Войти
Желчные кислоты - это стероидные кислоты, преимущественно встречающиеся в желчь млекопитающих и других позвоночных. В печени синтезируются разнообразные желчные кислоты. Желчные кислоты конъюгированы с остатками таурина или глицина с образованием анионов, называемых солями желчных кислот .
Первичные желчные кислоты синтезируются в печени. Вторичные желчные кислоты возникают в результате действия бактерий в толстой кишке. У человека: таурохолевая кислота и гликохолевая кислота (производные холевой кислоты ) и таурохенодезоксихолевая кислота и гликохенодезоксихолевая кислота (производные хенодезоксихолевой кислоты ) являются основными солями желчных кислот. По концентрации они примерно равны. Также обнаружены соли их 7-альфа-дегидроксилированных производных, дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота, причем производные холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот составляют более 90% желчных протоков человека. желчные кислоты.
Желчные кислоты составляют около 80% органических соединений в желчи (другими являются фосфолипиды и холестерин ). Повышенная секреция желчных кислот приводит к увеличению оттока желчи. Желчные кислоты способствуют перевариванию пищевых жиров и масел. Они служат мицеллообразующими -образующими поверхностно-активными веществами, которые инкапсулируют питательные вещества, облегчая их всасывание. Эти мицеллы суспендированы в химусе перед дальнейшей обработкой. Желчные кислоты также обладают гормональным действием по всему телу, в частности, через фарнезоидный рецептор X и GPBAR1 (также известный как TGR5).
Структура холевая кислота, показывающая связь с другими желчными кислотами Синтез желчных кислот происходит в клетках печени, которые синтезируют первичные желчные кислоты (холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты у людей) посредством опосредованного цитохромом P450 окисления холестерина в многостадийном процессе. Приблизительно 600 мг солей желчных кислот синтезируется ежедневно для замены желчных кислот, потерянных с калом, хотя, как описано ниже, гораздо большие количества секретируются, реабсорбируются в кишечнике и рециркулируются. ограничивающая скорость стадия в синтезе - это добавление гидроксильной группы в 7-м положении стероидного ядра ферментом холестерин-7-альфа-гидроксилазой. Этот фермент подавляется холевой кислотой, активируется холестерином и ингибируется действием филеального гормона FGF15 / 19.
Перед секрецией любого желчных кислот (первичных или вторичных, см. ниже) клетки печени конъюгируют их с глицином или таурином, образуя в общей сложности 8 возможных конъюгированных желчных кислот . Эти конъюгированные желчные кислоты часто называют солями желчных кислот . pKa неконъюгированных желчных кислот составляет от 5 до 6,5, а pH двенадцатиперстной кишки находится в диапазоне от 3 до 5, поэтому, когда неконъюгированные желчные кислоты находятся в двенадцатиперстной кишке, они почти всегда протонированы (форма HA), что делает их относительно нерастворимыми в воде. Конъюгирование желчных кислот с аминокислотами снижает pKa конъюгата желчная кислота / аминокислота до 1–4. Таким образом, конъюгированные желчные кислоты почти всегда находятся в своей депротонированной (A-) форме в двенадцатиперстной кишке, что делает их намного больше воды. -растворимые и в гораздо большей степени способны выполнять свою физиологическую функцию эмульгирования жиров.
Попав в просвет кишечника, соли желчных кислот модифицируются кишечными бактериями. Они частично дегидроксилированы. Их глициновые и тауриновые группы удаляются с образованием вторичных желчных кислот, дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты. Холевая кислота превращается в дезоксихолевую кислоту, а хенодезоксихолевую кислоту в литохолевую кислоту. Все четыре желчные кислоты рециркулируют в процессе, известном как энтерогепатическая циркуляция.
Как амфипатические молекулы с гидрофобными и гидрофильными области, конъюгированные соли желчных кислот находятся на границе раздела липид / вода и при правильной концентрации образуют мицеллы. Дополнительная растворимость конъюгированных солей желчных кислот помогает в их функции, предотвращая пассивную реабсорбцию в тонком кишечнике. В результате концентрация желчных кислот / солей в тонком кишечнике достаточно высока для образования мицелл и солюбилизации липидов. «Критическая мицеллярная концентрация» относится как к внутреннему свойству самой желчной кислоты, так и к количеству желчной кислоты, необходимому для функционирования в спонтанном и динамическом образовании мицелл. Мицеллы, содержащие желчные кислоты, помогают липазам переваривать липиды и приближают их к кишечной щеточной кайме мембраны, что приводит к всасыванию жира.
