Ферментная заместительная терапия

редактировать
Ферментная заместительная терапия
Другие названияERT
[редактировать Викиданные ]

Ферментная заместительная терапия (ERT ) - это лечение, которое заменяет фермент, который дефицитен или отсутствует в организме. Обычно это делается путем введения пациенту внутривенной (IV) инфузии раствора, содержащего фермент.

В настоящее время ФЗТ применяется при некоторых лизосомных болезнях накопления: болезнь Гоше, болезнь Фабри, MPS I, MPS II (синдром Хантера), MPS VI и болезнь Помпе. ФЗТ не исправляет основной генетический дефект, но увеличивает концентрацию фермента, которого не хватает пациенту. ФЗТ также использовалась для лечения пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), возникшим в результате дефицита аденозиндезаминазы (ADA-SCID ).

Другие варианты лечения пациентов с дефицитом ферментов или белков включают субстрат-редукционная терапия, генная терапия и трансплантация стволовых клеток из костного мозга. [1] [1]

Содержание

  • 1 История
  • 2 Применение в медицине
  • 3 Введение
  • 4 Осложнения
  • 5 Другие методы лечения недостаточности ферментов
  • 6 См. Также
  • 7 Ссылки
  • 8 Дополнительная литература

История

ERT была разработана в 1964 году Кристианом де Дюве и Роско Брэди. Ведущие работы по этой теме проводились на кафедре физиологии Университета Альберты Марк Дж. Познанский и Дамьянти Бхардвадж, где была разработана модель ферментной терапии с использованием крыс. ERT не использовалась в клинической практике до 1991 года, после того как FDA одобрило орфанный препарат для лечения болезни Гоше. с помощью альглюцеразы. Изначально ERT были изготовлены путем выделения терапевтического фермента из плаценты человека. В настоящее время FDA одобрило ERT, которые получены из других клеток человека, животных клеток (т.е. клеток яичников китайского хомячка или клеток CHO) и растительных клеток.

Применение в медицине

лизосомные болезни накопления фатальная группа заболеваний и основное применение ФЗТ. Лизосомы - клеточные органеллы, отвечающие за метаболизм многих различных макромолекул и белков. Они используют ферменты для расщепления макромолекул, которые перерабатываются или утилизируются. По состоянию на 2012 год насчитывается 50 лизосомных болезней накопления, и еще больше открываются. Эти нарушения возникают из-за генетических мутаций, которые препятствуют выработке определенных ферментов, используемых в лизосомах. Недостаток фермента часто приводит к накоплению субстрата в организме. Это может привести к появлению множества симптомов, многие из которых являются серьезными и могут повлиять на скелет, мозг, кожу, сердце и центральную нервную систему. Было показано, что увеличение концентрации недостающего фермента в организме улучшает нормальные клеточные метаболические процессы в организме и снижает концентрацию субстрата в организме.

ФЗТ также успешно применяется при лечении тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного аденозиндезаминазой. дефицит (ADA-SCID). Это смертельное детское заболевание, требующее раннего медицинского вмешательства. Когда в организме дефицит фермента аденозиндезаминазы, в результате происходит токсическое накопление метаболитов, которые ухудшают развитие и функцию лимфоцитов. Многие дети с дефицитом ADA и SCID лечились ферментом аденозиндезаминазы, конъюгированной с полиэтиленгликолем (PEG-ADA). Это форма ФЗТ, которая привела к более здоровой и продолжительной жизни пациентов с ADA-SCID.

Девять лизосомных болезней накопления и соответствующие ферментные терапии. Информация в этой таблице взята из основных клинических испытаний.
ЗаболеваниеФерментПрименение и дозировка в основных клинических исследованиях
Болезнь ФабриАгалсидаза бетаIV

Возрастной диапазон 16–61: 1 мг / кг каждые 2 недели

Болезнь ФабриАгалсидаза альфа *IV

Взрослые мужчины: 0,2 мг / кг каждые 2 недели

Болезнь ГошеИмиглюцеразаIV

Возрастной диапазон 12–69: 15–60 Ед / кг каждые 2 недели

Болезнь ГошеТалиглюцераза альфаIV

Возрастной диапазон 19–74: 11–73 Ед / кг каждые 2 недели

Болезнь ГошеВелаглюцераза альфаIV

Возрастной диапазон 4–62: 15–60 Ед / кг каждые 2 недели

Болезнь Гоше I типаАльглюцеразаIV

Возрастной диапазон 7–42: ​​2,5 Ед / кг 3 раза в неделю, до 60 Ед / кг так часто, как раз в неделю или так редко, как каждые 4 недели

