Войти
| метилмалонил-КоА мутаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 5.4.99.2 | ||||||||
| № CAS | 9023-90-9 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Метилмалонил-КоА-мутаза (MCM), митохондриальная, также известная как метилмалонил-КоА-изомераза, представляет собой белок, который у человека кодируется геном MUT. Этот витамин B 12 -зависимый фермент катализирует изомеризацию метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА у людей. Мутации в гене MUT могут приводить к различным типам метилмалоновой ацидурии.
MCM был впервые обнаружен в печени крыс и почках овцы в 1955 году. В латентной форме он состоит из 750 аминокислот. При входе в митохондрии лидерная последовательность митохондрий из 32 аминокислот на N-конце белка расщепляется, образуя полностью процессированный мономер. Затем мономеры объединяются в гомодимеры и связывают AdoCbl (по одному для каждого активного центра мономера) с образованием конечной активной формы холофермента.
Ген MUT расположен на хромосоме 6p12.3 и состоит из 13 экзонов, занимающих более 35 килобайт.
Зрелый фермент представляет собой гомодимер с N-концевым доменом связывания CoA и C-концевым доменом связывания кобаламина.
Мутаза метилмалонил-КоА экспрессируется в высоких концентрациях в почках, в промежуточных концентрациях в сердце, яичниках, головном мозге, мышцах и печени и в низких концентрациях в селезенке. Фермент можно найти повсюду в центральной нервной системе (ЦНС). MCM находится в митохондриях, где ряд веществ, включая аминокислоты с разветвленной цепью изолейцин и валин, а также метионин, треонин, тимин и жирные кислоты с нечетной цепью, метаболизируются через метилмалонат полуальдегид (MMlSA) или пропионил-CoA. (Pr-CoA) в обычное соединение - метилмалонил-CoA (MMl-CoA). MCM катализирует обратимую изомеризацию l-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, требуя в качестве кофактора кобаламина (витамин B12) в форме аденозилкобаламина (AdoCbl). В качестве важного этапа катаболизма пропионата эта реакция необходима для разложения жирных кислот с нечетной цепью, аминокислот валина, изолейцина, метионина и треонина, а также холестерина, в результате чего метаболиты распада этих аминокислот превращаются в трикарбоновую кислоту. цикл.
Мутаза метилмалонил-КоА катализирует следующую реакцию:
| L-метилмалонил-КоА | метилмалонил-КоА мутаза | Сукцинил-КоА | |
 |  | ||
 | |||
| метилмалонил-КоА мутаза | |||
Субстрат мутазы метилмалонил-КоА, метилмалонил-КоА, в основном происходит из пропионил-КоА, вещества, образующегося в результате катаболизма и переваривания изолейцина, валина, треонина, метионина, тимина, холестерина или жирных кислот с нечетной цепью. Продукт фермента, сукцинил-КоА, является ключевой молекулой цикла трикарбоновых кислот.
Дефицит этого фермента является причиной наследственного нарушения метаболизма, дефицита метилмалонил-КоА-мутазы, который является одной из причин метилмалоновой ацидемии (также называемой метилмалоновой ацидурией или ММА). ММА - аутосомно-рецессивная наследственная врожденная ошибка метаболизма, характеризующаяся повторяющимися эпизодами рвоты, летаргии, глубокого кетоацидоза, гипераммониемии и панцитопении в младенчестве и может вызвать преждевременную смерть. Осложнения включают кардиомиопатию, метаболический инсульт, панкреатит и прогрессирующую почечную недостаточность.
Либо мутации гена MUT (кодирует мутазу метилмалонил-КоА), либо MMAA (кодирует белок-шаперон мутазы метилмалонил-КоА, белок MMAA) могут привести к метилмалонилацидемии. Мутации в MUT можно разделить на MUT 0 (не проявляет активности даже в присутствии избытка AdoCbl) или MUT 1 (демонстрирует очень низкую активность в присутствии избытка AdoCbl). Более половины мутаций MUT являются миссенс-мутациями, в то время как бессмысленные мутации составляют значительную оставшуюся часть (примерно 14%).