Синтез желчных кислот - это основной путь метаболизма холестерина у большинства видов, кроме человека. Организм производит около 800 мг холестерина в день, и примерно половина этого количества используется для синтеза желчных кислот, производящих 400-600 мг в день. Взрослые люди выделяют в кишечник от 12 до 18 г желчных кислот каждый день, в основном после еды. Размер пула желчных кислот составляет от 4 до 6 г, что означает, что желчные кислоты рециркулируют несколько раз в день. Около 95% желчных кислот реабсорбируются активным транспортом в подвздошной кишке и возвращаются обратно в печень для дальнейшей секреции в билиарную систему и желчный пузырь. Эта энтерогепатическая циркуляция желчных кислот обеспечивает низкую скорость синтеза, всего около 0,3 г / день, но при этом большие количества секретируются в кишечник.
Желчные кислоты выполняют и другие функции, включая удаление холестерин из организма, управляя потоком желчи для устранения определенных катаболитов (включая билирубин ), эмульгируя жирорастворимые витамины, чтобы обеспечить их абсорбцию, а также способствуя подвижности и уменьшению бактериальной флоры, обнаруженной в небольших кишечник и желчные пути.
Желчные кислоты обладают метаболическим действием в организме, сходным с действием гормонов, действуя через два специфических рецептора: рецептор фарнезоида X и Рецептор желчных кислот, связанный с G-белком / TGR5. Они менее специфично связываются с некоторыми другими рецепторами и, как сообщалось, регулируют активность определенных ферментов и ионных каналов и синтез различных веществ, включая эндогенные жирные кислоты этаноламиды.
большое семейство молекул, состоящее из стероидной структуры с четырьмя кольцами, пяти- или восьмиуглеродной боковой цепью, оканчивающейся карбоновой кислотой, и несколькими гидроксильными группами, количество и ориентация которых различны для конкретных желчных солей. Четыре кольца обозначены буквами A, B, C и D, от самого дальнего до ближайшего к боковой цепи с карбоксильной группой. D-образное кольцо на один атом углерода меньше, чем на три других. Структура обычно рисуется с буквой A слева и D справа. Гидроксильные группы могут иметь любую из двух конфигураций: либо вверх (или наружу), называемый бета (β; часто по соглашению изображается сплошной линией), либо вниз, называемый альфа (α; отображается пунктирной линией). Все желчные кислоты имеют 3-гидроксильную группу, производную от исходной молекулы, холестерина, в которой 3-гидроксил представляет собой бета.
IUPAC рекомендовал буквенное обозначение кольца (слева) и нумерацию атомов (справа) стероидного скелета. Четыре кольца AD образуют стерановое ядро. Первым этапом классического пути синтеза желчных кислот в печени является ферментативное присоединение 7α-гидроксильной группы холестерин-7α-гидроксилазой (CYP7A1) с образованием 7α-гидроксихолестерин. Затем он метаболизируется до 7α-гидрокси-4-холестен-3-он. Синтез желчных кислот состоит из нескольких этапов, для которых требуется всего 14 ферментов. Это приводит к изменению соединения между первыми двумя стероидными кольцами (А и В), из-за чего молекула изгибается; в этом процессе 3-гидроксил превращается в α-ориентацию. Простейшая 24-углеродная желчная кислота имеет две гидроксильные группы в положениях 3α и 7α. Это 3α, 7α-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота или, как более обычно известно, хенодезоксихолевая кислота. Эта желчная кислота была впервые выделена из домашнего гуся, от которого произошла часть названия «чено ». 5β в названии обозначает ориентацию соединения между кольцами A и B стероидного ядра (в данном случае они изогнуты). Термин «холан» обозначает конкретную стероидную структуру из 24 атомов углерода, а «24-овая кислота» указывает на то, что карбоновая кислота находится в положении 24 на конце боковой цепи. Хенодезоксихолевая кислота производится многими видами и является прототипной функциональной желчной кислотой.
Альтернативный (кислотный) путь синтеза желчной кислоты инициируется митохондриальной стерол-27-гидроксилазой (CYP27A1 ), экспрессируется в печени, а также в макрофагах и других тканях. CYP27A1 вносит значительный вклад в общий синтез желчной кислоты, катализируя окисление боковой цепи стерола, после чего расщепление трехуглеродного звена в пероксисомах приводит к образованию желчной кислоты C24. Незначительные пути, инициированные 25-гидроксилазой в печени и 24-гидроксилазой в головном мозге, также могут способствовать синтезу желчных кислот. 7α-гидроксилаза (CYP7B1 ) генерирует оксистерины, которые в дальнейшем могут превращаться в печени в CDCA.
