Войти
Общие структуры сфинголипидов Сфинголипиды - это класс липидов, содержащих основу из сфингоидных оснований, набор алифатических амино спиртов, который включает сфингозин. Они были обнаружены в экстрактах мозга в 1870-х годах и были названы в честь мифологического сфинкса из-за своей загадочной природы. Эти соединения играют важную роль в передаче сигнала и распознавании клеток. Сфинголипидозы или нарушения метаболизма сфинголипидов оказывают особое влияние на нервную ткань. Сфинголипид с группой R, состоящей только из атома водорода, представляет собой церамид. Другие общие группы R включают фосфохолин, дающий сфингомиелин, и различные мономеры или димеры сахаров, дающие цереброзиды и глобозиды соответственно. Цереброзиды и глобозиды вместе известны как гликосфинголипиды.
Длинноцепочечная основания, иногда называемые просто сфингоидными основаниями, являются первыми непреходящими продуктами de novo синтеза сфинголипидов как у дрожжей, так и у млекопитающих. Эти соединения, в частности известные как фитосфингозин и дигидросфингозин (также известные как сфинганин, хотя этот термин встречается реже), в основном представляют собой соединения C 18, с несколько меньшим уровни C 20 баз. Керамиды и гликосфинголипиды являются N-ацильными производными этих соединений.
Основная цепь сфингозина O-связана с (обычно) заряженной головной группой, такой как этаноламин, серин, или холин.
Основная цепь также связана амидом с ацильной группой, такой как жирная кислота.
Простые сфинголипиды, которые включают основания сфингоидов и церамиды составляют первые продукты путей синтеза сфинголипидов.
Сложные сфинголипиды могут быть образованы путем добавления головных групп к церамиду или фитокерамиду:
Синтез сфинголипидов De novo начинается с образования 3-кето-дигидросфина>пальмитоилтрансфераза. Предпочтительными субстратами для этой реакции являются пальмитоил-КоА и серин. Однако исследования продемонстрировали, что серин-пальмитоилтрансфераза обладает некоторой активностью в отношении других видов жирных ацил-КоА и альтернативных аминокислот, и недавно было рассмотрено разнообразие сфингоидных оснований. Затем 3-кето-дигидросфингозин восстанавливается с образованием дигидросфингозина. Дигидросфингозин ацилируется одной из шести (дигидро) церамидсинтаз, первоначально называвшейся LASS, с образованием дигидроцерамида. Шесть ферментов CerS обладают разной специфичностью к субстратам ацил-КоА, что приводит к образованию дигидроцерамидов с разной длиной цепи (в диапазоне от C14 до C26). Затем дигидроцерамиды обесцвечиваются с образованием церамида.
Метаболические пути различных форм сфинголипидов. Сфинголипидозы отмечены на соответствующих стадиях, которые являются недостаточными. Образовавшийся de novo церамид является центральным узлом сети сфинголипидов и впоследствии имеет несколько судьб. Он может фосфорилироваться церамидкиназой с образованием церамид-1-фосфата. Альтернативно, он может быть гликозилирован глюкозилцерамидсинтазой или. Кроме того, он может быть преобразован в сфингомиелин путем добавления фосфорилхолина головной группы с помощью сфингомиелинсинтазы. Диацилглицерин образуется в результате этого процесса. Наконец, церамид может расщепляться церамидазой с образованием сфингозина. Сфингозин может фосфорилироваться с образованием сфингозин-1-фосфата. Это может быть дефосфорилировано с преобразованием сфингозина.
Пути распада позволяют превращать эти метаболиты в церамид. Сложные гликосфинголипиды гидролизуются до глюкозилцерамида и галактозилцерамида. Эти липиды затем гидролизуются бета-глюкозидазами и бета-галактозидазами для регенерации церамида. Точно так же сфингомиелин может расщепляться сфингомиелиназой с образованием церамида.
Единственный путь, по которому сфинголипиды превращаются в несфинголипиды, - через сфингозин-1-фосфатлиазу. При этом образуется этаноламинфосфат и гексадеценал.
Считается, что сфинголипиды защищают поверхность клетки от вредных факторов окружающей среды, образуя механически стабильный и химически устойчивый внешний листок плазматическая мембрана липидный бислой. Было обнаружено, что некоторые сложные гликосфинголипиды участвуют в определенных функциях, таких как распознавание клеток и передача сигналов. Распознавание клеток зависит главным образом от физических свойств сфинголипидов, тогда как передача сигналов включает специфические взаимодействия гликановых структур гликосфинголипидов с аналогичными липидами, присутствующими на соседних клетках, или с белками.
В последнее время появились простые сфинголипидные метаболиты, такие как церамид и сфингозин-1-фосфат, как было показано, являются важными медиаторами в сигнальных каскадах, участвующих в апоптозе, пролиферации, стрессовых ответах, некроз, воспаление, аутофагия, старение и дифференцировка. Липиды на основе церамидов самоагрегируются в клеточных мембранах и образуют отдельные фазы с меньшей текучестью, чем основная масса фосфолипидов. Эти микродомены на основе сфинголипидов или «липидные рафты » были первоначально предложены для сортировки мембранных белков по клеточным путям мембранного транспорта. В настоящее время большинство исследований сосредоточено на организующей функции во время передачи сигнала.
Сфинголипиды синтезируются в пути, который начинается в ER и завершается в аппарате Гольджи, но эти липиды обогащены плазматической мембраной и эндосомами, где они выполняют многие из своих функций. Транспорт осуществляется через везикулы и мономерный транспорт в цитозоле. Сфинголипиды практически отсутствуют в митохондриях и ER, но составляют 20-35 молярную долю липидов плазматической мембраны.
У экспериментальных животных кормление сфинголипидов ингибирует канцерогенез толстой кишки, снижает холестерин ЛПНП и повышает холестерин ЛПВП.
Сфинголипиды универсальны у эукариот, но редко встречаются у бактерии и археи. Бактерии, которые действительно продуцируют сфинголипиды, встречаются в семействе Sphingomonadaceae, в группе FCB (некоторые члены) и в некоторых частях Deltaproteobacteria.
Из-за невероятной сложности систем млекопитающих дрожжи часто используются в качестве модельного организма для разработки новых путей. Эти одноклеточные организмы часто более поддаются генетической трактовке, чем клетки млекопитающих, и библиотеки штаммов доступны для получения штаммов, содержащих почти любую нелетальную открытую рамку считывания одиночной делеции. Двумя наиболее часто используемыми дрожжами являются Saccharomyces cerevisiae и Schizosaccharomyces pombe, хотя исследования также проводятся на патогенных дрожжах Candida albicans.
В дополнение к важным структурным функциям комплексные сфинголипиды (инозитолфосфорилцерамид и его маннозилированные производные), сфингоидные основания фитосфингозин и дигидросфингозин (сфинганин) играют жизненно важные сигнальные роли в S. cerevisiae. Эти эффекты включают регуляцию эндоцитоза, убиквитин-зависимого протеолиза (и, таким образом, регуляцию поглощения питательных веществ), динамики цитоскелета, клеточного цикла, трансляция, посттрансляционная модификация белка и реакция на тепловой стресс. Кроме того, недавно была описана модуляция метаболизма сфинголипидов с помощью передачи сигналов фосфатидилинозит (4,5) -бисфосфат через Slm1p и Slm2p и кальциневрин. Кроме того, было показано взаимодействие на уровне субстрата между синтезом сложного сфинголипида и циклическим циклом фосфатидилинозитол-4-фосфата фосфатидилинозитолкиназой Stt4p и липидной фосфатазой Sac1p.
Высшие растения содержат более широкий спектр сфинголипидов, чем животные и грибы.
Существует несколько нарушений метаболизма сфинголипидов, известных как сфинголипидозы. Основными представителями этой группы являются болезнь Ниманна-Пика, болезнь Фабри, болезнь Краббе, болезнь Гоше, Тай– Болезнь Сакса и метахроматическая лейкодистрофия. Обычно они наследуются по аутосомно-рецессивному образцу, но особенно болезнь Фабри Х-сцеплена. Взятые вместе, сфинголипидозы имеют заболеваемость примерно 1 на 10 000, но значительно больше у некоторых групп населения, таких как евреи-ашкенази. Заместительная ферментная терапия доступна для лечения, в основном, болезни Фабри и болезни Гоше, и люди с этими типами сфинголипидозов могут благополучно дожить до взрослой жизни. Другие типы, как правило, смертельны в возрасте от 1 до 5 лет для младенческих форм, но прогрессирование может быть легким для юношеских или взрослых форм.
Сфинголипиды также связаны с белком фратаксин (Fxn), дефицит которого связан с атаксией Фридрейха (FRDA). Потеря Fxn в нервной системе у мышей также активирует путь железо / сфинголипид / PDK1 / Mef2, указывая на то, что этот механизм эволюционно консервативен. Кроме того, уровни сфинголипидов и активность PDK1 также увеличиваются в сердцах пациентов с FRDA, что позволяет предположить, что аналогичный путь затрагивается при FRDA. Другое исследование продемонстрировало, что накопление железа в нервной системе мух усиливает синтез сфинголипидов, которые, в свою очередь, активируют 3-фосфоинозитид-зависимую протеинкиназу-1 (Pdk1) и фактор-усилитель миоцитов-2 (Mef2), чтобы вызвать нейродегенерацию фоторецепторов взрослых.
