Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговые наименования | Lipitor, Sortis, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a600045 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Пути введения. | Устно |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 12% |
| Метаболизм | Печень (CYP3A4 ) |
| Период полувыведения | 14 часов |
| Выведение | Желчь |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| лиганд PDB | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.125.464  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C33H35FN2O5 |
| Молярная масса | 558,64 г · mol |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Аторвастатин, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Lipitor, представляет собой статин лекарство, используемое для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с высоким риском и лечения аномальный уровень липидов. Для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний статины являются препаратами первой линии. Его принимают внутрь.
Общие побочные эффекты включают боль в суставах, диарею, изжогу, тошноту и мышечные боли. Серьезные побочные эффекты могут включать рабдомиолиз, проблемы с печенью и диабет. Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Как и все статины, аторвастатин действует путем ингибирования HMG-CoA редуктазы, фермента, обнаруженного в печени, который играет роль в производстве холестерина.
Аторвастатин был запатентован в 1986 году и одобрен для медицинского применения в США в 1996 году. Он доступен в виде дженерика и является относительно недорогим. В 2017 году это был второй по частоте назначения препарат в Соединенных Штатах: было выписано более 104 миллионов рецептов.
Основное применение аторвастатина - для лечения дислипидемии и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний :
Исследования показывают, что терапия высокими дозами статинов может играть роль стабилизации бляшек у людей с острый коронарный синдром и тромботический инсульт.
У людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями статины, в том числе аторвастатин, не снижают риск почечной недостаточности, но показали умеренные результаты. уменьшить прогрессирующее снижение функции почек и выраженность выведения белка с мочой. Статины, в том числе аторвастатин, перед операцией на сердце не предотвращают острого повреждения почек.
Некоторые статины, включая аторвастатин, могут помочь предотвратить нефропатию, вызванную контрастом в определенных группах, например, в группах с пре- имеющееся поражение почек. Имеются некоторые данные, позволяющие предположить, что статины в высоких дозах обеспечивают большую эффективность по сравнению со статинами в обычных и низких дозах в профилактике острого поражения почек, вызванного контрастированием.
аторвастатин может может использоваться в сочетании с секвестрантами желчных кислот и эзетимибом для увеличения снижения уровня холестерина. Однако не рекомендуется сочетать лечение статинами с некоторыми другими препаратами, снижающими уровень холестерина, особенно с фибратами, потому что это может увеличить риск побочных эффектов, связанных с миопатией.
Хотя многие статины для достижения оптимального эффекта лекарства следует вводить перед сном, аторвастатин можно вводить в любое время дня, если его постоянно принимать один раз в день в одно и то же время.
В ходе клинических испытаний было показано, что у 1–10% людей, принимающих аторвастатин, наблюдается следующее:
В 2014 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США сообщило о потере памяти, забывчивости и спутанности сознания со всеми статинами, включая аторвастатин. Симптомы не были серьезными, они были редкими и обратимыми после прекращения лечения препаратом.
Несколько случаев панкреатита были связаны с аторвастатином.
Взаимодействие с клофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, которые представляют собой фибраты, используемые в дополнительной терапии при многих формах гиперхолестеринемии, обычно в сочетании со статинами, увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза.
Одновременное применение аторвастатина с одним из ингибиторов CYP3A4, таким как итраконазол, телитромицин и вориконазол, может повышать сывороточные концентрации аторвастатин, что может привести к побочным реакциям. Это менее вероятно с другими ингибиторами CYP3A4, такими как дилтиазем, эритромицин, флуконазол, кетоконазол, кларитромицин, циклоспорин, ингибиторы протеазы или верапамил, и только изредка с другими ингибиторами CYP3A4, такими как амиодарон и апрепитант. Часто бозентан, фосфенитоин и фенитоин, которые являются индукторами CYP3A4, могут снижать плазменные концентрации аторвастатина. Однако очень редко барбитураты, карбамазепин, эфавиренз, невирапин, окскарбазепин, рифампин и рифамицин, которые также являются индукторами CYP3A4, могут снижать плазменные концентрации аторвастатина. Оральные контрацептивы увеличивают значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола ; это повышение следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
Антациды редко могут снижать концентрацию статинов в плазме крови, но не влияют на снижение уровня холестерина ЛПНП эффективность.
Ниацин также доказано, что увеличивает риск миопатии или рабдомиолиза.
