Войти
ЛПНП связаны с прогрессированием атеросклероза и закупоркой просвета артерии, поскольку они могут переносить холестерин в более мелкие сосуды. Но ЛПНП также важен для переноса липидов, которые поддерживают человеческое тело, в том числе в этих мелких сосудах. Липопротеины низкой плотности ( ЛПНП) - одна из пяти основных групп липопротеинов, которые транспортируют все молекулы жира по всему телу во внеклеточной воде. Этими группами, от наименее плотной до наиболее плотной, являются хиломикроны (также известные как ULDL по соглашению об общей плотности), липопротеины очень низкой плотности (VLDL), липопротеины средней плотности (IDL), липопротеины низкой плотности (LDL) и высокоэффективные. липопротеиды плотности (ЛПВП). ЛПНП доставляет молекулы жира к клеткам. ЛПНП вовлечены в атеросклероз, процесс, при котором он окисляется в стенках артерий.
Липопротеины переносят липиды ( жиры ) по телу во внеклеточной жидкости, делая жиры доступными для клеток организма для рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Липопротеины представляют собой сложные частицы, состоящие из множества белков, обычно 80–100 белков на частицу (организованных одним аполипопротеином B для ЛПНП и более крупных частиц). Одна частица ЛПНП имеет диаметр около 220–275 ангстрем, обычно транспортируя от 3000 до 6000 молекул жира на одну частицу, и различается по размеру в зависимости от количества и состава молекул жира, содержащихся внутри. Переносимые липиды включают все молекулы жира с преобладанием холестерина, фосфолипидов и триглицеридов ; количество каждого значительно различается.
Общая клиническая интерпретация уровней липидов в крови заключается в том, что высокий уровень ЛПНП связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Каждая нативная частица ЛПНП обеспечивает эмульгирование, то есть окружает переносимые жирные кислоты, позволяя этим жирам перемещаться по телу внутри воды за пределы клеток. Каждая частица содержит одну молекулу аполипопротеина B-100 ( Apo B-100, белок, имеющий 4536 аминокислотных остатков и массу 514 кДа ), а также от 80 до 100 дополнительных вспомогательных белков. Каждый ЛПНП имеет высокогидрофобное ядро, состоящее из полиненасыщенной жирной кислоты, известной как линолеат, и от сотен до тысяч (обычно называемых в среднем около 1500) этерифицированных и неэтерифицированных молекул холестерина. Это ядро также несет различное количество триглицеридов и других жиров и окружено оболочкой из фосфолипидов и неэтерифицированного холестерина, а также единственной копией Apo B-100. Частицы ЛПНП имеют диаметр приблизительно от 22 нм (0,00000087 дюйма) до 27,5 нм и массу около 3 миллионов дальтон. Поскольку частицы ЛПНП содержат переменное и изменяющееся количество молекул жирных кислот, существует распределение по массе и размеру частиц ЛПНП. Определение структуры ЛПНП было сложной задачей из-за его неоднородной структуры. Недавно была описана структура ЛПНП при температуре человеческого тела в естественных условиях с разрешением около 16 ангстрем с использованием криогенной электронной микроскопии.
Частицы ЛПНП образуются, когда триглицериды удаляются из ЛПОНП ферментом липопротеинлипазы (ЛПЛ), и они становятся меньше и плотнее (то есть меньше молекул жира с той же транспортной оболочкой белка), содержащих более высокую долю сложных эфиров холестерина.
Когда клетке требуется дополнительный холестерин (помимо ее текущего внутреннего пути продукции HMGCoA ), она синтезирует необходимые рецепторы ЛПНП, а также PCSK9, пропротеин конвертазу, которая маркирует рецептор ЛПНП для деградации. Рецепторы ЛПНП вставляются в плазматическую мембрану и свободно диффундируют, пока не соединятся с ямками, покрытыми клатрином. Когда рецепторы ЛПНП связывают частицы ЛПНП в кровотоке, ямки, покрытые клатрином, эндоцитируются в клетку.
Везикулы, содержащие рецепторы ЛПНП, связанные с ЛПНП, доставляются в эндосомы. В присутствии низкого pH, такого как в эндосоме, рецепторы ЛПНП претерпевают изменение конформации, высвобождая ЛПНП. Затем ЛПНП отправляются в лизосомы, где сложные эфиры холестерина в ЛПНП гидролизуются. Рецепторы ЛПНП обычно возвращаются в плазматическую мембрану, где они повторяют этот цикл. Однако, если рецепторы ЛПНП связываются с PCSK9, транспорт рецепторов ЛПНП перенаправляется в лизосомы, где они разрушаются.
ЛПНП влияют на систему чувствительности кворума, которая активирует гены, необходимые для инвазивной инфекции Staphylococcus aureus. Механизм антагонизма включает связывание аполипопротеина B с феромоном аутоиндуктора S. aureus, предотвращая передачу сигналов через его рецептор. Мыши с дефицитом аполипопротеина B более восприимчивы к инвазивной бактериальной инфекции.
ЛНП могут быть сгруппированы на основе его размера: крупные частицы LDL низкой плотности описаны как шаблон A, и мелкие частицы LDL высокой плотности являются модели Б. Некоторые связывают паттерн B с более высоким риском ишемической болезни сердца. Это, как полагают, потому что мелкие частицы более легко могут проникать в эндотелий на стенках артерий. Образец I для промежуточного уровня показывает, что большинство частиц ЛПНП очень близки по размеру к нормальным промежуткам в эндотелии (26 нм). Согласно одному исследованию, размеры 19,0–20,5 нм были обозначены как образец B, а размеры ЛПНП 20,6–22 нм были обозначены как образец A. Другие исследования не показали такой корреляции вообще.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что корреляция между паттерном B и ишемической болезнью сердца сильнее, чем соответствие между числом ЛПНП, измеренным в стандартном тесте липидного профиля. Тесты для измерения этих подтипов ЛПНП были более дорогими и не были широко доступны, поэтому чаще используется общий тест липидного профиля.
Также было отмечено соответствие между более высокими уровнями триглицеридов и более высокими уровнями более мелких и плотных частиц ЛПНП и альтернативно более низкими уровнями триглицеридов и более высокими уровнями более крупных, менее плотных («плавучих») ЛПНП.
Благодаря продолжающимся исследованиям, снижению стоимости, большей доступности и более широкому распространению других методов анализа подкласса липопротеинов, включая ЯМР-спектроскопию, исследования продолжали показывать более сильную корреляцию между клинически очевидными сердечно-сосудистыми событиями у человека и количественно измеренными концентрациями частиц.
Окисленный ЛПНП - это общий термин для частиц ЛПНП с окислительно модифицированными структурными компонентами. В результате атаки свободных радикалов липидная и белковая части ЛПНП могут окисляться в стенке сосудов. Помимо окислительных реакций, происходящих в стенке сосудов, окисленные липиды ЛПНП также могут быть получены из окисленных пищевых липидов. Известно, что окисленный ЛПНП связан с развитием атеросклероза, и поэтому он широко изучается как потенциальный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Атерогенность окисленных ЛПНП объясняется недостаточным распознаванием модифицированных окислением структур ЛПНП рецепторами ЛПНП, что препятствует нормальному метаболизму частиц ЛПНП и в конечном итоге приводит к развитию атеросклеротических бляшек. Из липидного материала, содержащегося в ЛПНП, различные продукты окисления липидов известны как крайние атерогенные вещества. Работа в качестве переносчика этих повреждающих молекул - еще один механизм, с помощью которого ЛПНП могут увеличивать риск атеросклероза.
Анализы крови обычно показывают LDL-C: количество холестерина, которое, по оценкам, содержится в частицах LDL, в среднем, с использованием формулы, уравнения Фридевальда. В клиническом контексте математически рассчитанные оценки ХС-ЛПНП обычно используются в качестве оценки того, сколько липопротеинов низкой плотности вызывают прогрессирование атеросклероза. Проблема с этим подходом заключается в том, что значения ХС-ЛПНП обычно не согласуются как с прямыми измерениями частиц ЛПНП, так и с фактическими темпами прогрессирования атеросклероза.
Прямые измерения ЛПНП также доступны и лучше выявляют индивидуальные проблемы, но их реже продвигают или проводят из-за немного более высоких затрат и их проведения только в нескольких лабораториях в США. В 2008 году ADA и ACC признали прямое измерение частиц ЛПНП методом ЯМР лучшим методом оценки индивидуального риска сердечно-сосудистых событий.
Химические измерения концентрации липидов долгое время были наиболее часто используемыми клиническими измерениями не потому, что они лучше всего коррелируют с индивидуальными результатами, а потому, что эти лабораторные методы менее дороги и более широко доступны.
Липидный профиль не измеряет частицы ЛПНП. Он оценивает их только с помощью уравнения Фридевальда, вычитая количество холестерина, связанного с другими частицами, такими как ЛПВП и ЛПОНП, при условии длительного голодания и т. Д.:
У этого метода есть ограничения, в первую очередь то, что образцы должны быть получены после 12–14 часов голодания и что уровень холестерина ЛПНП не может быть рассчитан, если уровень триглицеридов в плазмеgt; 4,52 ммоль / л (400 мг / дл). Эта формула считается неточной даже при уровне триглицеридов от 2,5 до 4,5 ммоль / л. Если повышен уровень как общего холестерина, так и триглицеридов, можно использовать модифицированную формулу с количествами в мг / дл.
Эта формула обеспечивает приближение с достаточной точностью для большинства людей, предполагая, что кровь была взята после голодания в течение примерно 14 часов или дольше, но не показывает фактическую концентрацию частиц ЛПНП, поскольку процентное содержание молекул жира в частицах ЛПНП, которые являются холестерином, варьируется. аж 8: 1 вариант.
Однако концентрация частиц ЛПНП и, в меньшей степени, их размер имеет более сильную и последовательную корреляцию с индивидуальным клиническим результатом, чем количество холестерина в частицах ЛПНП, даже если оценка ХС-ЛПНП приблизительно верна. Появляется все больше свидетельств и признания ценности более целенаправленных и точных измерений частиц ЛПНП. В частности, количество (концентрация) частиц ЛПНП и, в меньшей степени, размер, показали несколько более сильную корреляцию с прогрессированием атеросклероза и сердечно-сосудистыми событиями, чем полученные с помощью химических измерений количества холестерина, переносимого частицами ЛПНП. Возможно, что концентрация холестерина ЛПНП может быть низкой, но при этом высокое количество частиц ЛПНП и частота сердечно-сосудистых событий высока. Соответственно, возможно, что концентрация холестерина ЛПНП может быть относительно высокой, однако количество частиц ЛПНП и сердечно-сосудистые события также низки.
В США Американская кардиологическая ассоциация, NIH и NCEP предоставляют набор рекомендаций по оценке или измерению уровней холестерина ЛПНП натощак и риска сердечных заболеваний. Примерно на 2005 год эти руководящие принципы были:
| Уровень мг / дл | Уровень ммоль / л | Интерпретация |
|---|---|---|
| От 25 до lt;50 | lt;1,3 | Оптимальный уровень холестерина ЛПНП у здоровых маленьких детей до появления атеросклеротической бляшки на стенках сердечной артерии |
| lt;70 | lt;1,8 | Оптимальный холестерин ЛПНП, соответствующий более низким темпам прогрессирования, продвигается как целевой вариант для тех, у кого явно выражено выраженное симптоматическое сердечно-сосудистое заболевание. |
| lt;100 | lt;2,6 | Оптимальный уровень холестерина ЛПНП, соответствующий более низким, но не нулевым показателям симптоматических сердечно-сосудистых заболеваний. |
| От 100 до 129 | 2,6–3,3 | Уровень ЛПНП близок к оптимальному, что соответствует более высокому уровню развития симптоматических сердечно-сосудистых заболеваний. |
| 130 к 159 | От 3,3 до 4,1 | Пограничный высокий уровень ЛПНП, соответствующий еще более высокому уровню развития симптоматических сердечно-сосудистых заболеваний |
| 160 к 199 | От 4,1 до 4,9 | Высокий уровень ЛПНП, соответствующий гораздо более высокому уровню развития симптоматических сердечно-сосудистых заболеваний. |
| gt; 200 | gt; 4,9 | Очень высокий уровень ЛПНП, соответствующий наибольшему увеличению частоты симптоматических сердечно-сосудистых заболеваний. |
Со временем, по мере проведения дополнительных клинических исследований, эти рекомендуемые уровни продолжают снижаться, поскольку снижение ЛПНП, в том числе до аномально низких уровней, было наиболее эффективной стратегией снижения показателей сердечно-сосудистой смертности в одном большом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании мужчин с гиперхолестеринемией ; гораздо более эффективен, чем коронарная ангиопластика / стентирование или шунтирование.
Например, для людей с известным атеросклерозом обновленные рекомендации Американской кардиологической ассоциации 2004 г., NIH и NCEP предусматривают снижение уровня ЛПНП до менее 70 мг / дл, не уточняя насколько ниже. Этот низкий уровень менее 70 мг / дл (выше, чем значение Тима Рассерта незадолго до сердечного приступа) был рекомендован для первичной профилактики «пациентов с очень высоким риском» и для вторичной профилактики как «разумное дальнейшее снижение». Отсутствие доказательств для такой рекомендации обсуждается в статье в Annals of Internal Medicine. Статиновые препараты, участвующие в таких клинических испытаниях, обладают многочисленными физиологическими эффектами, помимо простого снижения уровня ЛПНП.
По результатам нескольких исследований фармакологического снижения ЛПНП на людях было подсчитано, что ЛПНП следует снизить до уровня ниже 30, чтобы снизить частоту сердечно-сосудистых событий почти до нуля. Для справки, из продольных популяционных исследований после прогрессирования поведения, связанного с атеросклерозом, с раннего детства во взрослую жизнь, обычный уровень ЛПНП в детстве до появления жировых полосок составляет около 35 мг / дл. Однако все приведенные выше значения относятся к химическим измерениям концентрации липидов / холестерина в ЛПНП, а не к измеренным концентрациям липопротеинов низкой плотности, что является точным подходом.
Было проведено исследование, в котором измерялось влияние изменений руководящих указаний на уровень холестерина ЛПНП и контроль за посещениями диабета в США с 1995 по 2004 год. Было обнаружено, что, хотя отчеты об уровне холестерина ЛПНП и контроль за диабетом и ишемической болезнью сердца постоянно улучшались в период с 1995 по 2004 год., ни рекомендации ADA 1998 года, ни рекомендации ATP III 2001 года не увеличивали контроль холестерина ЛПНП при диабете по сравнению с ишемической болезнью сердца.
Существует несколько конкурирующих методов измерения концентрации и размера липопротеиновых частиц. Доказано, что методология ЯМР (разработанная, автоматизированная и значительно сниженная при одновременном повышении точности, как было впервые предложено Джимом Отвосом и его коллегами ) приводит к сокращению сердечно-сосудистых событий на 22-25% в течение одного года, вопреки давним заявлениям многих в медицинская промышленность, что превосходство над существующими методами было слабым, даже по заявлениям некоторых сторонников.
С конца 1990-х годов, благодаря развитию измерений ЯМР, стало возможным клиническое измерение липопротеиновых частиц с меньшими затратами [менее 80 долларов США (включая доставку) и эта цифра сокращается; по сравнению с предыдущими затратами отgt; 400 доgt; 5000 долларов] и более высокой точностью. Есть два других анализа для частиц ЛПНП, однако, как и ХС-ЛПНП, большинство из них оценивают только концентрации частиц ЛПНП.
Прямое измерение частиц ЛПНП с помощью ЯМР было упомянуто ADA и ACC в совместном заявлении о консенсусе от 28 марта 2008 г. как имеющее преимущества для прогнозирования индивидуального риска развития атеросклероза, но в заявлении отмечалось, что этот тест менее широко доступен, стоит дороже. [около 13 долларов США (2015 г. без страхового покрытия) от некоторых лабораторий, использующих анализатор Vantera]. Продолжаются дебаты о том, что «... неясно, добавляют ли измерения размера частиц ЛПНП ценность к измерению концентрации частиц ЛПНП», хотя результаты всегда отслеживали концентрации частиц ЛПНП, а не ХС-ЛПНП.
Используя ЯМР, впервые предложенный исследователем Джимом Отвосом и компанией LipoScience, специализирующейся на академических исследованиях Университета штата Северная Каролина, общие концентрации частиц ЛПНП в нмоль / л в плазме обычно подразделяются на процентили, относящиеся к 5382 мужчинам и женщинам, а не к количеству мужчин и женщин. любые липидные препараты, участвующие в исследовании MESA.
Концентрации частиц ЛПНП обычно классифицируются по процентилям: lt;20%, 20–50%, 50–80%, 80–95% иgt; 95% группы людей, участвующих и отслеживаемых в исследовании MESA, медицинском исследовании, спонсируемом Национальным институтом сердца, легких и крови США.
| Процентиль MESA | Частицы ЛПНП, нмоль / л | Интерпретация |
|---|---|---|
| 0–20% | lt;1000 | Те, у кого самая низкая частота сердечно-сосудистых заболеваний и низкая (оптимальная) концентрация частиц ЛПНП |
| 20–50% | 1 000–1 299 | Те, у кого умеренная частота сердечно-сосудистых заболеваний и умеренная концентрация частиц ЛПНП |
| 50–80% | 1 300–1 599 | Пациенты с погранично-высоким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний и более высокой концентрацией частиц ЛПНП |
| 89–95% | 1,600–2,000 | Те, у кого высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний и даже более высокая концентрация частиц ЛПНП |
| gt; 95% | gt; 2000 | Те, у кого очень высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний и самая высокая концентрация частиц ЛПНП |
Наименьшая частота атеросклеротических явлений с течением времени наблюдается в группе lt;20%, с повышенной частотой для более высоких групп. Также обычно предоставляется множество других мер, включая размеры частиц, небольшие концентрации частиц ЛПНП, большие общие концентрации и концентрации частиц ЛПВП, а также оценки картины инсулинорезистентности и стандартные измерения липидов холестерина (для сравнения данных плазмы с методами оценки, описанными выше)..
| Маркеры, указывающие на необходимость снижения уровня ХС-ЛПНП (Согласно минимальным рекомендациям правительства США 2004 г.) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Если сердечный риск пациента... | тогда пациенту следует рассмотреть возможность снижения уровня ХС-ЛПНП, если количество в мг / дл превысило... | и снижение уровня ХС-ЛПНП показано, если количество в мг / дл превышает... | ||
| Высокий, означающий, что риск сердечного приступа в течение 10 лет составляет 20% или выше, или является экстремальным фактором риска. | 70 | 100 | ||
| умеренно высокий, что означает 10-20% риск сердечного приступа в течение 10 лет и более 2 факторов риска сердечного приступа | 100 | 130 | ||
| умеренный, что означает 10% риск сердечного приступа в течение 10 лет и более 2 факторов риска сердечного приступа | 130 | 160 | ||
| низкий, что означает менее 10% риска сердечного приступа в течение 10 лет и 1 или 0 факторов риска сердечного приступа | 160 | 190 | ||
Мевалоната путь служит основой для биосинтеза многих молекул, в том числе холестерина. Фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктаза ( HMG-CoA-редуктаза ) является важным компонентом и выполняет первые из 37 шагов в пути выработки холестерина и присутствует в каждой животной клетке.
ХС-ЛПНП не является измерением реальных частиц ЛПНП. ХС-ЛПНП - это только оценка (не измеряемая по образцу крови человека) того, сколько холестерина переносится всеми частицами ЛПНП, что представляет собой либо меньшую концентрацию крупных частиц, либо высокую концентрацию мелких частиц. Частицы ЛПНП несут множество молекул жира (обычно от 3000 до 6000 молекул жира на частицу ЛПНП); это включает холестерин, триглицериды, фосфолипиды и другие. Таким образом, даже если были измерены от сотен до тысяч молекул холестерина в средней частице ЛПНП, это не отражает другие молекулы жира или даже количество частиц ЛПНП.
В 2021 году ученые продемонстрировали, что редактирование гена CRISPR может снизить уровень холестерина ЛПНП in vivo в крови обезьян Macaca fascicularis на 60% за счет нокдауна PCSK9 в печени.
