить бета-окисление.

  1. Длинноцепочечная жирная кислота - КоА-лигаза катализирует реакцию жирной кислоты с АТФ с образованием жирного ациладенилата плюс неорганический пирофосфат, который затем вступает в реакцию со свободным кофермент А для получения сложного эфира жирного ацил-КоА и АМФ.
  2. Если жирный ацил-КоА имеет длинную цепь, то необходимо использовать карнитиновый челнок :
    1. Ацил-КоА переносится в гидроксильную группу карнитина с помощью карнитинпальмитоилтрансферазы I, расположенной на цитозольных поверхностях внешней и внутренней митохондриальной мембраны.
    2. Ацил- карнитин перемещается внутрь с помощью карнитин-ацилкарнитинтранслоказы, так как карнитин перемещается наружу.
    3. Ацилкарнитин превращается обратно в ацил-КоА с помощью карнитин-пальмитоилтрансферазы II, расположенный на внутренней поверхности внутренней митохондриальной мембраны. Освободившийся карнитин перемещается обратно в цитозоль, так как ацилкарнитин перемещается в матрицу.
  3. Если жирный ацил-КоА содержит короткую цепь, эти короткоцепочечные жирные кислоты могут просто диффундировать через внутреннюю митохондриальную мембрану.
стадия-1стадия-2стадия-3стадия-4
Схематическая иллюстрация процесса липолиза (в жировой клетке), индуцированного высоким адреналин и низкий уровень инсулина в крови. Эпинефрин связывается с бета-адренергическим рецептором в клеточной стенке адипоцита, что вызывает образование цАМФ внутри клетки. ЦАМФ активирует протеинкиназу, которая фосфорилирует и, таким образом, в свою очередь, активирует гормоночувствительную липазу в жировой клетке. Эта липаза расщепляет свободные жирные кислоты из-за их присоединения к глицерину в жире, хранящемся в жировой капле адипоцита. Затем свободные жирные кислоты и глицерин высвобождаются в кровь. Схематическое изображение транспорта свободных жирных кислот в крови, прикрепленных к альбумину плазмы, его диффузии через клеточная мембрана с использованием переносчика белка и ее активация с использованием АТФ с образованием ацил-КоА в цитозоле. На рисунке для целей диаграммы показана жирная кислота с 12 углеродными атомами. Большинство жирных кислот в плазме крови человека имеют длину от 16 до 18 атомов углерода. Схематическое изображение переноса молекулы ацил-КоА через внутреннюю мембрану митохондрии посредством карнитин-ацил- КоА-трансфераза (CAT). Проиллюстрированная ацильная цепь для схематических целей состоит всего из 12 атомов углерода. Большинство жирных кислот в плазме человека состоят из 16 или 18 атомов углерода. CAT ингибируется высокими концентрациями малонил-КоА (первая обязательная стадия в синтезе жирных кислот ) в цитоплазме. Это означает, что синтез жирных кислот и катаболизм жирных кислот не могут происходить одновременно в какой-либо данной клетке. Схематическое изображение процесса бета-окисления молекулы ацил-КоА в митоходриальном матриксе. Во время этого процесса образуется молекула ацил-КоА, которая на 2 атома углерода короче, чем была в начале процесса. Ацетил-КоА, вода и 5 молекул АТФ являются другими продуктами каждого бета-окислительного процесса, пока вся молекула ацил-КоА не будет восстановлена ​​до набора молекул ацетил-КоА.

Общий механизм

Как только жирная кислота оказывается внутри митохондриального матрикса, происходит бета-окисление путем расщепления двух атомов углерода в каждом цикле с образованием ацетил-КоА. Процесс состоит из 4 шагов.

  1. Длинноцепочечная жирная кислота дегидрируется с образованием транс двойной связи между C2 и C3. Это катализируется ацил-КоА-дегидрогеназой с образованием транс-дельта-2-еноил-КоА. Он использует FAD в качестве акцептора электронов и восстанавливается до FADH 2.
  2. Транс-дельта2-еноил-КоА гидратируется по двойной связи с образованием L-3-гидроксиацил-КоА с помощью еноил-КоА гидратазы.
  3. L-3 -гидроксиацил-КоА снова дегидрируется с образованием 3-кетоацил-КоА с помощью 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы. Этот фермент использует НАД в качестве акцептора электронов.
  4. Тиолиз происходит между C2 и C3 (альфа- и бета-атомы углерода) 3-кетоацил-КоА. Фермент тиолаза катализирует реакцию, когда новая молекула кофермента A разрывает связь путем нуклеофильной атаки на C3. Это высвобождает первые две углеродные единицы, такие как ацетил-КоА и жирный ацил-КоА минус два атома углерода. Процесс продолжается до тех пор, пока все атомы углерода в жирной кислоте не превратятся в ацетил-КоА.

Жирные кислоты окисляются в большинстве тканей тела. Однако некоторые ткани, такие как красные кровяные тельца млекопитающих (которые не содержат митохондрии) и клетки центральной нервной системы, не используют жирные кислоты для удовлетворения своих энергетических потребностей, но вместо этого используйте углеводы (красные кровяные тельца и нейроны) или кетоновые тела (только нейроны).