Некоторые статины могут также изменять концентрации других лекарств, таких как варфарин или дигоксин, что приводит к изменениям в действии или требует клинического наблюдения. Повышение уровней дигоксина за счет аторвастатина представляет собой 1,2-кратное увеличение в области под кривой (AUC), что приводит к незначительному взаимодействию лекарственного средства с лекарственным средством. Американская кардиологическая ассоциация утверждает, что комбинация дигоксина и аторвастатина является разумной. В отличие от некоторых других статинов, аторвастатин не взаимодействует с концентрацией варфарина клинически значимым образом (аналогично добавлению питавастатина ).
витамина D, которое снижает концентрацию аторвастатина и активного метаболита, но синергетически снижает концентрацию ЛПНП и общего холестерина.
Компоненты грейпфрутового сока являются известными ингибиторами кишечного CYP3A4. Употребление грейпфрутового сока с аторвастатином может вызвать повышение C max и площадь под кривой (AUC). Первоначально это открытие вызвало опасения по поводу токсичности, и в 2000 году людям, принимающим аторвастатин, было рекомендовано не употреблять грейпфрутовый сок «без присмотра». «Небольшие исследования (в основном с участием молодых людей), изучающие влияние потребления грейпфрутового сока в основном на более низкие дозы аторвастатина, показали, что грейпфрутовый сок повышает уровень аторвастатина в крови, что может увеличить риск побочных эффектов. Ученые, оценивающие влияние употребления грейпфрутового сока, включали участников, принимавших самую высокую дозу аторвастатина (80 мг в день), которая часто назначается людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (такими как сердечный приступ или ишемический инсульт ) или у людей с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Людям, принимающим аторвастатин, следует проконсультироваться со своим врачом или фармацевтом перед употреблением грейпфрутового сока, поскольку влияние потребления грейпфрутового сока на аторвастатин будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как количество и частота потребления сока, а также различия в компонентах сока, качестве и способах приготовления. при приготовлении сока из разных партий или марок.
Сообщалось о нескольких случаях миопатии при назначении аторвастатина с колхицином.
Как и другие статины, аторвастатин является конкурентный ингибитор HMG-CoA редуктазы. Однако, в отличие от большинства других, это полностью синтетическое соединение. HMG-CoA редуктаза катализирует восстановление 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) до мевалоната, что является стадией ограничения скорости в биосинтезе холестерина в печени. Ингибирование фермента снижает de novo синтез холестерина, повышая экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности (рецепторов LDL ) на гепатоцитах. Это увеличивает захват ЛПНП гепатоцитами, снижая количество холестерина ЛПНП в крови. Как и другие статины, аторвастатин также снижает уровень триглицеридов в крови и незначительно увеличивает уровень HDL-холестерина.
. У людей с острым коронарным синдромом лечение высокими дозами аторвастатина может играют роль стабилизатора налета. В высоких дозах статины обладают противовоспалительным действием, вызывают уменьшение ядра некротической бляшки и улучшают функцию эндотелия, что приводит к стабилизации бляшки и, иногда, к регрессу бляшки. Аналогичный мыслительный процесс связан с использованием статинов в высоких дозах для предотвращения рецидивов тромботического инсульта.
Печень является основным местом действия аторвастатина, поскольку это основное место действия аторвастатина. синтез холестерина и клиренс ЛПНП. Именно дозировка аторвастатина, а не концентрация системного препарата, коррелирует со степенью снижения ХС-ЛПНП. В Кокрановском систематическом обзоре была определена дозозависимая величина аторвастатина на липиды крови. В диапазоне доз от 10 до 80 мг / день общий холестерин снижался на 27,0–37,9%, холестерин ЛПНП - на 37,1–51,7%, а триглицериды - на 18,0–28,3%.
Аторвастатин быстро всасывается при пероральном приеме с приблизительным временем достижения максимальной концентрации в плазме (T max ), составляющим 1-2 часа. Абсолютная биодоступность лекарства составляет около 14%, но системная доступность для активности HMG-CoA-редуктазы составляет примерно 30%. Аторвастатин подвергается высокому кишечному клиренсу и метаболизму первого прохождения, что является основной причиной низкой системной доступности. Прием аторвастатина с пищей приводит к снижению Cmax (скорость абсорбции) на 25% и снижению AUC (степени абсорбции) на 9%, хотя пища не влияет на LDL-C -снижение эффективности аторвастатина в плазме. Известно, что вечернее введение дозы снижает C max и AUC на 30% каждое. Однако время введения не влияет на эффективность аторвастатина в отношении снижения уровня ХС-ЛПНП в плазме.
Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Он сильно связывается с белками (≥98%), и исследования показали, что он, вероятно, секретируется в грудное молоко человека.
аторвастатин Метаболизм в основном осуществляется посредством цитохрома P450 3A4 гидроксилирования с образованием активного орто - и парагидроксилированные метаболиты, а также различные метаболиты бета-окисления. Орто- и парагидроксилированные метаболиты ответственны за 70% системной активности HMG-CoA-редуктазы. Орто-гидрокси метаболит подвергается дальнейшему метаболизму посредством глюкуронизации. В качестве субстрата для изофермента CYP3A4 он показал чувствительность к ингибиторам и индукторам CYP3A4, вызывая соответственно повышенные или пониженные концентрации в плазме. Это взаимодействие было протестировано in vitro с одновременным введением эритромицина, известного ингибитора изофермента CYP3A4, что привело к повышению концентрации аторвастатина в плазме. Он также является ингибитором цитохрома 3А4.
Аторвастатин в первую очередь выводится через печеночную билиарную экскрецию, менее 2% выводится с мочой. Выведение желчи следует за печеночным и / или внепеченочным метаболизмом. Нет никакой энтеро-печеночной рециркуляции. Примерный период полувыведения аторвастатина составляет 14 часов. Примечательно, что ингибирующая активность HMG-CoA редуктазы, по-видимому, имеет период полураспада 20–30 часов, что, как полагают, связано с активными метаболитами. Аторвастатин также является субстратом кишечного P-гликопротеина переносчика оттока, который перекачивает лекарство обратно в просвет кишечника во время всасывания лекарства.
При печеночной недостаточности, плазма На концентрацию аторвастатина значительно влияет сопутствующее заболевание печени. У людей с заболеванием печени стадии A по Чайлд-Пью наблюдается четырехкратное увеличение как C max, так и AUC. У людей с заболеванием печени стадии B по Чайлд-Пью наблюдается 16-кратное увеличение C max и 11-кратное увеличение AUC.
Гериатрические люди (>65 лет) демонстрируют измененную фармакокинетику аторвастатина по сравнению с молодыми людьми, со средними значениями AUC и C max, которые на 40% и 30% выше, соответственно. Кроме того, у здоровых пожилых людей наблюдается более выраженный фармакодинамический ответ на аторвастатин при любой дозе; следовательно, эта популяция может иметь более низкие эффективные дозы.
Некоторые генетические полиморфизмы могут быть связаны с увеличением побочных эффектов, связанных со статинами, с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP)) в гене SLCO1B1, показывающий в 45 раз более высокую частоту развития миопатии, связанной со статинами, чем у пациентов без полиморфизма.
Существует несколько исследований, показывающих генетические варианты и вариабельный ответ на аторвастатин. Полиморфизмы, которые показали общегеномное значение в кавказской популяции, были SNP в области apoE; rs445925, rs7412, rs429358 и rs4420638, которые показали вариабельный ответ LDL-c в зависимости от генотипа при лечении аторвастатином. Другой генетический вариант, который показал значимость для всего генома у кавказцев, - это SNP rs10455872 в гене LPA, который приводит к более высоким уровням Lp (a), что вызывает очевидный более низкий ответ LDL-c на аторвастатин. Эти исследования проводились на кавказской популяции, необходимо провести дополнительные исследования с большой когортой среди разных этнических групп, чтобы выявить больше полиморфизмов, которые могут повлиять на фармакокинетику аторвастатина и ответ на лечение.
Брюс Рот, нанятый Warner-Lambert химиком в 1982 году, синтезировал «экспериментальное соединение» под кодовым названием CI 981, позже названное аторвастатином. Впервые он был изготовлен в августе 1985 года. Руководство Warner-Lambert было обеспокоено тем, что аторвастатин был я-тоже версией орфанного препарата конкурента Merck Co.. ловастатин (торговая марка Мевакор ). Мевакор, впервые поступивший на рынок в 1987 году, был первым в отрасли статином, а его синтетическая версия - симвастатин - находилась на продвинутой стадии разработки. Тем не менее Брюс Рот и его боссы Роджер Ньютон и Рональд Крессвелл в 1985 году убедили руководителей компании провести дорогостоящие клинические испытания этого соединения. Ранние результаты сравнения аторвастатина и симвастатина показали, что аторвастатин оказался более сильнодействующим и с меньшим количеством побочных эффектов.
В 1994 году результаты исследования, финансируемого компанией Merck, были опубликованы в The Lancet, в которых говорится об эффективности статины снижают уровень холестерина, впервые доказывая не только то, что «статины снижают« плохой »холестерин ЛПНП, но и что они приводят к резкому снижению числа сердечных приступов со смертельным исходом среди людей с сердечными заболеваниями».