Холевая кислота, 3α, 7α, 12α-тригидрокси-5β -холан-24-овая кислота, самая распространенная желчная кислота у людей и многих других видов, была открыта до хенодезоксихолевой кислоты. Это тригидроксибильная кислота с 3 гидроксильными группами (3α, 7α и 12α). При его синтезе в печени 12α-гидроксилирование осуществляется за счет дополнительного действия CYP8B1. Как уже было описано, открытие хенодеоксхолевой кислоты (с 2 гидроксильными группами) сделало эту новую желчную кислоту «дезоксихолевой кислотой», поскольку в ней на одну гидроксильную группу меньше, чем в холевой кислоте.
Образуется дезоксихолевая кислота. из холевой кислоты 7-дегидроксилированием с образованием 2 гидроксильных групп (3α и 12α). Этот процесс с хенодезоксихолевой кислотой приводит к получению желчной кислоты только с 3α-гидроксильной группой, называемой литохолевой кислотой (литохолевая кислота), которая была впервые идентифицирована в желчном камне теленка. Он плохо растворим в воде и довольно токсичен для клеток.
Различные семейства позвоночных эволюционировали, чтобы использовать модификации большинства положений стероидного ядра и боковой цепи структуры желчной кислоты. Чтобы избежать проблем, связанных с производством литохолевой кислоты, большинство видов добавляют третью гидроксильную группу к хенодезоксихолевой кислоте. Последующее удаление 7α-гидроксильной группы кишечными бактериями приведет к получению менее токсичной, но все еще функциональной дигидроксигенальной кислоты. В ходе эволюции позвоночных был выбран ряд позиций для размещения третьей гидроксильной группы. Первоначально позиция 16α была предпочтительной, особенно у птиц. Позже эта позиция была заменена у большого числа видов, выбравших позицию 12α. Приматы (в том числе люди) используют 12α для положения своей третьей гидроксильной группы, производя холевую кислоту. У мышей и других грызунов при гидроксилировании 6β образуется солянка (α или β в зависимости от 7-гидроксильного положения). Свиньи имеют 6α-гидроксилирование в гиохолевой кислоте (3α, 6α, 7α-тригидрокси-5β-холановая кислота), а у других видов есть гидроксильная группа в положении 23 боковой цепи.
Урсодезоксихолевая кислота была впервые выделена из медвежьей желчи, которая веками использовалась в медицине. Его структура напоминает хенодезоксихолевую кислоту, но с 7-гидроксильной группой в положении β.
Обетихолевая кислота, 6α-этилхенодезоксихолевая кислота, является полусинтетической желчной кислотой с большей активностью в качестве агониста FXR, которая находится в стадии исследования. как фармацевтическое средство.
Желчные кислоты также действуют как стероидные гормоны, секретируемые печенью, всасываемые из кишечника и оказывающие различное прямое метаболическое действие в организме через ядерный рецептор рецептор фарнезоида X (FXR), также известный под названием гена NR1H4. Другой рецептор желчной кислоты представляет собой рецептор клеточной мембраны, известный как G-белок-связанный рецептор желчной кислоты 1 или TGR5. Многие из их функций как сигнальных молекул в печени и кишечнике заключаются в активации FXR, тогда как TGR5 может участвовать в метаболических, эндокринных и неврологических функциях.
As поверхностно-активные вещества или детергенты, желчные кислоты потенциально токсичны для клеток, и поэтому их концентрации строго регулируются. Активация FXR в печени подавляет синтез желчных кислот и является одним из механизмов контроля с обратной связью, когда уровни желчных кислот слишком высоки. Во-вторых, активация FXR желчными кислотами во время абсорбции в кишечнике увеличивает транскрипцию и синтез FGF19, который затем подавляет синтез желчных кислот в печени.
Возникающие данные связывают активацию FXR с изменениями в триглицеридах метаболизме, метаболизме глюкозы и росте печени.
Желчь кислоты связываются с некоторыми другими белками в дополнение к их рецепторам гормонов (FXR и TGR5) и их переносчикам. Среди этих белковых мишеней фермент N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфическая фосфолипаза D (NAPE-PLD) генерирует биоактивные липидные амиды (например, эндогенный каннабиноид анандамид ), который играют важную роль в нескольких физиологических механизмах, включая реакции на стресс и боль, аппетит и продолжительность жизни. NAPE-PLD управляет прямым перекрестным взаимодействием между сигналами амидов липидов и физиологией желчных кислот.