Дефицит лизосомальной кислой липазы (болезнь Вольмана / CESD)Себелипаза альфаВнутривенное введение

Возрастной диапазон 1–6 месяцев: 1 мг / кг каждые 2 недели

Возрастной диапазон 4–58: 1–3 мг / кг в неделю ly

MPS IЛаронидазаIV

Возрастной диапазон 6–43: 100 Ед / кг еженедельно

MPS IIИдурсульфазаIV

Возрастной диапазон 5–31: 0,5 мг / кг еженедельно

MPS IVAЭлосульфаза альфаIV

Возрастной диапазон 5–57: 2 мг / кг еженедельно

MPS VIГалсульфазаIV

Возрастной диапазон 5–29: 1 мг / кг еженедельно

Болезнь ПомпеАльглюкозидаза альфа (биореактор 160 л)IV

Возрастной диапазон 1–3,5: 20 мг / кг каждые 2 недели

Болезнь ПомпеАльглюкозидаза альфа (биореактор 4000 л)IV

Возрастной диапазон 10–70 лет: 20 мг / кг каждые 2 недели

Введение

ФЗТ вводится путем внутривенной инфузии. Как правило, инфузии происходят каждую неделю или каждые две недели. Для некоторых типов ФЗТ такие инфузии могут проводиться не чаще, чем каждые четыре недели.

Осложнения

ЗЭТ не является лекарством от лизосомных болезней накопления и требует пожизненных внутривенных инфузий терапевтического фермента.. Эта процедура дорогая; в Соединенных Штатах это может стоить более 200 000 долларов в год. Распределение терапевтического фермента в организме (биораспределение ) после этих внутривенных инфузий неоднородно. Фермент менее доступен для определенных участков тела, таких как кости, легкие, мозг. По этой причине многие симптомы лизосомных болезней накопления остаются без лечения с помощью ФЗТ, особенно неврологические симптомы. Кроме того, эффективность ФЗТ часто снижается из-за нежелательного иммунного ответа против фермента, который препятствует метаболической функции.

Другие методы лечения недостаточности ферментов

Терапия по уменьшению субстрата - еще один метод лечения лизосомальных болезни накопления. При таком лечении предотвращается образование накопленных соединений в организме пациента, страдающего лизосомной болезнью накопления. Накопленные соединения ответственны за симптомы этих расстройств, и они образуются посредством многоступенчатого биологического пути. В субстратной терапии используются небольшие молекулы, которые прерывают этот многоступенчатый путь и ингибируют биосинтез этих соединений. Этот вид лечения принимается перорально. Он не вызывает нежелательного иммунного ответа, и один тип небольших молекул можно использовать для лечения многих лизосомных болезней накопления. Субстрат-редукционная терапия одобрена FDA, и на рынке имеется по крайней мере одно лечение.

Генная терапия направлена ​​на восполнение недостающего белка в организме с помощью векторов, обычно вирусные векторы. В генной терапии ген, кодирующий определенный белок, вставляется в вектор. Затем пациенту вводят вектор, содержащий терапевтический ген. Попав внутрь организма, вектор вводит терапевтический ген в клетки-хозяева, и белок, кодируемый вновь вставленным геном, затем продуцируется собственными клетками организма. Этот тип терапии может исправить недостающий белок / фермент у пациентов с лизосомными болезнями накопления.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSC) является еще одним методом лечения лизосомных болезней накопления. HSC происходят из костного мозга. Эти клетки обладают способностью превращаться во многие типы клеток, из которых состоит кровь, включая эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Пациентам, страдающим дефицитом ферментов, часто проводят трансплантацию HSC, в которую вводят HSC от здорового донора. Это лечение вводит HSC, которые регулярно вырабатывают дефицитный фермент, поскольку они имеют нормальную метаболическую функцию. Это лечение часто используется для лечения центральной нервной системы пациентов с некоторыми лизосомными заболеваниями накопления.

См. Также

Ссылки

Дополнительная литература

Последняя правка сделана 2021-05-19 11:50:58
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте