Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Гливек, Гливек и другие |
| Другие названия | STI-571 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a606018 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Пути введения. | Внутрь |
| Класс препарата | Ингибитор тирозинкиназы |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные данные | |
| Биодоступность | 98% |
| Связывание с белками | 95% |
| Метаболизм | печень (в основном опосредованный CYP3A4 ) |
| период полувыведения | 18 ч (иматиниб). 40 ч (активный метаболит) |
| Выведение | Кал (68%) и почки (13%) |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| лиганд PDB | |
| CompTox Информационная панель (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.122.739  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C29H31N7O |
| Молярная масса | 493,615 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Иматиниб, продается под торговой маркой Gleevec среди прочего, это пероральная химиотерапия лекарство, используемое для лечения рака. В частности, он используется для хронического миелогенного лейкоза (CML) и острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), которые являются филадельфийской хромосомой -положительной (Ph), определенных типов опухоли стромы желудочно-кишечного тракта (GIST), гиперэозинофильный синдром (HES), хронический эозинофильный лейкоз (CEL), системный мастоцитоз и миелодиспластический синдром. Его принимают внутрь.
Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, мышечную боль, головную боль и сыпь. Тяжелые побочные эффекты могут включать задержку жидкости, желудочно-кишечное кровотечение, подавление костного мозга, проблемы с печенью и сердечную недостаточность <102.>. Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Иматиниб действует путем остановки тирозинкиназы Bcr-Abl. Это может замедлить рост или привести к запрограммированной гибели некоторых типов раковых клеток.
Иматиниб был одобрен для медицинского применения в США в 2001 году. Он находится в World Список основных лекарственных средств организации здравоохранения. Дженерик стал доступен в Великобритании в 2017 году.
Иматиниб используется для лечения хронического миелогенного лейкоза (CML), стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) и ряда других злокачественные новообразования. В 2006 году FDA расширило утвержденное использование для включения протуберанской дерматофибросаркомы (DFSP), миелодиспластических / миелопролиферативных заболеваний (MDS / MPD), агрессивного системного мастоцитоза.
(ASM).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило иматиниб в качестве лечения первой линии для филадельфийской хромосомы -положительного ХМЛ, как у взрослых, так и у детей. Препарат одобрен во многих случаях ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой, в том числе после трансплантации стволовых клеток, при бластном кризе и впервые диагностированном.
Отчасти благодаря разработке иматиниба и родственных ему препаратов пятилетняя выживаемость показатель для людей с хроническим миелоидным лейкозом увеличился с 31% в 1993 году до 59% в 2009 году и до 70% в 2016 году.
FDA впервые предоставило разрешение на лечение пациентов с распространенным GIST. в 2002 году. 1 февраля 2012 года иматиниб был одобрен для использования после хирургического удаления KIT -положительных опухолей для предотвращения рецидива. Препарат также одобрен для лечения неоперабельных KIT-положительных GIST.
FDA одобрило лечение пациентов с DFSP в 2006 году. В частности, взрослые пациенты с неоперабельными, рецидивирующими и / или метастатическая протуберанская дерматофибросаркома (DFSP). До утверждения DFSP считался невосприимчивым к курсам химиотерапии.
FDA одобрило иматиниб для использования у взрослых с рецидивом или рефрактерной положительной по филадельфийской хромосоме острым лимфобластным лейкозом (Ph + ALL), миелодиспластическим / миелопролиферативные заболевания, связанные с перестройкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста, агрессивным системным мастоцитозом без или с неизвестной мутацией D816V c-KIT, гиперэозинофильным синдром и / или хронический эозинофильный лейкоз с наличием киназы слияния FIP1L1-PDGFRα (делеция аллеля CHIC2) или киназы слияния FIP1L1-PDGFRα отрицательной или неизвестной, нерезектабельной, рецидивирующей и / или метастатическая протуберанская дерматофибросаркома. 25 января 2013 года Гливек был одобрен для применения у детей с Ph + ALL.
Для лечения прогрессирующих плексиформных нейрофибром, связанных с нейрофиброматозом I типа, как показали ранние исследования возможность использования тирозинкиназоблокирующих свойств c-KIT иматиниба.
Единственным известным противопоказанием к иматинибу является гиперчувствительность к иматинибу. Предостережения включают:
bcr-abl киназа (зеленый), вызывающая ХМЛ, ингибируется иматинибом (красный; малая молекула Наиболее частые побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею, головные боли, боли / судороги в ногах, задержку жидкости, нарушения зрения, зудящую сыпь, снижение сопротивляемости инфекциям, синяки или кровотечения, потерю аппетита; увеличение веса, снижение количества клеток крови (нейтропения, тромбоцитопения, анемия ) и отек. Сообщается также о восстановлении цвета волос, хотя и редко. Тяжелая застойная сердечная недостаточность является редким, но признанным побочным эффектом иматиниба, и мыши, получавшие иматиниб в больших дозах, проявляют токсическое повреждение миокарда.
. Если иматиниб применяется у детей в препубертатном возрасте, это может отсрочить нормальный рост, хотя в некоторых случаях наблюдается догоняющий рост в период полового созревания.
Медицинский опыт в отношении передозировки иматиниба ограничен. Лечение поддерживающее. Иматиниб сильно связывается с белками плазмы: диализ вряд ли поможет при удалении иматиниба.
| Механизм действия лекарства | |
 Кристаллографическая структура тирозин-протеинкиназы ABL (цвет радуги, N-конец = синий, С-конец = красный) в комплексе с иматинибом (сферы, углерод = белый, кислород = красный, азот = синий). | |
| Терапевтическое применение | хронический миелогенный лейкоз |
|---|---|
| Биологическая мишень | ABL, c-kit, PDGF-R |
| Механизм действия | Ингибитор тирозинкиназы |
| Внешние ссылки | |
| Код АТС | L01 XE01 |
| PDB идентификатор лиганда | STI: PDBe, RCSB PDB |
| LIGPLOT | 1iep |
Иматиниб представляет собой производное 2- фенил амино пиримидина, которое действует как специфический ингибитор ряда ферментов тирозинкиназы. Он занимает активный сайт ТЗ, что приводит к снижению активности.
В организме имеется большое количество ферментов TK, включая рецептор инсулина. Иматиниб специфичен для домена TK в abl (протоонкоген Абельсона), c-kit и PDGF-R (рост, происходящий из тромбоцитов. фактор рецептор).
При хроническом миелогенном лейкозе филадельфийская хромосома приводит к белку слияния abl с bcr (область кластера точки разрыва), называемому bcr-abl. Поскольку теперь это конститутивно активная тирозинкиназа, иматиниб используется для снижения активности bcr-abl.
Каждый из активных сайтов тирозинкиназ имеет сайт связывания для АТФ. Ферментативная активность , катализируемая тирозинкиназой, представляет собой перенос концевого фосфата от АТФ к остаткам тирозина на его субстратах, процесс известный как белок тирозин фосфорилирование. Иматиниб работает, связываясь близко к сайту связывания АТФ bcr-abl, запирая его в закрытой или самоингибируемой конформации и, следовательно, подавляя ферментативную активность белка полуконкурентно. Этот факт объясняет, почему многие мутации BCR-ABL могут вызывать устойчивость к иматинибу, сдвигая его равновесие в сторону открытой или активной конформации.
Иматиниб весьма селективен в отношении bcr-abl, хотя он также ингибирует другие мишени, упомянутые выше ( c-kit и PDGF-R), а также тирозинкиназы ABL2 (ARG) и DDR1 и NQO2 - оксидоредуктазы. Иматиниб также ингибирует белок abl нераковых клеток, но эти клетки обычно имеют дополнительные избыточные тирозинкиназы, что позволяет им продолжать функционировать, даже если тирозинкиназа abl ингибируется. Однако некоторые опухолевые клетки имеют зависимость от bcr-abl. Ингибирование тирозинкиназы bcr-abl также стимулирует ее проникновение в ядро, где она не может выполнять какие-либо свои нормальные анти- апоптопные функции, что приводит к гибели опухолевых клеток.
Путь Bcr-Abl имеет множество нисходящих путей, включая
Иматиниб быстро всасывается при пероральном приеме и обладает высокой биодоступностью : 98% пероральной дозы попадает в кровоток. Метаболизм иматиниба происходит в печени и опосредуется несколькими изоферментами системы цитохрома P450, включая CYP3A4 и, в меньшей степени, экстент, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19. Также активен основной метаболит, производное N-деметилированного пиперазина. Основной путь выведения - с желчью и калом; с мочой выводится лишь небольшая часть препарата. Большая часть иматиниба выводится в виде метаболитов; только 25% исключено без изменений. Период полувыведения иматиниба и его основного метаболита составляет 18 часов и 40 часов соответственно. Он блокирует активность цитоплазматической тирозинкиназы Абельсона (ABL), c-Kit и рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). В качестве ингибитора PDGFR мезилат иматиниба, по-видимому, полезен при лечении различных дерматологических заболеваний. Сообщается, что иматиниб является эффективным средством лечения FIP1L1-PDGFRalpha + болезни тучных клеток, гиперэозинофильного синдрома и протуберанской дерматофибросаркомы.
Его использование не рекомендуется людям, принимающим сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, хлорамфеникол, кетоконазол, ритонавир и нефазодон из-за его зависимости от CYP3A4 для метаболизма. Аналогичным образом, он является ингибитором CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9, и, следовательно, одновременное лечение субстратами любого из этих ферментов может повышать концентрации указанных лекарственных средств в плазме. Поскольку иматиниб в основном метаболизируется через фермент печени CYP3A4, вещества, влияющие на активность этого фермента, изменяют концентрацию препарата в плазме. Примером препарата, который увеличивает активность иматиниба и, следовательно, побочные эффекты за счет блокирования CYP3A4, является кетоконазол. То же самое может относиться к итраконазолу, кларитромицину, грейпфрутовому соку и другим. И наоборот, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой, снижают активность препарата, что повышает риск неудачи терапии. Иматиниб также действует как ингибитор CYP3A4, 2C9 и 2D6, увеличивая плазменные концентрации ряда других препаратов, таких как симвастатин, циклоспорин, пимозид, варфарин, метопролол и, возможно, парацетамол. Препарат также снижает уровень левотироксина в плазме с помощью неизвестного механизма.
Как и в случае с другими иммунодепрессантами, применение живых вакцин противопоказано, поскольку микроорганизмы в вакцине могут размножаться и заразить пациента. Инактивированные и анатоксин вакцины не несут такого риска, но могут быть неэффективными при терапии иматинибом.
Иматиниб был изобретен в конце 1990-е годы учеными из Ciba-Geigy (которая объединилась с Sandoz в 1996 году и стала Novartis ) в команде под руководством биохимика Николаса Лайдона, в которую вошли Элизабет Бухдунгер и Юрг Циммерманн, и ее использование Лечить ХМЛ предложил онколог Брайан Друкер из Орегонского университета здравоохранения и науки (OHSU). Другой важный вклад в развитие иматиниба внесли Карло Гамбакорти-Пассерини, врач, ученый и гематолог из Миланского университета Бикокка, Италия, Джон Голдман из больницы Хаммерсмит в Лондоне, Великобритания, а затем Чарльзом Сойерсом из Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга.
Иматиниб был разработан рациональным дизайном лекарств. После того, как были обнаружены мутация филадельфийской хромосомы и гиперактивный белок bcr-abl, исследователи провели скрининг химических библиотек, чтобы найти лекарство, которое ингибирует этот белок. С помощью высокопроизводительного скрининга они идентифицировали 2-. Это соединение свинца было затем протестировано и модифицировано путем введения метильной и бензамидной групп, чтобы придать ему улучшенные связывающие свойства, что привело к получению иматиниба.
Когда Novartis протестировал иматиниб в у крыс, мышей, кроликов, собак и обезьян в 1996 году было обнаружено несколько токсических эффектов; в частности, результаты, указывающие на повреждение печени у собак, почти полностью остановили разработку препарата. Однако благоприятные результаты исследований на обезьянах и клетках человека in vitro позволили продолжить испытания на людях.
Первое клиническое испытание Гливека состоялось в 1998 году, после того как Новартис неохотно синтезировал и выпустил несколько граммов препарата для лечения. Друкера, достаточно для того, чтобы провести испытание с участием около сотни пациентов. Препарат получил одобрение FDA в мае 2001 года, всего через два с половиной года после подачи заявки на новый препарат. В том же месяце он попал на обложку журнала TIME как «пуля», используемая против рака. Друкер, Лайдон и Сойерс получили Премию Ласкера-Дебейки за клинические медицинские исследования в 2009 году за «превращение смертельного рака в управляемое хроническое состояние».
Во время обзора FDA торговое название препарат для рынка США был изменен с "Glivec" на "Gleevec" по запросу FDA, чтобы избежать путаницы с Glyset, лекарством от диабета.
Была подана швейцарская патентная заявка на иматиниб и различные соли в апреле 1992 г., который затем был подан в ЕС, США и других странах в марте и апреле 1993 г., а в 1996 г. США и Европейский патент ведомства выдали патенты, в которых в качестве изобретателя указан Юрг Циммерманн.
В июле 1997 года Novartis подала новую патентную заявку в Швейцарии на бета-кристаллическую форму иматиниба мезилата (мезилат соль иматиниба). «Бета-кристаллическая форма» молекулы представляет собой конкретный полиморф мезилата иматиниба; особый способ упаковки отдельных молекул в твердое тело. Это фактическая форма препарата, продаваемого как Гливек / Гливек; соль (мезилат иматиниба) в отличие от свободного основания и бета-кристаллическая форма в отличие от альфа или другой формы. В 1998 году Novartis подала международные патентные заявки, претендуя на приоритет по отношению к заявке 1997 года. Патент США был выдан в 2005 году.
Коробка 400-миллиграммовых таблеток Гливека (Novartis ), продаваемых в Германии В 2013 году более 100 онкологов опубликовали письмо в Blood, в котором говорилось, что цены на многие новые лекарства от рака, включая иматиниб, настолько высоки, что люди в Соединенных Штатах не могут их себе позволить, и что уровень цены и прибыль были настолько высоки, что считались аморальными. Письмо подписали Брайан Друкер, Карло Гамбакорти-Пассерини и Джон Голдман, разработчики иматиниба. Они написали, что в 2001 году иматиниб стоил 30 000 долларов (что эквивалентно 43 317 долларов в 2019 году) в год, что основывалось на цене на интерферон, а затем на стандартное лечение, и что по этой цене Novartis окупилась бы. его первоначальная разработка стоит два года. Они написали, что, неожиданно став блокбастером, Novartis повысила цену до 92000 долларов (что эквивалентно 102 455 долларов в 2019 году) в год в 2012 году с годовой выручкой в 4,7 миллиарда долларов. Другие врачи жаловались на стоимость.
Сам Друкер, руководивший клиническими исследованиями, так и не получил патента и не заработал на нем денег.
К 2016 году средняя оптовая цена выросла до Согласно анализу, подготовленному для The Washington Post Стейси Дусетциной из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, 120 000 долларов (эквивалентно 127 837 долларам в 2019 году) в год. Когда на рынке появились конкурентоспособные лекарства, они стали продаваться по более высокой цене, чтобы отразить меньшую численность населения, и Novartis повысила цену на Гливек, чтобы соответствовать им.
Согласно экономическому анализу 2012 года, финансируемому Bristol-Myers Squibb, Открытие и разработка иматиниба и родственных ему лекарств принесла обществу 143 миллиарда долларов при стоимости для потребителей примерно 14 миллиардов долларов. Цифра в 143 миллиарда долларов была основана на предполагаемом преимуществе в отношении выживаемости от 7,5 до 17,5 лет, которое дает лечение иматинибом, и включает стоимость (с учетом скидки 3% в год) текущих выгод для общества после истечения срока действия патента на иматиниб.
Цены Стоимость 100 мг таблетки Гливека на международном уровне составляет от 20 до 30 долларов, хотя генерический иматиниб дешевле, всего 2 доллара за таблетку.
Novartis вел спорную семилетнюю битву за патентование Гливека в Индии и довел дело до Верховного суда Индии. Заявка на патент, являющаяся предметом рассмотрения дела, была подана компанией Novartis в Индии в 1998 году после того, как Индия согласилась вступить в Всемирную торговую организацию и соблюдать мировые стандарты интеллектуальной собственности в соответствии с TRIPS <102.>Согласие. В рамках этого соглашения Индия внесла изменения в свое патентное законодательство, крупнейшее из которых заключалось в том, что до этих изменений патенты на продукты не допускались, а впоследствии они были, хотя и с ограничениями. Эти изменения вступили в силу в 2005 году, поэтому заявка на патент Novartis до тех пор находилась в «почтовом ящике» вместе с другими в соответствии с процедурами, установленными Индией для управления переходом. Индия также приняла некоторые поправки к своему патентному закону в 2005 году, незадолго до того, как законы вступили в силу.
В заявке на патент заявлена окончательная форма гливека (бета-кристаллическая форма иматиниба мезилата ). В 1993 году, когда Индия не разрешала патенты на продукты, Novartis запатентовала иматиниб с солями неопределенно во многих странах, но не смогла запатентовать его в Индии. Ключевые различия между двумя патентными заявками заключались в том, что в патентной заявке 1998 г. был указан противоион (Gleevec представляет собой особую соль - мезилат иматиниба), в то время как патентная заявка 1993 г. не заявляла никаких конкретных солей и не упоминала мезилат, а в заявке на патент 1998 г. указана твердая форма гливека - способ упаковки отдельных молекул в твердое вещество при производстве самого лекарства (это отдельно от процессов, с помощью которых само лекарство формулировали в виде пилюль или капсул), а в патентной заявке 1993 года этого не было. Твердая форма мезилата иматиниба в Gleevec является бета-кристаллической.
В соответствии с соглашением TRIPS, Novartis подала заявку на исключительные маркетинговые права (EMR) для Gleevec в Патентном ведомстве Индии, и EMR было предоставлено в ноябре 2003 года. Novartis использовала EMR для получения заказов от некоторых производителей дженериков, которые уже запустили Gleevec в Индии.
Когда в 2005 году началось рассмотрение заявки на патент Novartis, она сразу же подверглась нападкам со стороны возражений инициировано компаниями-производителями дженериков, которые уже продавали Gleevec в Индии, и группами поддержки. Заявка была отклонена патентным ведомством и апелляционной комиссией. Ключевым основанием для отказа была часть индийского патентного закона, которая была создана поправкой в 2005 г., описывающей патентоспособность новых видов использования известных лекарств и модификаций известных лекарств. В этом разделе 3d указано, что такие изобретения могут быть запатентованы только в том случае, если «они значительно различаются по свойствам с точки зрения эффективности». В какой-то момент Novartis обратился в суд, чтобы попытаться признать раздел 3d недействительным; он утверждал, что это положение было неконституционно расплывчатым и нарушало ТРИПС. Novartis проиграла это дело и не подала апелляцию. Novartis обжаловала отказ патентного ведомства в Верховном суде Индии, который рассмотрел дело.
Дело Верховного суда основывалось на толковании раздела 3d. Верховный суд вынес свое решение в 2013 году, постановив, что вещество, которое компания Novartis стремилась запатентовать, действительно является модификацией известного лекарства (сырой формы иматиниба, которая была публично раскрыта в заявке на патент 1993 года и в научных статьях), которую Novartis не представили доказательств разницы в терапевтической эффективности конечной формы Гливека и необработанной формы иматиниба, и поэтому патентная заявка была должным образом отклонена патентным ведомством и нижестоящими судами.
Одно исследование продемонстрировало, что мезилат иматиниба эффективен у пациентов с системным мастоцитозом, включая пациентов с мутацией D816V в c-KIT. Однако, поскольку иматиниб связывается с тирозинкиназами, когда они находятся в неактивной конфигурации, а мутант c-KIT по D816V является конститутивно активным, иматиниб не ингибирует киназную активность мутанта c-KIT по D816V. Однако опыт показал, что иматиниб гораздо менее эффективен у пациентов с этой мутацией, и пациенты с этой мутацией составляют почти 90% случаев мастоцитоза.
Первоначально предполагалось, что иматиниб может сыграть потенциальную роль в лечении легочной гипертензии. Было показано, что он снижает как гипертрофию гладких мышц, так и гиперплазию легочной сосудистой сети при различных патологических процессах, включая портопульмональную гипертензию. Однако долгосрочное испытание иматиниба на людях с легочной артериальной гипертензией было безуспешным, и часто наблюдались серьезные и неожиданные побочные эффекты. К ним относятся 6 субдуральных гематом и 17 смертей в течение или в течение 30 дней после окончания исследования.
При системном склерозе препарат был протестирован на предмет потенциального использования для замедления фиброз легких. В лабораторных условиях иматиниб используется в качестве экспериментального агента для подавления тромбоцитарного фактора роста (PDGF) путем ингибирования его рецептора (PDGF-Rβ). Одним из его эффектов является задержка развития атеросклероза у мышей без или с диабетом.
. Исследования на мышах показали, что иматиниб и родственные ему препараты могут быть полезны при лечении оспы. в случае возникновения вспышки.
Исследования in vitro показали, что модифицированная версия иматиниба может связываться с белком, активирующим гамма-секретазу (GSAP ). GSAP избирательно увеличивает производство и накопление нейротоксичных бета-амилоидных бляшек, что позволяет предположить, что молекулы, нацеленные на GSAP и способные преодолевать гематоэнцефалический барьер, являются потенциальными терапевтическими средствами для лечения Болезнь Альцгеймера. Другое исследование предполагает, что иматинибу, возможно, не нужно преодолевать гематоэнцефалический барьер, чтобы быть эффективным при лечении болезни Альцгеймера, поскольку исследования показывают, что производство бета-амилоида может начаться в печени. Тесты на мышах показывают, что иматиниб эффективен в снижении уровня бета-амилоида в головном мозге. Неизвестно, является ли снижение уровня бета-амилоида возможным способом лечения болезни Альцгеймера, поскольку было показано, что вакцина против бета-амилоида очищает мозг от бляшек, не оказывая никакого влияния на симптомы болезни Альцгеймера.
A Состав иматиниба с циклодекстрином (каптизолом) в качестве носителя для преодоления гематоэнцефалического барьера в настоящее время также рассматривается в качестве экспериментального препарата для снижения и обращения вспять толерантности к опиоидам. Иматиниб показал изменение толерантности у крыс. Иматиниб - экспериментальный препарат для лечения десмоидной опухоли или агрессивного фиброматоза.