Как образуются желчные кислоты из-за эндогенного холестерина нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот снижает уровень холестерина. Секвестранты желчных кислот связывают желчные кислоты в кишечнике, предотвращая реабсорбцию. При этом большее количество эндогенного холестерина направляется на производство желчных кислот, тем самым снижая уровень холестерина. Затем секвестрированные желчные кислоты выводятся с калом.
Тесты на желчные кислоты полезны как в медицине, так и в ветеринарии, поскольку они помогают в диагностике ряда состояний, включая типы холестаза, такие как внутрипеченочный холестаз беременных, портосистемный шунт и микрососудистая дисплазия печени у собак. Структурные или функциональные аномалии желчевыводящей системы приводят к увеличению билирубина (желтуха ) и желчных кислот в крови. Желчные кислоты связаны с зудом (зуд ), который часто встречается при холестатических состояниях, таких как первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит или внутрипеченочный холестаз беременности. Лечение урсодезоксихолевой кислотой использовалось в течение многих лет при этих холестатических расстройствах.
Взаимосвязь желчных кислот с насыщением холестерина в желчи и осаждение холестерина с образованием желчных камней был широко изучен. Камни в желчном пузыре могут быть следствием повышенного насыщения холестерином или билирубином или застоем желчи. Более низкие концентрации желчных кислот или фосфолипидов в желчи снижают растворимость холестерина и приводят к образованию микрокристаллов. Пероральная терапия хенодезоксихолевой кислотой и / или урсодезоксихолевой кислотой использовалась для растворения холестериновых желчных камней. При прекращении лечения камни могут рецидивировать. Терапия желчной кислотой может быть полезной для предотвращения образования камней в определенных обстоятельствах, например, после бариатрической хирургии.
Избыточная концентрация желчных кислот в толстой кишке является причиной хронической диареи. Обычно это обнаруживается, когда подвздошная кишка повреждена или была удалена хирургическим путем, как при болезни Крона, или вызывает состояние, напоминающее преобладание диареи синдром раздраженного кишечника (IBS-D). Это состояние диареи желчных кислот / мальабсорбции желчных кислот можно диагностировать с помощью теста SeHCAT и лечить с помощью секвестрантов желчных кислот.
Желчные кислоты могут иметь определенное значение в развитии колоректального рака. Содержание дезоксихолевой кислоты (DCA) увеличивается в толстом кишечнике человека в ответ на диету с высоким содержанием жиров. В популяциях с высокой заболеваемостью колоректальным раком концентрация желчных кислот в кале выше, и эта ассоциация предполагает, что повышенное воздействие желчных кислот на толстую кишку может играть роль в развитии рака. В одном конкретном сравнении концентрации DCA в фекалиях у коренных африканцев в Южной Африке (которые придерживаются диеты с низким содержанием жиров) по сравнению с афроамериканцами (которые придерживаются диеты с высоким содержанием жиров) составляли 7,30 против 37,51 нмоль / г сырого веса стула. У коренных африканцев в Южной Африке низкий уровень заболеваемости раком толстой кишки - менее 1: 100 000, по сравнению с высоким уровнем заболеваемости среди афроамериканцев мужского пола 72: 100 000.
Экспериментальные исследования также предполагают механизмы образования желчных кислот в рак толстой кишки. Воздействие высоких концентраций DCA на клетки толстой кишки увеличивает образование активных форм кислорода, вызывающих окислительный стресс, а также увеличивает повреждение ДНК. У мышей, получавших диету с добавлением DCA, имитирующего уровни DCA в толстой кишке у людей на диете с высоким содержанием жиров, развивалась неоплазия толстой кишки, включая аденомы и аденокарциномы (рак ), в отличие от мышей, получавших контрольную диету, производящую одну десятую уровня DCA в толстой кишке, у которых не было неоплазии толстой кишки.
Исследовалось влияние урсодезоксихолевой кислоты (UDCA) на изменение риска колоректального рака. в нескольких исследованиях, особенно при первичном склерозирующем холангите и воспалительном заболевании кишечника, с разными результатами, частично связанными с дозировкой. Генетическая изменчивость ключевого фермента синтеза желчных кислот, CYP7A1, повлияла на эффективность УДХК в профилактике колоректальной аденомы в большом исследовании.
Могут использоваться желчные кислоты в подкожных инъекциях для удаления нежелательного жира (см. Мезотерапия ). Дезоксихолевая кислота в качестве инъекционного препарата получила одобрение FDA для растворения подкожного жира. Исследования фазы III показали значительный ответ, хотя у многих субъектов наблюдались легкие побочные реакции в виде синяков, отеков, боли, онемения, эритемы и уплотнения вокруг обработанной области.