В 1996 г. Warner-Lambert заключила соглашение о совместном маркетинге с Pfizer о продаже Lipitor, а в 2000 году Pfizer приобрела Warner-Lambert за 90,2 миллиарда долларов. Липитор появился на рынке к 1996 году. К 2003 году Липитор стал самым продаваемым лекарственным средством в Соединенных Штатах. С 1996 по 2012 год под торговой маркой Lipitor аторвастатин стал самым продаваемым лекарством в мире за все время, его продажи за 14,5 лет превысили 125 миллиардов долларов. Один только липитор «обеспечивал до четверти годового дохода Pfizer Inc. в течение многих лет».
Срок действия патента Pfizer на аторвастатин истек в ноябре 2011 года.
Аторвастатин является относительно недорогой. В Соединенных Штатах оптовая стоимость в месяц составляет около 3,80 долларов США по состоянию на 2018 год. В Соединенном Королевстве это стоит NHS около 0,70 фунтов стерлингов в месяц по состоянию на 2018 год. В соответствии с положениями пациента В соответствии с Законом о защите и доступном медицинском обслуживании (PPACA) в Соединенных Штатах для взрослых в возрасте 40–75 лет аторвастатин 10 мг и 20 мг не взимается в соответствии с Целевой группой США по профилактическим услугам (USPSTF) рекомендации.
Синтез аторвастатина в промышленной производственной (технологической) химии. Ключевой этап создания стереоцентров этого лекарства путем первоначального использования недорогого натурального продукта (подход к хиральному пулу ). 
Синтез аторвастатина во время открытия химии. Ключевой этап создания стереоцентров с использованием вспомогательного подхода к хиральным сложным эфирам. Первый синтез аторвастатина в Parke-Davis, который произошел во время открытия лекарств, был рацемическим, за которым последовал хиральное хроматографическое разделение энантиомеров. Ранний энантиоселективный способ получения аторвастатина использовал сложный эфир хирального вспомогательного вещества для задания стереохимии первой из двух функциональных групп спирта посредством диастереоселективной альдольной реакции.
Один раз соединение поступило в доклиническую разработку, химический процесс разработал рентабельный и масштабируемый синтез. В случае аторвастатина ключевым элементом общего синтеза было обеспечение стереохимической чистоты конечного лекарственного вещества, и, следовательно, создание первого стереоцентра стало ключевым аспектом общей конструкции. Окончательное коммерческое производство аторвастатина основывалось на подходе хирального пула, при котором в синтезе учитывалась стереохимия первой функциональной группы спирта - путем выбора изоаскорбиновой кислоты, недорогой и недорогой Легкодоступный натуральный продукт растительного происхождения.
Упаковка и таблетка аторвастатина (липитор) 40 мг Кальциевые таблетки аторвастатина продаются Pfizer под торговым названием Lipitor для перорального применения. администрация. Таблетки белые, эллиптические, покрытые пленочной оболочкой. Компания Pfizer также упаковывает это лекарство в сочетании с другими лекарствами, такими как аторвастатин / амлодипин. Pfizer рекомендует не разбивать таблетки пополам, чтобы принимать половинные дозы, даже если это рекомендовано их врачами.
Патент Pfizer на липитор в США истек 30 ноября 2011 года. дженерик аторвастатина производился только Watson Pharmaceuticals и Ranbaxy Laboratories в Индии. Цены на дженерики не упали до уровня других дженериков - 10 долларов или меньше за месяц - до тех пор, пока другие производители не начали поставлять это лекарство в мае 2012 года.
В других странах аторвастатин кальций производится в в таблетированной форме производителями непатентованных лекарств под различными торговыми марками, включая Аторвастатин Тева, Аторвастатина Парк-Дэвис, Авас, Кардил, Липримар, Литорва, Мактор, Орбеос, Превенкор, Сортис, Статор, Тахор, Торид, Торвакард, Торваст, Totalip, Tulip, Xarator и Zarator. Pfizer также производит свою собственную генерическую версию под названием Zarator.
9 ноября 2012 года индийский производитель лекарств Ranbaxy Laboratories Ltd. добровольно отозвал в США свою генерическую версию аторвастатина в дозах 10, 20 и 40 мг. Партии аторвастатина, расфасованные во флаконы по 90 и 500 таблеток, были отозваны из-за возможного загрязнения очень маленькими частицами стекла, подобными размеру песчинки (размером менее 1 мм). FDA не получало сообщений о травмах от заражения. Ranbaxy также отозвала флаконы с таблетками по 10 мг в августе 2012 г. и марте 2014 г. из-за опасений, что флаконы могут содержать более крупные таблетки по 20 мг, что может привести к ошибкам дозирования.