Общие методы лечения ММА включают пересадку печени или пересадку печени и почек для борьбы с заболеванием почек метилмалоновой ацидемией. Однако пагубные неврологические эффекты могут продолжать беспокоить пациентов даже после успешной операции. Считается, что это связано с широким распространением мутазы метилмалонил-КоА в центральной нервной системе. Из-за потери функциональности фермента уровни субстрата накапливаются в ЦНС. Субстрат, L-метилмалонил-КоА, гидролизуется с образованием метилмалоната (метилмалоновой кислоты), нейротоксической дикарбоновой кислоты, которая из-за плохой транспортной способности дикарбоновой кислоты гематоэнцефалическим барьером эффективно задерживается в ЦНС, что приводит к неврологической истощенности. Для борьбы с этими эффектами не рекомендуются периоперационные антикатаболические режимы и отказ от диеты.
Мышиная модель доказала адекватный и точный способ изучения влияния ММЫ и потенциальных методы лечения.
Механизм реакции MCM Механизм реакции MCM начинается с гомолитического расщепления связи C- Co (III) AdoB12, каждый из атомов C и Co приобретает по одному из электронов, образующих расщепленную электронную парную связь. Ион Co, следовательно, колеблется между состояниями окисления Co (III) и Co (II) [эти два состояния различимы спектроскопически: Co (III) красный и диамагнитный (нет неспаренных электронов), тогда как Co (II) желтый и парамагнитные (неспаренные электроны)]. Следовательно, роль кофермента B-12 в каталитическом процессе - роль обратимого генератора свободных радикалов. Связь C-Co (III) является слабой с энергией диссоциации = 109 кДж / моль и, по-видимому, дополнительно ослабляется из-за стерических взаимодействий с ферментом. Гомолитический реакция является необычным в биологии, как это имеет место наличие металла-углеродную связь.
Мутаза метилмалонил-КоА является членом подсемейства изомераз зависимых от аденозилкобаламина ферментов. Кроме того, он классифицируется как класс I, так как это фермент «DMB-off» / «His-on». Это относится к природе кофактора AdoCbl в активном центре метилмалонил-КоА. AdoCbl состоит из центрального кобальта -содержащий Коррина кольцо, верхний осевой лиганд (β-аксиального лиганда), и нижний аксиальный лиганд (α-аксиального лиганда). В мутазе метилмалонил-КоА β-аксиальный лиганд 5'-дезокси-5'-аденозин обратимо диссоциирует с образованием дезоксиаденозильного радикала. Α-Аксиальный лиганд 5,6-диметилбензимидазол (DMB) участвует в организации активного сайта, чтобы гистидин- 610 мог связываться с Co, вместо DMB (причина обозначения DMB-off / His-on.). Связывание остатка гистидина-610 увеличивает скорость гомолитического β-аксиального лиганда - разрыва связи Co в 10–12 раз.
Активный сайт MCM. Кольцо Коррина и α-аксиальный лиганд (DMB): (желтый), β-аксиальный лиганд: (зеленый), субстрат / продукт: (голубой), остатки, взаимодействующие с β-аксиальным лигандом: glu370, asn366, gly91, ala139 (синий), остатки, взаимодействующие с субстратом: gln197, his244, arg207, tyr89 (красный) и his610: (оранжевый). Отрисовано из PDB 4REQ. Другие важные остатки метилмалонил-КоА мутазы включают гистидин-244, который действует как обычная кислота рядом с субстратом и защищает радикальные частицы от побочных реакций с участием кислорода, глутамат- 370, водородная связь которого с 2'-ОН группой рибозы β-аксиального лиганда усиливает взаимодействие между радикалами β-аксиального лиганда и субстратом, а тирозин -89 стабилизирует реакционноспособные радикальные промежуточные соединения и объясняет стереоселективность фермента.
Процессирующий белок, белок MMAA, выполняет важную роль, способствуя загрузке и обмену кофакторов. Белок MMAA способствует ассоциации с апоферментом MCM и позволяет переносить кофактор AdoCbl к активному центру фермента. Более того, если связанный AdoCbl накапливает окислительное повреждение во время нормального функционирования, белок MMAA способствует обмену поврежденного кофактора на новый AdoCbl через GTP- зависимый путь.
Биологический портал 