Поскольку многие жирные кислоты не полностью насыщены или не имеют четного числа атомов углерода, несколько разных механизмы эволюционировали, описанные ниже.

Четные насыщенные жирные кислоты

Попав в митохондрии, каждый цикл β-окисления, высвобождающий двухуглеродную единицу (ацетил-КоА ), происходит в последовательности из четырех реакции:

ОписаниеСхемаФерментКонечный продукт
Дегидрирование с помощью FAD : Первая стадия - окисление жирной кислоты ацил-CoA- Дегидрогеназа. Фермент катализирует образование двойной связи между C-2 и C-3.Beta-Oxidation1.svg ацил-КоА-дегидрогеназа транс-Δ-еноил-КоА
Гидратация: Следующим этапом является гидратация связи между C-2 и C-3. Реакция является стереоспецифической, образуя только L изомер.Beta-Oxidation2.svg еноил-КоА-гидратазу L-β-гидроксиацил-КоА
Окисление НАД : Третий этап - это окисление L-β-гидроксиацил-КоА с помощью НАД. Это преобразует гидроксильную группу в кето группу.Beta-Oxidation3.svg 3-гидроксиацил-CoA дегидрогеназа β-кетоацил CoA
тиолиз : заключительный этап расщепление β-кетоацил-КоА с помощью тиольной группы другой молекулы кофермента A. Тиол вставлен между C-2 и C-3.Beta-Oxidation4.svg β-кетотиолаза Молекула ацетил-CoA и молекула ацил-CoA, которая представляет собой два атома углерода. короче

Этот процесс продолжается до тех пор, пока вся цепь не будет расщеплена на ацетил-КоА-звенья. Последний цикл производит два отдельных ацетил-КоА вместо одного ацил-КоА и одного ацетил-КоА. Для каждого цикла Ацил-КоА укорачивается на два атома углерода. Одновременно образуется одна молекула FADH 2, NADH и ацетил-КоА.

Насыщенные жирные кислоты с нечетным числом

Как правило, жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода обнаруживаются в липидах растений и некоторых морских организмов. Многие жвачные животные образуют большое количество 3-углеродного пропионата во время ферментации углеводов в рубце. Длинноцепочечные жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода встречаются, в частности, в жире и молоке жвачных животных.

Цепи с нечетным числом атомов углерода окисляются так же, как и четные- пронумерованные цепи, но конечными продуктами являются пропионил-КоА и ацетил-КоА

Пропионил-КоА сначала карбоксилируется с использованием бикарбонатного иона в D -стереоизомер метилмалонил-КоА в реакции с участием кофактора биотина , АТФ и фермента пропионил-КоА-карбоксилазы. Углерод бикарбонатного иона добавляется к среднему углероду пропионил-КоА, образуя D-метилмалонил-КоА. Однако конформация D ферментативно преобразуется в конформацию L под действием метилмалонил-CoA-эпимеразы, затем она подвергается внутримолекулярной перегруппировке, которая катализируется метилмалонил-CoA мутазой (требуется B 12 в качестве кофермента) с образованием сукцинил-КоА. Образованный сукцинил-КоА может затем войти в цикл лимонной кислоты.

Однако, в то время как ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты, конденсируясь с существующей молекулой оксалоацетата, сукцинил-КоА входит в цикл как самостоятельный принципал. Таким образом, сукцинат просто добавляет к популяции циркулирующих молекул в цикле и не подвергается чистому метаболизму, пока находится в нем. Когда эта инфузия промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты превышает катаплеротическую потребность (например, для синтеза аспартата или глутамата ), некоторые из них могут быть извлечены до путь глюконеогенеза в печени и почках через фосфоенолпируваткарбоксикиназу и превращается в свободную глюкозу.

Ненасыщенные жирные кислоты

β-Окисление ненасыщенных жирных кислот представляет собой проблему, поскольку расположение цис-связи может предотвратить образование транс-Δ связи. Эти ситуации обрабатываются двумя дополнительными ферментами: еноил-КоА-изомеразой или 2,4-диеноил-КоА-редуктазой.

Полное бета-окисление линолевой кислоты (ненасыщенной жирной кислоты).

Какой бы ни была конформация углеводородной цепи, β-окисление происходит нормально до тех пор, пока ацил-КоА (из-за наличия двойной связи) не станет подходящим субстратом для ацил-КоА-дегидрогеназы или еноил-КоА-гидратаза :

  • Если ацил-КоА содержит связь цис-Δ, тогда цис-Δ- еноил-КоА-изомераза преобразует связь в транс-Δ-связь, которая является обычным субстратом.
  • Если ацил-КоА содержит двойную связь цис-Δ, то его дегидрирование дает промежуточный 2,4-диеноил, который не является субстратом для еноил-КоА-гидратазы. Однако фермент 2,4-диеноил-КоА-редуктаза восстанавливает промежуточное соединение с помощью НАДФН до транс-Δ-еноил-КоА. Как и в приведенном выше случае, это соединение превращается в подходящее промежуточное соединение с помощью 3,2-еноил-КоА-изомеразы.

Подводя итог:

  • Двойные связи с нечетным номером обрабатываются изомеразой.
  • Четные пронумерованные двойные связи редуктазы (которая создает двойную связь с нечетным номером)

Пероксисомное бета-окисление

Окисление жирных кислот также происходит в пероксисомах, когда цепи жирных кислот слишком долго обрабатываться митохондриями. В пероксисомах используются те же ферменты, что и в митохондриальном матриксе, и образуется ацетил-КоА. Считается, что жирные кислоты с очень длинной цепью (больше C-22), разветвленные жирные кислоты, некоторые простагландины и лейкотриены подвергаются начальному окислению в пероксисомах до октаноил-CoA, в этот момент он подвергается митохондриальному окислению.

Одно существенное отличие состоит в том, что окисление в пероксисомах не связано с синтезом АТФ. Вместо этого электроны с высоким потенциалом переносятся на O 2, что дает H 2O2. Однако он выделяет тепло. Фермент каталаза, обнаруженный в основном в пероксисомах и цитозоле эритроцитов (а иногда и в митохондриях ), преобразует водород перекиси в воду и кислород.

Для пероксисомного β-окисления также требуются ферменты, специфичные для пероксисомы и очень длинных жирных кислот. Существует четыре основных различия между ферментами, используемыми для митохондриального и пероксисомального β-окисления:

  1. НАДН, образующийся на третьей стадии окисления, не может быть повторно окислен в пероксисоме, поэтому восстанавливающие эквиваленты экспортируются в цитозоль.
  2. β-окисление в пероксисоме требует использования пероксисомальной карнитинацилтрансферазы (вместо карнитинацилтрансферазы I и II, используемых митохондриями) для транспорта активированной ацильной группы в митохондрии для дальнейшего разрушения.
  3. Первая стадия окисления в пероксисоме катализируется ферментом ацил-КоА-оксидазой.
  4. β-кетотиолаза, используемая в пероксисомном β-окислении, имеет измененную субстратную специфичность, отличную от специфичности митохондриальная β-кетотиолаза.

Пероксисомальное окисление индуцируется диетой с высоким содержанием жиров и введением гиполипидемических препаратов, таких как клофибрат.

Выход энергии

Теоретически выход АТФ для каждого цикла окисления максимальный выход 17, как НАДН производит 3 АТФ, FADH 2 производит 2 АТФ, а полное вращение Ацетил-КоА в цикле лимонной кислоты дает 12 АТФ. На практике это ближе к 14 АТФ для полного цикла окисления, поскольку теоретический выход не достигается - обычно он ближе к 2,5 АТФ на произведенную молекулу НАДН, 1,5 АТФ на каждую произведенную молекулу FADH 2, и это равняется до 10 АТФ за цикл ТСА (в соответствии с отношением P / O ), разбитых следующим образом:

ИсточникАТФВсего
1 FADH 2 x 1,5 АТФ= 1,5 АТФ (теоретически 2 АТФ)
1 НАДН x 2,5 АТФ= 2,5 АТФ (теоретически 3 АТФ)
1 ацетил-КоА x 10 АТФ= 10 АТФ (теоретически 12 АТФ)
ИТОГО= 14 АТФ

Для насыщенного жира с четным номером (C 2n) n - 1 окисления необходимо, и последний процесс дает дополнительный ацетил-КоА. Кроме того, два эквивалента АТФ теряются во время активации жирной кислоты. Следовательно, общий выход АТФ может быть указан как:

(n - 1) * 14 + 10-2 = общий АТФ

или

14n-6 (альтернативно)

Например, выход АТФ из пальмитата (C16, n = 8) составляет:

(8-1) * 14 + 10-2 = 106 ATP

Представлено в виде таблицы:

ИсточникATPВсего
7 FADH 2x 1,5 ATP= 10,5 ATP
7 NADHx 2,5 ATP= 17,5 ATP
8 ацетил CoAx 10 ATP= 80 ATP
Активация= -2 ATP
NET= 106 ATP

Для источников, использующих более крупный ATP производственные числа, описанные выше, всего будет 129 АТФ = {(8-1) * 17 + 12-2} эквивалентов на пальмитат.

Бета-окисление ненасыщенных жирных кислот изменяет выход АТФ из-за потребности в двух возможных дополнительных ферментах.

Сходство между бета-окислением и циклом лимонной кислоты

Реакции бета-окисления и часть цикла лимонной кислоты имеют структурное сходство в трех из четырех реакций бета-окисления: окислении под действием FAD, гидратация и окисление НАД. Каждый фермент этих метаболических путей имеет структурное сходство.

Клиническое значение

В пути β-окисления участвует не менее 25 ферментов и специфических транспортных белков. Из них 18 были связаны с заболеваниями человека, такими как врожденные нарушения метаболизма.

См. Также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-12 14:20:09
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте