Войти
Некоторые фруктовые соки и фрукты могут взаимодействовать с множеством лекарств, во многих случаях вызывая неблагоприятные эффекты. Эффект был впервые обнаружен случайно, когда в тесте лекарственного взаимодействия с алкоголем использовался грейпфрутовый сок, чтобы скрыть вкус этанола.
Эффект наиболее изучен с грейпфрутовый и грейпфрутовый сок, но аналогичные эффекты наблюдались с некоторыми другими цитрусовыми. В одном медицинском обзоре пациентам рекомендуется избегать употребления цитрусовых соков до тех пор, пока дальнейшие исследования не прояснят риски. Эффекты наблюдались с яблочным соком, но их клиническое значение еще не известно.
Один цельный грейпфрут или небольшой стакан (200 мл, 6,8 жидких унций) грейпфрутового сока может вызвать токсичность передозировки лекарственного средства. Фрукты, употребленные за три дня до лекарства, еще могут подействовать. Относительные риски различных видов цитрусовых систематически не изучались. Затронутые препараты обычно имеют вспомогательную этикетку с надписью «Не принимать с грейпфрутом» на контейнере, а взаимодействие подробно описывается во вкладыше к упаковке. Людям также рекомендуется спрашивать своего врача или фармацевта о лекарственных взаимодействиях.
Эффекты вызываются фуранокумаринами (и, в меньшей степени, степень, флавоноиды ). Эти химические вещества ингибируют ключевые метаболизирующие лекарство ферменты, такие как цитохром P450 3A4 (CYP3A4). CYP3A4 - это метаболизирующий фермент почти 50% лекарств, он обнаружен в эпителиальных клетках печени и тонкого кишечника. В результате поражаются многие препараты. Ингибирование ферментов может иметь два разных эффекта в зависимости от того, метаболизируется ли лекарство
В первом случае ингибирование ферментов, метаболизирующих лекарственное средство, приводит к повышенным концентрациям активного лекарственного средства в организме, что может вызвать побочные эффекты. И наоборот, если лекарство является пролекарством, его необходимо метаболизировать, чтобы превратить в активное лекарство. Нарушение его метаболизма снижает концентрацию активного лекарственного средства, уменьшая его терапевтический эффект и рискуя терапевтическую неудачу.
Низкие концентрации лекарства также могут быть вызваны тем, что фрукт подавляет всасывание лекарства из кишечника.
Эффект грейпфрутового сока в отношении всасывания лекарств был впервые обнаружен в 1989 году. Первый опубликованный клинический отчет о взаимодействии грейпфрута с лекарствами был в 1991 году в The Lancet под названием «Взаимодействие цитрусовых соков с фелодипином и нифедипином ». Однако об этом эффекте стало известно только после того, как он стал причиной ряда неблагоприятных взаимодействий с различными лекарствами.
Цитрусовые могут содержать некоторое количество полифенолов соединения, включая флавоноид нарингин и фуранокумарины (такие как бергамоттин, дигидроксибергамоттин, бергаптен и бергаптол ). Это природные химические вещества. Они могут присутствовать во всех формах фруктов, включая свежевыжатый сок, замороженный концентрат и цельные фрукты.
грейпфрут, севильские апельсины, бергамот и, возможно, другие цитрусовые также содержат большие количества нарингина. Может пройти до 72 часов, прежде чем станет очевидным влияние нарингина на фермент CYP3A4. Это проблематично, поскольку порция грейпфрута на 4 унции (110 г) содержит достаточно нарингина, чтобы ингибировать метаболизм субстратов CYP3A4. Нарингин - это флавоноид, придающий грейпфруту горький вкус.
Фуранокумарины, по-видимому, при некоторых обстоятельствах обладают более сильным действием, чем нарингин.
Органические соединения, являющиеся производными фуранокумарина, влияют на работу печени и кишечника фермент CYP3A4, и считается, что он в первую очередь ответственен за действие грейпфрута на этот фермент. Изоформы цитохрома, на которые влияют компоненты грейпфрута, также включают CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6. Биоактивные соединения в грейпфрутовом соке могут также влиять на MDR1 (белок 1 множественной лекарственной устойчивости) и OATP (полипептиды, переносящие органические анионы), увеличивая или уменьшая биодоступность ряда лекарственных средств. Лекарства, которые метаболизируются этими ферментами, могут взаимодействовать с химическими веществами цитрусовых.
При пероральном приеме лекарств они попадают в просвет кишечника и всасываются в тонком кишечнике, а иногда и в желудке. Для того, чтобы лекарства всасывались, они должны пройти через эпителиальные клетки, выстилающие стенку просвета, прежде чем они смогут попасть в портальную циркуляцию печени для системного распределения в кровотоке. Лекарства метаболизируются специфическими для лекарственного средства метаболизирующими ферментами в эпителиальных клетках. Ферменты метаболизма превращают эти препараты в метаболиты. Основная цель метаболизма лекарств - детоксикация, инактивация, солюбилизация и устранение этих лекарств. В результате количество лекарства в его первоначальной форме, которое попадает в системный кровоток, уменьшается из-за этого метаболизма первого прохождения.
Фуранокумарины (см. Раздел выше) необратимо ингибируют метаболизирующий фермент цитохром P450 3A4 (CYP3A4). CYP3A4 - это метаболизирующий фермент почти 50% лекарств, он обнаружен в эпителиальных клетках печени и тонкого кишечника. В результате потребление сока цитрусовых влияет на действие многих лекарств. Когда метаболизирующий фермент ингибируется, меньшее количество лекарства будет метаболизироваться им в эпителиальных клетках. Снижение метаболизма лекарственного средства означает, что большее количество исходной формы лекарственного средства может без изменений перейти в системный кровоток. Неожиданно высокая доза препарата в крови может привести к фатальной токсичности препарата.
CYP3A4 находится как в печени, так и в энтероцитах. Многие пероральные препараты подвергаются первичному (пресистемному) метаболизму ферментом. Некоторые органические соединения (см. раздел выше ), обнаруженные в цитрусовых и, в частности, в грейпфрутовом соке, оказывают ингибирующее действие на метаболизм лекарственного средства с помощью фермента.
Это взаимодействие особенно опасно, когда рассматриваемое лекарство имеет низкий терапевтический индекс, поэтому небольшое увеличение концентрации в крови может быть разницей между терапевтическим эффектом и токсичностью. Сок цитрусовых подавляет фермент только в кишечнике, если его употреблять в небольших количествах. Ингибирование кишечных ферментов влияет только на эффективность пероральных препаратов.
Когда потребляются большие количества, они также могут ингибировать фермент в печени. Ингибирование печеночных ферментов может вызвать дополнительное повышение активности и удлинение периода полужизни в метаболизме (увеличение периода полужизни при метаболизме для всех способов введения лекарства). Степень эффекта сильно различается между людьми и между образцами сока, и поэтому не может быть объяснена априори.
Другой механизм взаимодействия, возможно, осуществляется через MDR1 (белок 1 множественной лекарственной устойчивости), который локализован в апикальной щеточной кайме энтероцитов. P-гликопротеин (Pgp) транспортирует липофильные молекулы из энтероцита обратно в просвет кишечника. Лекарства, обладающие липофильными свойствами, метаболизируются CYP3A4 или удаляются в кишечник с помощью переносчика Pgp. И Pgp, и CYP3A4 могут действовать синергетически, как барьер для многих пероральных лекарств. Следовательно, их ингибирование (оба или по отдельности) может заметно увеличить биодоступность лекарства.
Взаимодействия грейпфрута с лекарствами, которые влияют на предварительную системный метаболизм (то есть метаболизм, который происходит до того, как лекарство попадает в кровь) лекарств имеет другую продолжительность действия, чем взаимодействия, которые работают за счет других механизмов, таких как абсорбция, обсуждаемых ниже.
Взаимодействие наибольшее. при проглатывании сока вместе с лекарством или за 4 часа до приема лекарства.
Локализация ингибирования происходит в слизистой оболочке кишечника, а не в печени. Эффект сохраняется, потому что опосредованное грейпфрутом ингибирование ферментов метаболизма лекарств, таких как CYP3A4, необратимо; то есть, как только грейпфрут «сломал» фермент, клетки кишечника должны вырабатывать больше фермента, чтобы восстановить свою способность усваивать лекарства, которые фермент используется для метаболизма. Для восстановления 50% базовой активности фермента в клетке требуется около 24 часов, а для полного восстановления активности фермента до исходного уровня может потребоваться 72 часа. По этой причине простое разделение потребления цитрусовых и ежедневного приема лекарств не исключает взаимодействия лекарств.
Для лекарств, которые взаимодействуют из-за ингибирования ОАТФ (полипептиды, транспортирующие органические анионы), требуется относительно короткий период времени, чтобы избежать этого взаимодействия, и 4-часового интервала между приемом грейпфрута и приемом лекарства должно быть достаточно. Для лекарств, недавно проданных на рынке, у лекарств есть информационные страницы (монографии), которые предоставляют информацию о любом потенциальном взаимодействии между лекарством и грейпфрутовым соком. Поскольку известно, что все больше лекарств взаимодействуют с цитрусовыми, пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или врачом перед употреблением цитрусовых во время приема лекарств.
Грейпфрут - не единственный цитрусовый, который может взаимодействовать с лекарствами. В одном медицинском обзоре пациентам рекомендовалось избегать всех цитрусовых.
Есть три способа проверить, взаимодействует ли фрукт с лекарствами:
Первый подход сопряжен с риском для добровольцев испытаний. У первого и второго подходов есть еще одна проблема: один и тот же плод сорт может быть протестирован дважды с разными результатами. В зависимости от условий выращивания и обработки концентрации взаимодействующих полифенольных соединений могут сильно различаться. Третий подход затруднен из-за недостатка знаний о рассматриваемых генах.
Цитрусовые, сгруппированные по генетическому сходству. Большинство коммерческих разновидностей цитрусовых представляют собой гибриды трех видов, находящихся в углах тройной диаграммы, и генетически различные гибриды часто носят одно и то же общее название. Производство фукомарина было унаследовано некоторыми гибридными сортами ; другие не унаследовали гены, продуцирующие фукомарин. Потомок культурных сортов цитрусовых, которые не могут производить проблемные полифенольные соединения, вероятно, также будет лишен генов, которые их продуцируют. Многие сорта цитрусовых являются гибридами небольшого числа предковых видов, которые к настоящему времени полностью генетически секвенированы.
Многие традиционные группы цитрусовых, такие как настоящие сладкие апельсины и лимоны, кажутся спортом по бутонам, мутантные потомки одного гибридного предка. Теоретически, сорта из спортивной группы по выращиванию бутонов могут быть либо безопасными, либо проблематичными. Тем не менее, новые сорта цитрусовых, поступающие на рынок, все чаще становятся гибридами, созданными половым путем, а не спортом, созданными бесполым путем.
Родословная гибридного сорта может быть неизвестна. Даже если это известно, нельзя быть уверенным в том, что сорт не будет взаимодействовать с лекарствами на основе таксономии, поскольку неизвестно, какие предки не обладают способностью производить проблемные полифенольные соединения. Однако многие из известных проблемных сортов цитрусовых, похоже, тесно связаны между собой.
Помело (азиатский фрукт, который был скрещен с апельсином для получения грейпфрута) содержит большое количество производных фуранокумарина. Родственники грейпфрута и другие разновидности помело содержат различные количества фуранокумарина.
Сорт Dancy имеет небольшое количество предков помело, но генетически близок к не- гибрид истинный мандарин (в отличие от большинства коммерческих мандаринов, которые могут иметь гораздо более обширную гибридизацию). Восемь плодов Дэнси, собранные одновременно с одного дерева, были смешаны и протестированы на фуранокумарины; ни один не был обнаружен.
Похоже, что ни цитрон, ни папеда не тестировались.
И сладкие апельсины, и горькие апельсины являются гибридами мандарина - помело. Горькие апельсины (такие как севильские апельсины, часто используемые в мармеладе ) могут влиять на действие лекарств, включая этопозид, химиотерапевтический препарат, некоторые бета-блокаторы препараты, применяемые для лечения высокого кровяного давления, и циклоспорин, принимаемый пациентами после трансплантации, чтобы предотвратить отторжение их новых органов. Данные о сладких апельсинах более неоднозначны.
Тесты на некоторых тангело (гибриды мандаринов / мандаринов и помело или грейпфрута) не показали значительных количеств фуранокумарина; эти исследования были также проведены на восьми фруктах, которые были собраны одновременно с одного дерева.
Обычные лимоны являются продуктом гибридизации апельсина и цитрона и, следовательно, имеют помело предков, и хотя ключевые лаймы представляют собой гибриды папеда / цитрон, наиболее коммерчески распространенные персидский лайм и аналогичные разновидности представляют собой скрещивание ключевого лайма с лимонами и, следовательно, также имеют родословную помело. Эти лаймы также могут подавлять метаболизм лекарств. Другие менее распространенные виды цитрусовых, также называемые лимонами или лаймами, генетически отличаются от более распространенных сортов с иными пропорциями происхождения помело.
Маркетинговые классификации часто не соответствуют таксономические. Сорт «Ambersweet» классифицируется и продается как апельсин, но не происходит от того же общего предка, что и сладкие апельсины; у него есть грейпфрутовые, апельсиновые и мандариновые корни. Фрукты часто продаются как мандарин, мандарин или сацума (которые могут быть синонимами). Фрукты, продаваемые под этими названиями, включают многие из них, такие как Sunbursts и Murcotts, гибриды с грейпфрутовым происхождением. Замечательно разнообразие фруктов, называемых лаймами; некоторые, такие как испанский лайм и дикий лайм, даже не являются цитрусовыми.
В некоторых странах цитрусовые должны быть маркированы названием зарегистрированного сорта. Сок часто не имеет такой маркировки. В некоторой медицинской литературе также упоминается проверенный сорт.
Открытие того факта, что флавоноиды ответственны за некоторые взаимодействия, делает правдоподобным влияние других фруктов и овощей.
Яблочный сок, особенно продукты промышленного производства, препятствует действию ОАТФ. Это вмешательство может снизить абсорбцию множества широко используемых лекарств, включая бета-блокаторы, такие как атенолол, антибиотики, такие как ципрофлоксацин и антигистаминные препараты, такие как монтелукаст. Яблочный сок был причастен к взаимодействию с этопозидом, химиотерапевтическим препаратом, и циклоспорином, принимаемым пациентами после трансплантации, чтобы предотвратить отторжение их новых органов.
Гранатовый сок подавляет действие ферментов, метаболизирующих лекарство, CYP2C9 и CYP3A4. Однако по состоянию на 2014 год в доступной в настоящее время литературе не указывается клинически значимое влияние гранатового сока на лекарства, метаболизируемые CYP2C9 и CYP3A4.
Исследователи определили более 85 препаратов, с которыми грейпфрут может вызывать побочные реакции. Согласно обзору, проведенному Канадской медицинской ассоциацией, растет количество потенциальных лекарств, которые могут взаимодействовать с грейпфрутовым соком, а также количество видов фруктов, которые могут взаимодействовать с этими лекарствами. С 2008 по 2012 год количество лекарств, потенциально взаимодействующих с грейпфрутом, с риском вредных или даже опасных последствий (желудочно-кишечное кровотечение, нефротоксичность ), увеличилось с 17 до 43.
Взаимодействие между цитрусовыми и лекарствами зависит от конкретного лекарства, а не от класса лекарства. Взаимодействующие лекарственные средства обычно имеют три общих свойства: они принимаются перорально, обычно лишь небольшое их количество попадает в системный кровоток, и они метаболизируются с помощью CYP3A4. Однако воздействие на CYP3A4 в печени может в принципе вызывать взаимодействие с непероральными лекарствами, а также существуют эффекты, не опосредованные CYP3A4.
Изоформы цитохрома, на которые влияют компоненты грейпфрута, включают CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6. Лекарства, которые метаболизируются этими ферментами, могут взаимодействовать с компонентами грейпфрута.
Самый простой способ определить, действует ли грейпфрутовый сок на какое-либо лекарство, - это выяснить, противопоказан ли уже другой известный ингибитор CYP3A4 с активным препаратом рассматриваемого лекарства. Примеры таких известных ингибиторов CYP3A4 включают цизаприд (пропульсид), эритромицин, итраконазол (Sporanox), кетоконазол (Низорал) и мибефрадил (Posicor).
Лекарства, которые взаимодействуют с соединениями грейпфрута при CYP3A4 включают
Лекарства, которые взаимодействуют с соединениями грейпфрута при CYP1A2 включают
Лекарства, которые взаимодействуют с соединениями грейпфрута на CYP2D6, включают
Было проведено исследование взаимодействия между амфетаминами и ферментом CYP2D6, и исследователи пришли к выводу, что некоторые части молекул субстрата способствуют связыванию фермента.
Дополнительные препараты, на которые оказывает влияние грейпфрутовый сок, включают, помимо прочего,
| Класс препарата | Основные взаимодействия | Незначительные взаимодействия |
|---|---|---|
| Антиаритмические средства | амиодарон (Кордарон). дронедарон (Multaq ). дофетилид (Тикосин) | |
| Антигистаминные препараты | терфенадин (Селдан) (отсутствует на рынке). дифенгидрамин (Бенадрил ) (частично). астемизол (Hismanal ) (не продается) | |
| Антагонисты кальциевых каналов | фелодипин (Plendil). никардипин (Cardene). нифедипин (Прокардия). нимодипин (Нимотоп). низолдипин (Сулар). исрадипин (DynaCirc) | |
| Ста оловы (ингибиторы HMG-CoA редуктазы ) | симвастатин (Zocor). ловастатин (Mevacor) | аторвастатин (липитор). церивастатин (байкол) (не продается) |
| средство от кашля / антагонист NMDA | декстрометорфан | |
| эректильная дисфункция препараты | силденафил (виагра). тадалафил (Сиалис). варденафил (Левитра) | |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ | саквинавир (Инвираза). ритонавир (Норвир). нелфинавир (Вирасепт). ампренавир (Агенераза) | |
| Гормоны | этинилэстрадиол (Орто-Цепт и многие другие). метилпреднизолон (Медрол) | |
| Иммунодепрессанты | циклоспорин (Sandimmune Neoral). такролимус (Prograf). сиролимус ( Рапамун). меркаптопурин | |
| седативные средства, снотворные и анксиолитики | буспирон (буспар) | триазолам (галцион). мидазолам (Versed). диазепам (Valium). залеплон (Соната). алпразолам (Xanax) клоназепам (Клонопин) |
| Другие психотропы | карбамазепин (Тегретол). тразодон (Desyrel). quetiapine (Seroquel). флувоксамин (Luvox). нефазодон (Serzone) | |
| Прочие разные препараты | цизаприд (Prepulsid, Propulsid). ивабрадин (Corlanor) |
